Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Ottobre
2013 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità,
pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology,
Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics,
Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI
(Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi
ecc.).
****Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. PNAS 2013;110:17474. Il 5 e il 10% delle donne in età riproduttiva non sono fertili perché affette dalla sindrome policistica dell’ovaio (PCOS) e l’1% per l’insufficienza ovarica primitive (POI)(amenorrea e aumento FSH serico <40 anni). L’infertilità è dovuta all’anomala crescita ovarica, che è stata in passato (anni 1930) curata con l’asportazione di un piccola parte di tessuto ovarico e successivamente con il drilling (piccoli fori sulla superficie dell’organo, ndr) con diatermia o laser. Nelle donne che vengono sottoposte a terapie per il cancro per preservare la loro fertilità viene asportata una parte superficiale dell’ovaio che viene frammentata per un miglior congelamento e per il successivo trapianto. Si è visto infatti che questi auto-trapianti stimolano la crescita follicolare, ma non si sa come questo avvenga. Il pathway di segnale chiamato Hippo è essenziale per il mantenimento delle dimensioni degli organi (How Do Organs Know When They Have Reached the Right Size? Science 7 June 2013;340)(Spigolature Giugno 2013). Hippo è costituito da molti regolatori negativi di crescita che agiscono in una cascata chinasica che al termine inattiva gli effettori di segnale Hippo, che sono YAP (Yes-associated protein) e TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif, conosciuto anche come WWTR1). Nel lavoro si osserva che la frammentazione di ovaie murine promuove la polimeraizzazione actinica e altera il segnale Hippo aumentando l’espressione dei fattori di trascrizione a valle, promuovendo la crescita follicolare e la formazione di oociti maturi, che è ancor più rilevante se oltre alla frammentazione si induce una stimolazione con di Akt, una proteina chinasica citosolica che svolge un ruolo chiave nel pathway PI3K/Akt (già si sapeva che Akt attiva i follicoli ovarici primordiali dormienti). Dal topo all’uomo, anzi alla donna con POI: 27 pz di età 37.3 ± 5.8 anni con amenorrea di 6.8 anni, alle quali è stata applicata la frammentazione ovarica seguita da terapia stimolante in vitro con Akt (con inibitori di PTEN e attivatori di PI3K) e poi è stato effettuato l’autotrapianto, con successo in 8 pz, quelle che all’esame istologico avevano follicoli. In queste ultime seguite nel tempo e trattate con ormoni; sono stati individuati follicoli preovulatori dopo meno di 6 mesi (4 in 3 settimane). In 5 è stata effettuata la fecondazione tramite ICSI e gli embrioni criopreservati. In una di queste pz si sono ottenuti embrioni, due impiantati e la gravidanza con embrione singolo è esitata nella nascita a 37 sg di un bambino sano.
Gli AA ritengono che tale tecnica possa essere applicata alle donne di mezza età non fertili, alle donne che hanno subito una terapia antitumorale e in genere alle donne con scarsa riserva oocitica.
***
Talking with Patients about
Other Clinicians’ Errors. NEJM 2013;369:1752. Un giovane
neurologo ha in cura una donna di 55 anni ipertesa e con diabete 2 che ha avuto
a casa un ictus embolico. Guardando la documentazione vede che il medico di
famiglia aveva visto la donna per palpitazioni e aveva fatto nel suo ufficio 2
ECG dandoli come normali, quando in realtà il neurologo vedendone i tracciati,
e facendoli vedere a due cardiologi, ha la certezza che c’era in atto una
fibrillazione atriale, (con)-causa dell’ictus (che probabilmente era prevenibile
con terapia anticoagulante, ndr). Il medico di famiglia interpellato nega che i
tracciati indichino una FA e che quello che si vede di irregolare sono i rumori
di fondo del suo vecchio elettrocardiografo usato. Almeno in USA (da noi
“dipende”, ndr) c’è consenso sul fatto che il medico quando vede un errore del
collega lo comunichi al pz, ma la letteratura dice che questo è un errore. Voi
che avreste fatto? Quanto pubblicato è il risultato di un gruppo di lavoro composto da esperti di “patient safety” (nuova disciplina sanitaria), di assicurazioni per malpratica medica, legali, di comunicazione con i pz, bioeticisti e di politica sanitaria. Quando gli errori non sono tuoi, che fare? I pz e le loro famiglie vengono prima di tutto e hanno diritto di sapere onestamente e interamente quanto successo. E il fatto che sia difficile comunicarlo non deve costituire un motivo per non farlo. La raccomandazione al medico che pensa che ci sia stato un errore è di “explore, don’t ignore” errori potenziali, raccogliendo dati certi, non di dare pareri senza dati (magari commentando “io avrei fatto diversamente”). L’ideale sarebbe il contatto personale medico-medico minimizzando la naturale reazione di difesa di chi ha sbagliato. Se non c’è accordo e non si può concordare cosa dire al pz meglio passare alle istituzioni. Le raccomandazioni sottolineano il ruolo importante che comunque le istituzioni devono svolgere.
Tornando al caso dell’inizio il medico che ha rilevato l’errore (è una giovane neurologa) è in una difficile situazione perché è sicura che la pz fosse in fibrillazione atriale (ha mostrato i tracciati a cardiologi), che questa ha causato il danno neurologico e che tutto questo vada detto alla pz. Il medico di famiglia ha rifiutato l’ipotesi. Allora, secondo le conclusioni del GdL, deve dire al collega che ufficialmente chiederà un consulto cardiologico. Con la risposta in mano riproverà a concordare con il medico di famiglia come e cosa dire alla pz. Se il medico di famiglia non accetta deve passare il tutto alle istituzioni. Finale: “…transparent disclosure of errors is a shared professional responsibility. Only a collective approach to accountability can fully meet the needs of patients and families after harmful medical errors”. (Magistrale, ndr).
