mercoledì 11 dicembre 2013

Spigolature di Genetica Clinica/Umana Novembre 2013. R. Tenconi



Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Novembre 2013 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
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Questo per il Doctor Fix-it (“A conduit to imbecility. BMJ 2005;330:1157”, gustosa lettera che riguarda però la medicalizzazione della nostra vita) che nel caso sotto riportato “aggiusta” ma limitandosi a fare il tecnico, non il medico (anamnesi ragazzi, anamnesi, ndr).
Acute compartment syndrome after minor trauma in a patient with undiagnosed mild haemophilia B. Lancet 2013;382:1678. Case report. La sindrome compartimentale, complicanza a rischio di necrosi di un arto, è la tumefazione di un organo con un involucro costrittivo (lo sanno bene gli ortopedici quando ingessano, ndr) con aumentata pressione tissutale e ridotta perfusione. Ragazzo di 25 anni che giocando a calcio ha un trauma di media entità alla coscia ds. Al PS, esclusa una frattura, prescritte stampelle e analgesico. Dopo 5 giorni impotenza funzionale e arto violaceo dolente con parestesie. Diagnosi di sindrome compartimentale, fasciotomia decompressiva, trasfusione e a casa. Giorni dopo nuovo ricovero in altro ospedale, ancora ematoma e nuova trasfusione, interviene il chirurgo plastico che drena e chiude e finalmente a questo punto sospetta e chiede esami: emofilia A. Da notare, per chi fa PS: il 21% dei pz con sindrome compartimentale ha un difetto coagulativo e il tempo medio di ricovero per una fasciotomia della coscia è di 4.1 gg. Se il pz dopo una fasciotomia continua a sanguinare fatti venire il dubbio.

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Experiencing regrets in clinical practice. Lancet 2013;382:1553. Maschio di 38 anni in PS per 2 minuti di forti dolori al torace all’ora di cena. Lo specializzando di medicina interna lo dimette perché l’obiettività e gli accertamenti sono negativi. Due ore dopo muore a casa per dissezione aortica.
Esperienza indimenticabile per lo specializzando, che riceve comunque solidarietà da parte dei colleghi supervisori che ammettono che avrebbero fatto lo stesso. Ma chi l’ha dimesso ha provato per anni una forte emozione pensando a quanto accaduto con un tormentoso rammarico per molti notti, rammarico che è un sentimento, dice la lettera, che si prova quando si pensa che un’altra decisione avrebbe portato a un risultato migliore. Sentimento inevitabile nella pratica medica e l’effetto positivo o negativo dipende da come lo si metabolizza: usandolo per migliorarsi, considerando quanto accaduto come un’esperienza dolorosa ma costruttiva invece di ruminarla in continuazione danneggiando sé stessi (disturbi del sonno, malattie), aumentando la probabilità di fare altri sbagli e influenzando il processo decisionale magari ricorrendo alla richiesta di accertamenti inutili.
Come si aiutano i medici a superare positivamente questa esperienze? Programmi di training e strategie di metabolizzazione del rammarico (nella scuola di medicina, oltre alle classiche materie andrebbero introdotte, come ho detto varie volte, strategie di comunicazione con i pz/famiglie e, come ci dice questa lettera, meccanismi di elaborazione del rammarico, ndr).
E per noi del passato, chi ci aiutato? Sarebbe bello un forum su questo, ma nessuno si fa vivo.

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PER I GERONTOLOGI PIU’ CHE PER I GERIATRI (e per tutti noi: un inno alla Rapamicina)
A Putative Antiaging Drug Takes a Step From Mice to Men. Science 2013;342:349. Quattro anni fa è stato osservato che la Rapamicina aumenta la sopravvivenza nei topi (dal 9 al 14%)(Aging Is RSKy BusinessScience 2009;326:55) e successivi studi hanno dimostrato che rallenta la comparsa nel topo di alcuni segni dell’invecchiamento (ridotta funzione epatica, indurimento dei tendini, funzione cardiaca). Quindi potrebbe avere un effetto anti-età anche nell’uomo. In Agosto invece alcuni dati sembrano avere ridimensionato questo effetto (Rapamycin, anti-aging, and avoiding the fate of Tithonus JCI 2013;123:3204 e Rapamycin extends murine lifespan but has limited effects on aging. Pg 3272). Ma ora un articolo su Science Translational Medicine (non ho il pdf) ripropone quanto prospettato nel 2009 e il farmaco è ora usato in una sperimentazione clinica nell’uomo per verificare se veramente produce un rallentamento dell’invecchiamento. Per 16 settimane 5 anziani (80-90 anni) prendono metà della dose del farmaco che viene preso da chi ha ricevuto un trapianto di rene e 5 anziano non lo prendono. Sinora si è osservato che la terapia non migliora la presa con le mani ma sembra migliorare nettamente la deambulazione, senza avere effetti collaterali.