A proposito del bambino su misura.‘Designer Baby’ Patent Concerns
Bioethicists. News of
the week. Science October 23, 2013 (http://scim.ag/designbaby). Critiche dei bioeticisti a 23andMe (test-your-own-genes
company) che offre un servizio
ora brevettato (Gamete donor selection based on genetic calculations, 24 Sept
2013) che, dice la compagnia, permette di prevedere le caratteristiche
fenotipiche di un bambino “teorico” in base alla probabilità di come il DNA dei
genitori si può combinare. Il calcolatore (Family Traits Inheritance Calculator) non fornisce probabilità di malattia ma solo prevede (odds)
sei caratteristiche fenotipiche come il colore degli occhi e la performance
muscolare. Peraltro questa offerta è disponibile dal 2008, ma brevettarla ha
richiamato l’attenzione degli eticisti, che sono però in disaccordo tra loro (come
sempre, ndr) sugli aspetti etici di questa offerta. Comunque la compagnia
dichiara che non intende offrire questa possibilità per scegliere i donatori di
gameti nelle cliniche dell’infertilità (vedremo, ndr).
Polypill improves adherence
but fails to win all scientists’ hearts. Nature Medicine 2013;19:1192. La storia del “pillolone” o “pillola multipla” (unica
somministrazione di più farmaci) inizia nel 2003 con la pubblicazione che
suggerisce che avvolgere una statina, un’aspirina, una Vitamina B e 3 farmaci
che controllano la pressione sanguigna in un’unica pillola (Polypill)
ridurrebbe il numero di attacchi cardiaci dell’80% se dati a tutte le persone
oltre i 55 anni di età. Verifica: sperimentazione UMPIRE
(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01057537)(JAMA
2013;310:
918) in India e in Europa: con un follow-up di 15 mesi con Polypill
c’è stata più aderenza alla prescrizione della terapia e una modesta riduzione
della PA e del colesterolo LDL. Nessun altra differenza significativa rispetto
all’assunzione tradizionale.
Tutto da provare il vantaggio di
Polypill. In sintesi “Polypill improves adherence but fails to win
all scientists’ hearts”.
Dangerous work. Nature 2013;502:5. Sottotitolo “Behavioural geneticists must tread carefully to prevent
their research being misinterpreted” (Nature http://doi.org/n2m;
2013). C’è (c’è
stato) un movimento di opinione contro i “test
dell’intelligenza” per i limiti e soprattutto per l’uso che se ne può fare. Ma “it was not the research that was
problematic: it was the intended use of the results”. Come argomenta la nota pubblicata sullo stesso
fascicolo (Taboo Genetics. Pg. 26)
questo è ben presente nella mente di chi lavora nelle aree più complesse della
genetica comportamentale, come quella di studiare l’ereditabilità
dell’intelligenza, comportamenti violenti, razza e orientamento sessuale. E chi
fa questo lavoro ha la responsabilità di prevenire il cattivo uso del loro
lavoro, anche imparando come comunicarne i risultati.
Suggerimenti. 1. be patient non fare speculazioni eclatanti su risultati che devono
ancora arrivare o sulle implicazioni che potrebbero venire; il BGI Cognitive
Genomics group in Cina sta studiando i geni dell’intelligenza e alcuni hanno
espresso feroci critiche (vedi l’articolo citato sotto e Chinese project probes the
genetics of genius. Nature 2013;497:298) perché i risultati
potrebbero essere usati (la Cina ha praticato come sappiamo il Gendercide
femminile, ndr) per scegliere gli embrioni con maggior predisposizione a alto
QI. 2. Be accurate e non sparare
conclusioni basate sul poco. 3. Be
sensitive: i risultati, come quelli della selezione degli embrioni “più
intelligenti”, potrebbero essere visti dalla popolazione generale, sbagliando,
come un tentativo di persone indubbiamente intelligenti di creare una società
come loro. 4. Be proactive: essere
chiari nell’esporre al pubblico i risultati. Viene portato un bellissimo
esempio di un articolo sulla ricerca sulla ricerca di varianti associate al
successo scolastico (GWAS of 126,559 Individuals Identifies Genetic Variants
Associated with Educational Attainment. Science 2013;340:1467)(Spigolature
Giugno 2013), che è stato accompagnato da una nota di 9 pg di FAQ (go.nature.com/7mov2j). Questa nota
sottolinea chiaramente che il lavoro non ha trovato il “gene del successo
scolastico” ma solo marcatori genetici che hanno un piccolissimo effetto sulla
lunghezza della scolarità.L’articolo a pg. 26 (Taboo Genetics) ha un sottotitolo: Probing the biological basis of certain traits ignites controversy. But some scientists choose to cross the red line anyway”. Cita le critiche al progetto cinese e stima il livello di tabù per 4 classi: Intelligenza= taboo level high; Razza=taboo level very high; Violenza= taboo level mild; Sessualità= taboo level mild. Opportunamente suggerisce che “If we’re worried that people will misuse science, we need to create safeguards — and an open public dialogue that ensures responsible use.”
A Randomized Trial of Planned Cesarean or Vaginal
Delivery for Twin Pregnancy. NEJM 2013;369:1295. Sappiamo che il parto
gemellare è correlato a una maggior frequenza di esiti avversi perinatali
rispetto alle gravidanze con unico feto. Il quesito che si pongono gli AA è se
il parto cesareo sia associato a minor rischio di danni perinatali rispetto al
parto vaginale di gemelli studiando l’esito di 1.398
donne (2.795 feti) assegnato con metodo casuale al cesareo programmato e 1.406
donne (2812 feti) al parto vaginale. Nei gemelli tra le 32 e le 39 sg con il
primo gemello in posizione cefalica il parto cesareo non ha modificato
significativamente rispetto al vaginale la morte fetale/neonatale e la
morbilità neonatale (ClinicalTrials.gov number, NCT00187369; Current Controlled
Trials number, ISRCTN74420086). L’Editoriale che accompagna l’articolo (Delivering
Twins. Pg. 1365) commenta che i risultati di questo studio suggeriscono
che programmare un parto gemellare per via vaginale è una scelta ragionevole e
sicura in “skilled
hands”. Ma pragmaticamente conclude che per vari motivi “it
seems unlikely that we will see a major change in use of cesarean delivery for
twins nationwide”.
Preterm birth in multiple pregnancy: a glimmer of hope? Lancet 2013;382:1314. Commento di un articolo sulla tenue speranza di prevenzione del parto prematuro
nelle gravidanze gemellari (Cervical pessaries
for prevention of preterm birth in women with a multiple pregnancy (ProTWIN): a
multicentre, open-label randomised controlled trial. Pg. 1341
Molecular basis
for pH-dependent mucosal dehydration in cystic fibrosis airways. PNAS
2013;110:15973. La FC, malattia frequente controllata
con screening neonatale, è dovuta a mutazione del gene CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator), che codifica un canale del cloro/bicarbonato che quando
non è funzionante determina disidratazione e acidificazione delle vie aeree. Un
contributo alla patologia polmonare (non l’unica di questa malattia, ndr) è
l’alterata regolazione del canale del sodio (Na+) epiteliale (ENaC) che
accentua la disidratazione delle mucose aeree. Nel lavoro (studio in vitro) si
dimostra che l’iperattività di ENaC nelle vie aeree nella FC è dovuta
all’acidità del liquido superficiale delle vie aeree e che si può normalizzare l’idratazione
della superfice delle vie aeree aumentandone il pH. Viene anche dimostrato che
il gene SPLUNC1 (Short palate, lung, and nasal epithelial clone-1), a alta espressione
nell’epitelio respiratorio del tratto prossimale delle basse vie respiratorie, è
il fattore extracellulate pH-sensibile che inibisce ENaC nelle cellule normali
ma non nelle cellule con mutazione del gene CFTR. Suggerimento terapeutico
pratico: aumentare il pH delle vie aeree nei pz con FC.
Amyloid and
inflammation. PNAS 2013;110:16291. Commento di un articolo (Pathogenetic mechanisms of amyloid A amyloidosis. Pg. 16115). L’amiloidosi reattiva è causata
dalla persistente elevata concentrazione di una proteina della fase acuta, la
siero amiloide A (SAA), il cui frammento aminoterminale si deposita in vari
organi sotto forma di fibrille amiloidi. La sintesi e secrezione epatica di SAA
è mediata dalle citochine pro-infiammatorie IL-1, IL-6 e TNFα. L'amiloidosi
reattiva (AA) si associa a patologie caratterizzate da uno stato flogistico
cronico, quali le malattie autoimmuni, le febbri periodiche ereditarie, le
infezioni croniche ed alcuni tipi di neoplasie caratterizzate da una marcata
secrezione di citochine pro-infiammatorie (http://www.amiloidosi.it/medici_amilo_aa.htm).
Nel lavoro sono state studiate le basi molecolari dell’amiloidosi AA
(amiloidosi infiammatoria/reattiva/secondaria da infiammazione cronica)(ci sono
9 tipi di amiloidosi) utilizzando il topo transgenico.
Porphyria
Cutanea Tarda and Hypertrichosis. Clinical Images. NEJM 2013;369:1356. Donna di 54 anni con
ipertricosi al viso e in sede temporale dall’età di 46 anni e lesioni cutanee
al dorso delle mani (ulcerazioni, cute ispessita, milia) soprattutto dopo
esposizione solare e urine rossastre.
The
multichannel cochlear implant for severe-to-profound hearing loss. Nature
Medicine 2013;19:1236.The importance of being flexible. Nature Medicine 2013;19:1240. Lasker-Debakey Medical Clinic Research Award. Le storie di come è nato l’impianto cocleare per dare l’udito a chi non sente. I commenti di una ragazza di 20 anni con un impianto monolaterale a 2.5 anni: “At second switch on I burst into tears of joy because I had never heard sounds through this ear; on the first day I was able to recognize voices; one of the most miraculous outcomes is that I am aware of the direction of sounds; this has been the best decision of my life”.
Treatment of age-related macular degeneration.Lacet 2013;382:1230. La
degenerazione maculare senile (invecchiamento della retina centrale che
consente la visione distinta degli oggetti, ndr) è
la principale causa di cecità nei paese svilupapti. Dal 2000 si applica come
terapia l’iniezione intraoculare di farmaci inibenti il fattore di crescita
vascolare endoteliale (VEGF), con successo.
Quesito 1: qual’è il farmaco migliore per costi-benefici?
Ranibizumab, approvato dalla FDA, o Bevacizumab, farmaco per il cancro spesso
usato off label che costa molto meno
dell’altro e che viene usato nei paesi dove non può non esserci il rimborso
del costo (come USA)? Quesito 2: quanto frequentemente l’iniezione? Di solito 1
mese, ma si cercano soluzioni per aumentare tale tempo. Quesito 3: è una
terapia sicura a lungo temine (sollevata la questione del possibile ictus)?L’articolo sullo stesso fascicolo cerca di dare una risposta (Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation: 2-year findings of the IVAN randomised controlled trial. Lancet 2013;382:1258) ai quesiti. I due farmaci hanno simile efficacia (acuità visiva). Ridurre la frequenza delle iniezioni determina per ambedue una lieve riduzione dell’efficacia. La sicurezza è minore se il farmaco è somministrato in modo discontinuo. Nel commento si sottolinea un follow-up troppo breve e comunque una scarsa numerosità degli eventi sfavorevoli. Si conclude che, nonostante i farmaci abbiano la stessa efficacia, l’incertezza derivata da altri studi su possibili eventi sfavorevoli (in particolare quelli sistemici) farà sì che chi usa Ranibizumab difficilmente passerà al Bevacizumab (basso costo) e che difficilmente la politica sanitaria promuoverà questo passaggio (credo per i costi connessi con le eventuali patologie sistemiche, ndr).