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Chediak-Higashi syndrome: pathognomonic feature. Clinical Picture. Lancet 2013;386:1514. Bambina di 2 anni con infezioni ricorrenti, epatosplenomegalia e fotofobia e aveva capelli biondi con riflessi metallici. Lo striscio di sangue (ma chi guarda ancora la morfologia al vetrino? Ndr) mostrava un segno patognomonico costituito da granuli giganti (lisosomi) nel citoplasma dei globuli bianchi (Figura).
Il sospetto clinico è stato confermato dalla presenza di un albinismo oculo-cutaneo parziale e dalla presenza di granuli microscopici nei capelli. Senza terapia la morte sopravviene in genere prima dei 7 anni con epatosplenomegalia, linfoadenopatia, pancitopenia e infezioni batteriche gravi.
E’ stata trovata in questa bambina una nuova mutazione del gene LYST, gene regolatore del traffico lisosomiale (MIM #214500). E’ in attesa di un trapianto di cellule ematopoietiche da donatore per non compatibilità HLA dei genitori e del fratello. Ha 7 anni, sta bene senza gravi infezioni e con normale sviluppo neurologico.

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Comorbidity and premature mortality in epilepsy. Lancet 2013;382:1618. Editoriale che introduce un articolo (Premature mortality in epilepsy and the role of psychiatric comorbidity: a total population study. Pg. 1646) sul rischio di morte prematura delle persone con epilessia, patologia talora associata a patologie pschiatriche, con mortalità non dovuta alle varie cause dell’epilessia che comportano da sole una mortalità nei primi anni di vita. Lo studio presenta i risultati di un’analisi di 41 anni di quasi 70.000 svedesi con epilessia: la comorbilità psichiatrica è il rischio maggiore di mortalità prematura da cause esterne (la terza principale causa di mortalità) nelle persone con epilessia, con 6.155 persone con epilessia decedute nel periodo di osservazione, 972 (quasi 16%) da cause esterne e di queste il 75% erano affette da una comorbilità pschiatrica. Un possibile contributo alla mortalità potrebbe essere stato dato dall’uso di droghe perché ben il 56% delle morti da causa esterna (972 persone) faceva uso di queste sostanze. Ma oltre alle malattie psichiatriche possono aver contribuito alla mortalità malattie che talora accompagnano l’epilessia come le cardiache, gastrointestinali, ictus, demenza e emicrania. Allora ci si deve domandare, curando un pz con epilessia, “epilepsy and what else?” e quindi identificazione, prevenzione e cura delle patologie associate.

Pleuritic chest pain. Lancet 2013;382:e32. Cosa c’entra l’Omocistinuria con quanto riportato? Morning report: donna di 44 anni con dispnea, dolore tipo pleurico al torace sn e la Rx torace che viene presentata?
(Immagino l’osteoporosi con fratture costali, ma non riesco a individuarne, ndr). Chi vuole può sentire la discussioe tra esperti (http://www.thelancet.com/morningreports/311013) e poi magari ce lo dice.

Drug pipeline 3Q13, Nature Biotechnology 2013;31:956. Un’intera pagina di dati sui principali risultati positivi della sperimentazione clinica nel 2013, ma anche su alcuni insuccessi (non menzionati quelli per le malattie genetiche) e sulla registrazione di nuovi farmaci in Europa e in USA. Il commento è: “US Food and Drug Administration approvals continue to lag behind the European Medicine Agency (EMA), particularly with the US government shutdown; 2013 is shaping up as a very poor year for first-in-class”.