Aryl
hydrocarbon receptor deficiency causes dysregulated cellular matrix metabolism
and age-related macular degeneration-like pathology. PNAS 8
October 2013:E4069. Nei primi stadi della degenerazione
maculare si accumulano depositi extracellulari sotto l’epitelio pigmentato
retinico (RPE), accumulo che, se non trattato, causa danno di RPE e della
retina stessa. Viene dimostrato che un recettore nucleare (recettore arilico per
gli idrocarburi –AhR, che è il maggior meccanismo di difesa che contrasta
l’accumulo di tossine nelle cellule nel caso di prodotti di scarto metabolici o
tossine) è essenziale per il metabolismo xenobiotico (composti estranei
all’organismo)/tossinico e per la clearance dei rifiuti cellulari. Questo
recettore è importante per la conservazione delle cellule RPE. Il topo carente
di questo recettore sviluppa una patologia simile a quella della degenerazione
maculare dell’uomo.
Inappropriate
heat dissipation ignites brown fat thermogenesis in mice with a mutant thyroid hormone
receptor α1. PNAS
2013;110:16241. L’ormone tiroideo è il maggior regolatore
della termogenesi agendo sia negli organi periferiche che sul sistema autonomo
centrale. Nel lavoro, utilizzando topi Hz per una mutazione puntiforme del recettore
α1 dell’ormone tiroideo (mutazioni in Hz di questo gene danno l’Ipotiroidismo
congenito senza gozzo CHNG6 MIM #614450) e studiati con termografia
all’infrarosso, si dimostra un altro ruolo nella termoregolazione tiroidea con
influenza sulla conservazione vascolare e la dissipazione del calore. Queste
informazioni di un ruolo regolatorio dell’ormone tiroideo sulla perdita di
calore tramite il controllo vascolare sono utili per capire nell’uomo la
sregolazione metabolica da malattia non tiroidea che intralcia il segnale
dell’ormone tiroideo che si verifica nella sepsi e in alcuni tumori.
SPERIMENTAZIONE
ANIMALE
****Animal research: a balancing act. Nature Medicine 2013;19:1191. Editoriale dal sottotitolo:”Gains in human health come at the expense of animals in the lab. But denying those gains by hampering animal research could be far costlier”. Sotto la pressione degli animalisti in varie nazioni si sta riducendo l’uso degli animali per la sperimentazione. Si cita anche ripetutamente il nostro parlamento, che (non avendo nulla di meglio di cui occuparsi, ndr), ha posto forti limitazioni a questo tipo di ricerca (http://go.nature.com/ NMTb4x) andando ben oltre le restrizioni poste dalla EU che con una Direttiva prevede:
1. Rimpiazzamento (Replacement), sostituzione con metodi alternativi.
2. Riduzione (Reduction), riduzione del numero di animali.
3. Raffinamento (Refinement), miglioramento delle condizioni degli animali (principi delle 3R, wiki).
Ma la società ha assolutamente necessità di tutte le scoperte derivate dagli esperimenti sugli animali anche tenendo conto delle limitazioni di modelli alternativi, come il sistema delle cellule in coltura o anche con la possibilità di creare un intero organo che non può però ricapitolare la complessità dell’intero organismo.
La ricerca animale è ancora fondamentale per testare nuovi vaccini, farmaci o tecniche chirurgiche, soprattutto provare l’efficacia delle non invasive. Mentre colture cellulari e organismi unicellulari possono invece fornire informazioni per la biologia di base.
Se per le restrizioni poste in USA nell’uso di scimmie si è resa difficile la ricerca in alcuni campi della biomedicina, in cui però la ricerca può essere in parte effettuata con metodi alternativi in vivo e in vitro, per le restrizioni italiane, con modifiche ancor più restrittive delle raccomandazioni europee, vi sarà una grave limitazione della ricerca sul cancro, sui trapianti, sulle cellule staminali e sulle dipendenze, su tecniche chirurgiche in veterinaria e in medicina, consentendo solo studi su modelli in vitro. L’Editoriale non esclude che la proposta di legge italiana possa non essere approvata (mi pare invece sia stata approvata, ndr), lasciando ai ricercatori italiani un po’ di speranza. In ogni caso conclude che altre compagnie di ricerca di altre nazioni con leggi meno restrittive ne avranno un vantaggio. Lo stesso per le restrizioni USA per la ricerca usando gli scimpanzè.
Animal experiments deserve a
place on drug labels. Pg. 1024). Sottotitolo
(del tutto condivisibile, ndr):
Hybrid battery derives energy from waste water. PNAS 2013;110:15925. L’acqua di scarico può costituire una fonte di energia. Nell’articolo
viene descritta una batteria ibrida (a basso tasso di autoscarica) con un anodo
in cui i microorganismi ossidano la materia organica e rilasciano elettroni,
che passano per un circuito esterno dove sono disponibili come energia
elettrica e poi ritornano all’elettrodo allo stato solido nella batteria.
Quando l’elettrodo è carico di elettroni lo si può rimuovere e ricaricare con
esposizione all’ossigeno, e la produzione dell’energia riprende subito dopo la
reinstallazione. La batteria non contiene membrane a scambio ionico. L’efficienza
è del 30%, alla pari con la tecnica di fermentazione di materiale organico con
produzione di metano mediante trattamento con calore. La batteria produce quindi
energia in modo efficace usando la materia organica di scarto. Il problema per
estenderlo su vasta scala: il costo dell’elettrodo d’argento, ma sicuramente la
ricerca troverà un altro metallo meno costoso.
“Drug development depends on preclinical
experimentation in animal models. To make the public aware of the vital role of
these studies, pharmaceutical companies should be legally obliged to make note
of this on their products that came to fruition through animal research”. (Forse le persone normali si renderebbero così conto
del contributo dato dalla sperimentazione animale alla salute di tutti noi,
ndr)(vedi bellissima review da cui si capiscono molte cose della
sperimentazione animale “Choosing an animal model for the study
of Huntington’s disease. Nature Reviews Neuroscience 2013;14:708”)(Articoli interesse Ott 2013).
TERAPIA E SPERIMENTAZIONE
Cell types in profile. Nature Reviews Genetics
October 2013;14.
Commento su una nuova metodologia per favorire lo studio di funzioni cellula-specifiche e
da qui le patologie relative. Il profilo trascrizionale sarebbe l’ideale per
studiare i meccanismi patogenetici ma è stato sinora impossibile, dice il
commento, isolare il tipo di singole cellule che si vuole analizzare. E’ stato
messo a punto un approccio computazionale che consente di individuare la
specifica espressione delle cellule di interesse da un campione di tessuto(Ju, W. et al. Defining cell-type specificity at the
transcriptional level in human disease. Genome Res. http://dx.doi.
org/10.1101/gr.155697.113 (2013)(non ho il pdf). Il metodo, definito ‘in silico nano-dissection’,
utilizza marcatori di linee cellulari note e rileva l’espressione in diverse
condizioni usando data di microarray da omogenati di tessuti. I risultati
vengono usati per riconoscere i profili di espressione specifici di altri tipi
cellulari. In pratica sono stati individuati i geni espressi nei podociti
(cellule appiattite munite di particolari prolungamenti con i quali prendono
rapporto con l'epitelio vascolare coinvolte in alcune patologie renali) della
filtrazione glomerulare e responsabili di alcune forme ereditarie e di buona
parte delle forme acquisite di patologia glomerulare. Sono stati identificati
con il metodo su esposto 136 nuovi geni candidati dell’espressione
podocita-specifico, due di questi identificati come patogeni.Il metodo può essere applicato in varie linee cellulari per studiare la fisiopatologia di molte malattie.
Cell therapy for multiple sclerosis: an evolving concept with
implications for other neurodegenerative diseases. Lancet 2013;382:1204. La Sclerosi multipla, la principale causa di disabilità neurologica che
colpisce particolarmente i giovani adulti (20-40 anni, soprattutto donne), è una malattia a decorso cronico della sostanza bianca del
sistema nervoso centrale. Si produce un danno e una perdita di mielina in più
aree del sistema nervoso centrale (multipla) con perdita di mielina di
grandezza variabile (placche) che possono evolvere da una fase infiammatoria
iniziale a una fase cronica con lesioni simili a cicatrici (sclerosi) (http://www.aism.it/index.aspx?codpage=sclerosi_multipla). La Sclerosi multipla è incurabile ma sembra che la
terapia con cellule staminali offra un importante potenziale terapeutico. Ora
si sa che nella MS la riparazione mielinica spontanea è molto diffusa e
efficace, che la disabilità è dovuta non tanto alla mielina quanto alla perdita
di neuroni e assoni e che il danno si produce diffusamente nella sostanza
bianca e grigia del SNC. Quindi l’idea di rimpiazzare con le staminali gli
oligodendrociti e quindi la mielina con impianto diretto non tiene conto della
diffusione del processo patologico. Ma la miglior comprensione ora delle
proprietà immunomodulatorie e neuroprotettive delle staminali offre concrete speranze
a una terapia cellulare per questa malattia progressiva così frequente nei
giovani e così invalidante.
An old drug plays a new trick. Nature 2013;502:314. Commento di un
articolo (A regenerative approach to the
treatment of multiple sclerosis. Pg. 327) sulla possibilità di nuove strade
terapeutiche per la MS ricorrendo a un vecchio farmaco già usato per il
Parkinson che favorisce la riparazione della guaina mielinica che copre le
fibre nervose, la Benzatropina (o Benztropina). Viene dimostrato, con uno
studio sperimentale che il commento definisce monumentale, mediante selezione
delle molecole che favoriscono appunto la neoformazione mielinica, che il
farmaco, un anticolinergico, promuove la differenziazione degli oligodendrociti
(le cellule che formano la mielina nel SNC, mentre nel SNP sono le cellule
Schwann) in vitro e favorisce la
rimielinizzazione nei modelli animali di MS.
Tenendo conto dei complessi meccanismi di
danno e simil-riparazione spontanea della mielina che si verificano nella MS,
in cui sembra che i progenitori degli oligodendrociti siano localmente presenti
ma che non producano mielina, la terapia farmacologica dovrebbe avere miglior
fortuna rispetto al rifornimento di altri progenitori oligodendrocitici forniti
ad es. con un trapianto cellulare (come proposto dall’articolo sopra). Infatti,
pur non essendo provato, sembra che il farmaco favorisca non tanto la
proliferazione dei precursori degli oligodendrociti quanto la loro maturazione
a cellule producenti mielina. Caveat: non è ancora detto che funzioni
nell’uomo, perché alcuni pz con MS sono sati trattati con questo farmaco per
controllare complicazioni urinarie e non ci sono state segnalazioni di un
miglioramento della condizione di base. E poi non si sa se la rimielinizzazione
avvenga non solo nelle sedi demielinizzate ma anche nelle placche.
Regulatory science in
Europe: the case of schizophrenia trials. Lancet 2013;382:1234. Nello scorso aprile l’agenezia europea del farmaco
(EMA) ha prodotto le nuove linee guida per la sperimentazione clinica in fase 3
per pz con schizofrenia. Nel commento di questo documento ufficiale della EU
vengono riportati alcuni aspetti che possono ostacolare la ricerca dei farmaci
per questa comune patologia e nello stesso tempo alcune possibili soluzioni.
Critiche: EMA non richiede alle case produttrici di farmaci quando presentano
la domanda di precisare tutti gli studi clinici sino allora condotti, in altre
parole è lasciato a loro decidere cosa riportare. Secondo: EMA chiede che si
suddividano i pz in 3 gruppi: farmaco da testare, placebo e farmaco che viene
già usato (comparatore), richiedendo che il nuovo farmaco non sia almeno inferiore
al comparatore efficace. Questo va bene se la sperimentazione riguarda una
malattia senza uno standard farmacologico di riferimento, ma questo non è il
caso della schizofrenia per cui si rischia di approvare un farmaco addirittura
meno efficace di quelli che già ci sono. Inoltre il reclutamento: uno studio
con un gruppo in placebo, non po’ includere i casi gravi quando per quella
patologia ci sono già farmaci discretamente efficaci.