Adult Attention Deficit–Hyperactivity Disorder. NEJM 2013;369:1935. Un eccellente esempio di Clinical Practice. Insegnante delle medie di 31 anni che non riesce a mantenere il suo lavoro per facile distraibilità non solo sul lavoro ma anche a casa, con più pensieri in contemporanea. A scuola è andata abbastanza bene, anche se spesso le insegnanti si lamentavano che era sempre poco attenta e che spesso non faceva i compiti a casa. Chiede supporto medico perché ora ha seri problemi di lavoro. Voi che avreste fatto?
Primo la diagnosi: ADHD che non riguarda solo i bambini perché nel 40-60% dei casi persiste anche in età adulta in cui si riducono i segni di iperattività ma permangono quelli dell’attenzione con ovvi problemi di lavoro, con ansia depressione e propensione a dipendenze. L’articolo prende in considerazione gli aspetti diagnostici, neurobiologici e terapeutici, farmacologici e non, di questa patologia. E risponde al quesito iniziale: voi che avreste fatto?

First-in-class anemia drug takes aim at Amgen’s dominion. Nature Biotechnology 2013;31948. In sperimentazione un nuovo farmaco per l’anemia (fase 3 di sperimentazione clinica per l’anemia da insufficienza cronica renale) che, come per gli atleti corridori che si allenano in alta montagna con bassi livelli di ossigeno (che bella immagine di corridore che accompagna l’articolo, ndr), stimola dosi fisiologiche di EPO (eritropoietina), mentre la terapia con gli epostimolanti ora in uso, per le eccessive quantità di EPO prodotte, non è priva di gravi rischi medici.

Quando il medico/ricercatore diventa un malato: My life with Parkinson’s. Nature 2013;503:29. Sottotitolo: “A neuroscientist reflects on his experience of studying the circuits that control neural activity while his own brain began slowly failing him”. Da leggere con calma quando si è rilassati. E’ un’esperienza di vita. L’anonimo A, che è un ricercatore di neuroscienze descrive quello che gli è successo: autodiagnosi a 36 anni di PD confermata da un giovane neurologo; uno dei problemi è cosa dire agli altri: dirlo o non dirlo ai colleghi, alle persone con le quali si lavora, anche per il timore dello stigma di una malattia neurologica e anche perché magari la notizia potrebbe influire sull’assegnazione di fondi, sui collaboratori ecc. (leggetevi anche il breve articolo http://www.ilfattoquotidiano.it/2013/08/29/malattie-psichiche-la-cattiveria-dello-stigma/695642/). Si è convinto di informarne prima il capo Dip., poi agli amministrativi (curioso, ndr) e poi agli altri. Alla fine è rimasto contento di averlo comunicato, anche se confessa che ha chiesto che il suo Commento per Nature fosse anonimo perché, dice, non vuole essere conosciuto dalla comunità scientifica come il ‘Parkinson’s guy’, ma solo come uomo di scienza.

Dead Man Walking. NEJM 2013;369:1880. Storie incredibili per noi europei di assenza di assicurazione malattia (nel primo caso pur lavorando non si potevano permettere l’assicurazione), con morbilità e mortalità elevate tra i non assicurati. Come noto c’è un continuo attacco da parte del Congresso USA al programma di Obama di assistenza medica per tutti, inclusi gli indigenti (Affordable Care Act) e con stati che non intendono applicarlo.
E noi medici, dice l’A della Perspective, che possiamo fare? Primo “we can honor our fundamental professional duty to help” perchè “it’s our individual professional responsibility to treat people in need”. Secondo aiutare i nostri pz a interpretare bene quello che dice la legge, molti non sanno che possono ora essere coperti dall’assicurazione Medicaid e avere le cure necessarie. Terzo agire sulle organizzazioni professionali perché tutti abbiano diritto alle cure. “We find it terribly and tragically inhumane that Mr. Davis (il primo esempio, ndr) and tens of thousands of other citizens of this wealthy country will die this year for lack of insurance” (Siamo sicuri che questo non stia succedendo, anche se non in modo tanto drammatico, da noi? Ndr).

New Angles on the brain. Special issue Nature November 2013 sulle nuove tecnologie che sono state sviluppate per studiare il nostro organo più complesso: il cervello. La nota dice che ora non si viene più considerati dei pazzi se si vede una tenue luce in fondo al tunnel. E questo lo si deve a due progetti che sono stati lanciati nel 2013: US President Barack Obama’s Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) e la European Commission’s Human Brain Project.