Da qui le
proposte (che leggerete, ndr).
DIAGNOSI PRENATALE
Mitochondrial diseases. Lancet 2013:382
19 October.
Ancora sul Three-parent baby che è la sostituzione mitocondriale dell’oocita della portatrice di
mutazioni mtDNA: la tecnica consiste nell’inserimento del nucleo fertilizzato dell’oocita
liberato dai relativi mitocondri in una cellula uovo di donatrice denucleata
che ha mitocondri normali (vedi Mitochondrial Replacement, Evolution,
and the Clinic. Science 2013;341:1345)(Spigolature Sett 2013 e precedenti 2013-2012). Il comitato della
FDA dedicato alla questione si riunirà il 23-24 Ottobre per discutere delle
nuove tecniche per la prevenzione della trasmissione delle malattie
mitocondriali.
DIPENDENZE
Unraveling the genetic basis for alcohol consumption and preference. PNAS 2013;110:16695. Commento del lavoro (Loss of metabotropic glutamate receptor 2 escalates alcohol consumption.
Pg. 16963). E’ noto che l’alcolismo è una
condizione ereditabile, ma non sappiamo come. Il sequenziamento genomico per
identificare varianti predisponenti applicato a ratti selettivamente incrociati
ha identificato una variante del gene Grm2 nei ratti predisposti all’alcool (P)
e assente in quelli che non lo gradiscono (NP). La variante causa l’assenza di
mGluR2 (recettore del glutammato metabotropico 2)(i recettori metabotropici glutammatergici sono importanti per la
plasticità e lo sviluppo neuronale, ndr), con alterata neurotrasmisisone dei
pathway mediati dal recettore del glutammato e alterata espressione dei geni
coinvolti nella neurotrasmissione. La variante è associata a un incremento di
consumo di alcool e questa preferenza è determinata dall’incrocio tra ratti P e
NP. L’inibizione farmacologica di mGluR2 nei ceppi dei genitori utilizzati per
gli incroci P e NP risulta in un incremento di consumo di alcool.Ulteriore verifica del coinvolgimento di mGluR2 in questa dipendenza: topi senza ambedue gli alleli Grm2 (gene che codifica mGluR2) hanno un aumentato consumo e preferenza di alcool. Nel lavoro utilizzando il sequenziamento genomico, l’analisi linkage e l’analisi funzionale è stato quindi provato che una variazione genetica di Grm2 influisce sulla preferenza per l’alcool nei modelli animali, modelli che in questo caso sono indispensabili per chiarire gli aspetti biologici della dipendenza (vallo un po’ a fare con le cellule in vitro! Ndr).
RICERCA
****Offline: What are scientifi c publishers for? Lancet 382:126. La casa editrice di Lancet e di molte altre riviste (Elsevier) ha tenuto la sua conferenza annuale in Portogallo. Scelta ispirata, dice l’editore di Lancet, perché il Portogallo nel primo 15° secolo e sino a tutto il 16° è stato un pioniere della scienza (cartografia) e della globalizzazione con la sua supremazia navale. “Portugal has taught us that these two ideas, “global” and “science”, exist in a vital symbiosis”. Quale ruolo per le case editrici? Un mero strumento per consentire ai ricercatori di far conoscere le loro ricerche? Quello che la storia del Portogallo ci dice è una lezione più ampia sull’Illuminismo, “a lesson that scientists (and perhaps scientific publishers) too easily forget—is that science originally mattered because of its value not only for discovering truths about our world, but also because of its power to accelerate social progress”. La scienza è un metodo e una serie di valori che favoriscono in modo affidabile le trasformazioni politiche e economiche con il fine di proteggere e aumentare il benessere dei cittadini di una nazione. Il ruolo delle case editrici va ben oltre l’ossessione dell’impact factor (tutte considerazioni lievemente kennediane, e nello stesso tempo spiegano perché falsificare i dati scientifici non è una semplice frode ma un delitto contro l’umanità la cui sola sanzione possibile è la radiazione, ndr).
Communication in Science. Pressures and Perdators. Special Section Science
4 October 2013.
***Introduction: Scientific discourse: Buckling at the Seams. Pg. 57. L’introduzione parte da Thomas Edison che ha costruito un impero sui suoi 1.093 brevetti. Ma quello che considerò un fallimento, finanziando nel 1880 l’inizio di pubblicazioni con una prima rivista scientifica, Science, ha avuto da allora un enorme impatto sulla comunicazione tra gli scienziati. Verso la metà del 20° secolo una innovazione importante: la revisione tra pari con revisori anonimi degli articoli inviati per pubblicazione, quindi una fiducia nell’integrità scientifica di chi sottopone il lavoro e in chi le rivede. Con l’open-access questo è stato drasticamente cambiato; mentre le riviste tradizionali traggono i loro fondi dalle sottoscrizioni, ora con open-access i lavori sono pagati dagli AA stessi (in realtà ricordo che tempo fa gli AA pagavano per avere una bella stampa dell’abstract, ndr). Come risultato l’abuso è prevalente, come Science ha provato e denunciato. Alcuni open-access propongono e attuano una revisione ex post facto perché così, dicono, si aumenta il numero di revisori. Ma il punto è come dare credibilità agli articoli open-access.
Con le modificazioni indotte dall’uso di internet sorprendentemente sopravvive una forma di comunicazione, quella del rito dei congressi annuali in cui i ricercatori raccolgono notizie su ricerche in corso, fanno network e gossip (bellissima motivazione per andare ai congressi, ndr). La vitalità dei meeting scientifici ha fatto crescere tremolanti “cottage industry” (fatte in casa): meeting fatti più per profitto che per “illuminismo”.
Non si sa come questi cambiamenti modificheranno la cultura della ricerca, i processi per la progressione delle carriere e la raccolta fondi.
Gli altri articoli:
Pg. 58 The Rise of Open Access
Pg. 60 Who’s Afraid of Peer Review?
Pg. 66 The Seer of Science Publishing
Pg. 68 The Power of Negative Thinking
Pg.70 Hey, You’ve Got to Hide Your Work Away
Pg. 72 Lock Up the Genome, Lock Down Research?
Pg. 74 The Annual Meeting: Improving What Isn’t Broken What’s Lost When a Meeting Goes Virtual Meetings That Flatter, but May Not Deliver Great Presenters
Policy Forum
Pg. 80 Scholarly Communication:
Pg. Cultural Contexts, Evolving Models.
Many scientists lack time and interest in publishing
results. Nature Medicine
2013;19:1199.
Tra scrivere progetti di ricerca, insegnare e tutti gli obblighi per condurre
un laboratorio (e io aggiungerei per i medici l’assistenza, ndr) non c’è tempo
per scrivere un lavoro per una rivista scientifica con revisione dei pari sui
risultati della ricerca che sono presentati come abstract ai congressi.
Vedetevi il grafico a torta, con la fetta più grande per mancanza di tempo ma
anche per studio incompleto, mancanza di interesse (ma poi che ci metti nel CV?
Ndr) e una serie di motivazioni alcune anche curiose (paura che venga
rifiutato, problemi con i co-autori ecc.).
Spanish recovery (go.nature.com/7x694q). Il governo spagnolo ha proposto il primo aumento dei fondi
di ricerca dal 2009. Per ricerca e sviluppo aumenti dell’1% con 6.1 miliardi €, con aumento per la ricerca non legata alla difesa del 6%.
Troppo poco dicono i ricercatori e le agenzie di ricerca dopo anni di tagli ai
finanziamenti (39% negli ultimi 5 anni).
French budget (go.nature.com/wepepo). I fondi per la ricerca e l’università non saranno cambiati
nel 2014.
Future
Science. Perspective. Science 2013;342:44. Impossibile creare modelli di previsione sulle
scoperte e le pubblicazioni scientifiche, ma ci sono segnali che le innovazioni
stiano scemando, anche perché la valutazione dell’attività scientifica
favorisce ricerche da cui è facile prevedere risultati immediati (“low-hanging fruit”). Ma anche perché sicuramente la
recessione mondiale ha influito su questo rallentamento. Nella Perspective si
commenta quanto riportato nell’articolo sullo stesso fascicolo (Quantifying Long-Term Scientific Impact. Pg. 127) che sottolinea un interesse nella “scienza della scienza”
con la previsione del futuro impatto delle ricerche, che avrà ripercussioni
sull’attribuzione di fondi di ricerca, dei premi per la ricerca e anche dei
salari accademici (questo in USA ovviamente, ndr). Un aspetto noto, quello
della citazione degli articoli che non sempre corrisponde al valore della
ricerca (il classico: articolo modesto criticato e quindi citato proprio per la
sua modestia). Per la quantificazione dell’impatto scientifico a lungo termine
viene presentato un modello con tre punti chiave: l’attaccamento preferenziale
(come il successo di un sito web con attaccamento ipertestuale con altri siti
web e l’utilità del suo contenuto percepito dagli utilizzatori di internet), il
trend temporale delle citazioni (immediatezza e longevità) e la “fitness” della
ricerca (l’importanza attribuita dai pari). Un tentativo quindi di mettere a
punto un metodo per prevedere se un articolo di successo può cambiare la
scienza.
TERATOLOGIA
***Coffee disrupts brain development. Commento di un articolo di cui ho solo l’abstr (Silva C G et al. Adenosine receptor antagonists including caffeine alter fetal brain development in mice. Sci. Transl. Med. 2013;5:197ra104). Poco si sa sull’effetto sul cervello fetale della caffeina assunta dalla gravida. Feti di topi gravide esposti a un antagonista del recettore adenosinico A2A (A2AR) o che assumevano l’equivalente di 3-4 tazze di caffè al giorno (la caffeine è un naturale antagonista di A2AR) in gravidanza e nell’allattamento mostrano ritardata migrazione dei neuroni GABA nei circuiti dell’ippocampo nella prima settimana di vita, ipereccitabilità dell’ippocampo e aumentata suscettibilità convulsiva in risposta a agenti convulsivanti. Da adulti hanno perdita neuronale nell’ippocampo e difetti di memoria.
A questo punto occorrono altri studi che verifichino gli effetti sul prodotto del concepimento del consumo anche moderato del caffè da parte delle gravide/madri in epoca prenatale e nell’allattamento.
ZIBALDONE
***Human development of the ability to learn from bad news. PNAS 2013;110:16396. Nel prendere decisioni pensiamo a quello che potrà succedere in futuro e basiamo le nostre decisioni sull’esperienza. Ma pur disponendo di tutte le informazioni necessarie la nostra capacità di aggiornare il nostro orientamento talora è ristretta da pregiudizi cognitivi. Uno di questi pregiudizi è la tendenza a dare meno valore alle cattive notizie. Questo si verifica nei giovani, soprattutto in età preadolescenziale, che hanno appunto la tendenza a metabolizzare le buone notizie mentre tendono a dare meno valore alle cattive notizie (the “good news–bad news effect”). Questa asimmetria è mediata da un corretto uso computazionale delle notizie buone ma non di quelle cattive. E questo spiega perché gli adolescenti non rispondano adeguatamente agli avvertimenti. Sono quindi più esposti rispetto agli adulti a comportamenti rischiosi e potenzialmente dannosi (es. alcool, fumo, droghe, comportamenti). Peraltro questo comportamento è giustificato dalla necessità per i giovani, per acquisire capacità e indipendenza, di adottare un comportamento esplorativo che comporta comunque dei rischi. Dal punto di vista educativo piuttosto che insistere sui rischi che possono correre sarebbe meglio sottolineare gli aspetti positivi di una scelta (es. ridurre il consumo di etanolo per migliorare le performance sportive).
Resistant to Jet Lag Mice Genetically Deficient in Vasopressin V1a and
V1b Receptors Are. Science 2013;342:85. Il jet lag, un problema crono-biologico i cui meccanismi sono poco noti
(e che tutti, più o meno, soffriamo, ndr), si produce per uno sfasamento dell’orologio interno (che scandisce il
ritmo circadiano nelle 24h) e il tempo esterno solare. i topi che mancano dei
recettori della vasopressina V1a e V1b (V1a -/-V1b-/-) non
hanno il jet lag, misurato con l’attività locomotoria l’espressione dei geni
dell’orologio biologico e la temperatura corporea, con il mutante che
rapidamente passa nella fase del nuovo ambiente. L’ipotesi quindi che la
comunicazione interneuronale mediata da arginina-vasopressina, assente nei topi
V1a -/-V1b-/-, conferisca una resistenza intrinseca del
SNC alle perturbazioni esterne (come il jet lag).
Sappiamo
che jet lag cronico e lavori usuranti con turni a rotazione sono fattori di
rischio per obesità, diabete e malattie metaboliche. I risultati ottenuti
identificano il pathway della vasopressina come un possibile bersaglio
terapeutico per la sfasatura cronica del ritmo circadiano.
Live fast, die young,
and win the sperm competition. PNAS 2013;110:17610. Commento di un articolo (Sperm competition
drives the evolution of suicidal reproduction in mammals. PNAS 2013;110:17910). Prendi due mammiferi: il primo un
marsupiale come l’Artechino bruno (Antechinus
stuartii) i cui maschi hanno un ciclo vitale talmente breve che si
riproducono un'unica volta nella vita, copulano per molte ore per assicurare il
loro successo riproduttivo, poi esauriscono le loro energie e muoiono per
collasso del sistema immunitario. Il secondo l’Homo sapiens che vive molto a lungo con i maschi che hanno un lungo
(60 e più anni) periodo procreativo. Ci sono quindi mammiferi che vanno da
cicli di vita velocissimi (semelpari=unico periodo riproduttivo) a molto lenti
(iteropari=ripetuti periodi riproduttivi). I maschi semelpari come l’Artechino
bruno hanno femmine invece che vivono più a lungo e possono avere diverse
stagioni riproduttive. Perché? La riproduzione dei maschi differisce da quella
delle femmine che è limitata mentre quella dei maschi no, quindi questi hanno una
forte competizione per l’accoppiamento anche perché le femmine hanno
l’accoppiamento sincronizzato e in alcuni animali, quelli che vivono in
ambienti di alta latitudine, il periodo di incrocio è molto breve. In più in
questi animali come l’Artechino vi è un’alta poliginandria (il maschio si
accoppia con più femmine e le femmine si accoppiano con più maschi anche se
succede alcune volte che un maschio impedisca ad un altro maschio di
accoppiarsi con una la femmina).
(di
competizione spermatica e di prolungata copulazione si può morire, ndr).
Seabird
stress response is oceans apart. Nature 2013;502:144. I gabbiani atlantici che covano molte uova e
hanno una vita relativamente breve sono più propensi in tempi di stress a
badare ai loro piccoli rispetto ai gabbiani del Pacifico, che vivono più a
lungo e che sono meno fertili. Purtroppo non ho il lavoro Proc. R. Soc. B 280, 20132090 (2013), ma mi pare di aver capito (abst.)
che con l’induzione sperimentale di stress mediante somministrazione di
cortisone (ormone associato a carenza di cibo) i gabbiani del Pacifico
trascurano i loro piccoli che hanno quindi maggior probabilità di morire
rispetto ai gabbiani dell’Atlantico, che reagiscono in modo diametralmente
opposto e i cui figli hanno quindi maggior probabilità di sopravvivenza. I
risultati concordano con l’ipotesi che life-history
strategies (come gli individui modulano l’adattamento anatomico, fisiologico e
comportamentale nella riproduzione e nell’autoconservazione in risposta alle
condizioni ambientali) predicono le risposte a breve termine di individui sotto
stress di una data specie.
Ancient DNA Links Native Americans With Europe. Science 2013;342;409. L’analisi del DNA di un ragazzo siberiano
morto 24.000 anni fa, che è per ora il genoma più vecchio sequenziato per
intero, ha molte analogie con i nativi americani e sembra provenisse da una
popolazione europea o asiatica dell’ovest e non asiatica dell’est. Si ritiene
ora che circa un terzo dei nativi americani attuali derivino dalla Eurasia dell’ovest
e due terzi dall’Asia dell’est e che le tracce della discendenza europea
trovate ora nei nativi americani non siano dovute alla migrazione coloniale.
Musical agency
reduces perceived exertion during strenuous physical performance. PNAS
2013;110:17784. Abbiamo visto tutti che atleti che
compiono un esercizio fisico tendono a sentire musica perché questo tende a
ridurre la sensazione della fatica percepita e quindi un effetto positivo
migliorando le prestazioni sportive.
Un
gruppo di volontari sono stati sottoposti a un test spirometrico mentre
lavoravano su una fitness machine (tower, stomach trainer, stepper) facendo
ascoltare musica: una parte ascoltava musica che si adattava al loro esercizio
(musical agency), cioè più uno pedalava o si sforzava più aumentava il ritmo
della musica che si faceva più intricata, meno ha denunciato la sensazione di
fatica e soprattutto di consumo di ossigeno rispetto a coloro che sentivano
musica standard. Quindi che si era fatto un’”agenzia musicale” pedalando era più
rilassato e i suoi muscoli usavano meno energia rispetto agli altri.
UNA BUONA NOTIZIA ECOLOGICA