Renal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically suppressing Claudin-1 overexpression in podocytes. Nature 2013;19:1496. SIRT1, deacetilasi NAD-dipendente, noto promotore della vita dei neuroni e che svolge molte funzioni (nel topo quella di oscillatore circadiano) tra cui una funzione positiva nel metabolismo cellulare e dell’organismo (protettivo per le malattie correlate con l’età, come il diabete) è ben espresso nella corteccia e nella midollare renale. Nel lavoro si dimostra un effetto protettivo contro l’albuminuria nel topo diabetico obeso (db/db) e nel diabete ) e nel diabetico mantenendo alta la concentrazione di nicotinamide mononucleotide a livello dei glomeruli, influenzando così la funzione podocitica.

Hearing loss and tinnitus—are funders and industry listening? Nature Biotechnology 2013;31:272. La lunga lettera presenta i finanziamenti pubblici per la ricerca dedicati al deficit uditivo e sul tinnito, del tutto insufficienti per una patologia così frequente (2 volte più del diabete con una stima per il 2025 di 900 milioni di persone affette) e invalidante, seconda come frequenza nell’elenco delle patologie misurate per anni di vita con disabilità. Interessante i grafici di finanziamenti per il diabete vs la sordità e il tinnito in USA e in alcune nazioni europee (non c’è l’Italia), con valori sino a 37 volte per il diabete rispetto alla sordità. Con così pochi fondi il numero di pubblicazioni sul tinnito nel 2011 è modesto, maggiore in Europa (di 3 volte) rispetto agli USA, dove però il numero di studi negli animali è in proporzione 4 volte quello dell’Europa.
Questo si associa con lo scarso interesse delle case farmaceutiche a investire nella ricerca per individuare una terapia efficace per il tinnito. Sono elencate 11 sperimentazioni cliniche, da 4 di queste è uscito un nuovo farmaco ora sul mercato. Occorrono fondi privati e pubblici per la ricerca di base sul tinnito e occorrono, dice la lettera, centri di ricerca per l’udito e il tinnito, come in USA e in Germania (da noi, se passa questo buon suggerimento, ogni provincia - non le elimineranno mai se no i trombati dove li mettono?- vorrà il suo, ndr).

Mutant Prolactin Receptor and Familial Hyperprolactinemia. NEJM 2013;369:2012. L’ormone prolattina, secreto dai lattofori, che costituiscono quasi la metà delle cellule dell’ipofisi anteriore, è necessario per l’induzione e il mantenimento della lattazione nel periodo postparto. L’iperprolattinemia non correlata alla gravidanza, presente nel 0.1-03% della popolazione generale, e è associata a infertilità, ipogonadismo e galattorrea. E’ causa in gran parte dei casi a farmaci o, più spesso, da tumori ipofisari, talora da causa genetica (MEN1)(#131100). Ma anche come malattia genetica (MIM #615555): identificate con tecnica di gene candidato (anche le ipotesi ogni tanto sono quelle giuste, ndr) 3 sorelle, due con oligomenorrea e 1 con infertilità senza fattori di rischio o tumori ipofisari, con mutazione del recettore del gene della prolattina (PRLR), mutazione che interferisce con l’interfaccia proteina-ligando del recettore causando una insensibilità prolattinica.

Hallux Varus. Clinical Images. NEJM 2013;369:2137. Per chi non l’ha mai visto, soprattutto quando è così grave dovuto a una malattia proliferativa dell’aponeurosi plantare da causa non nota molto rara (m. Ledderhose).

Cancer Risk among Children Born after Assisted Conception. NEJM 2013;369:1819. Ci sono più di 5 milione di persone nate da fecondazione assistita, che è stata introdotta nella pratica medica nel 1978.
Ne sono note le complicazioni perinatali come il basso peso alla nascita, la prematurità e l’incremento di rischio di malformazioni congenite o malattie (epi)genetiche. Ma non ci sono studi di popolazione sufficientemente grandi e protratti nel tempo per le complicazioni più rare. Per il cancro ci sono state segnalazioni e anche in considerazione delle anomalie epigenetiche congenite (s. Beckwith ad es.), anomalie che sono alla base anche della carcinogenesi nell’uomo. Questo studio epidemiologico nel periodo 1992-2008 riguarda 106.013 bambini nati da fecondazione assistita in Gran Bretagna con un periodo di osservazione sino all’età di 15 anni e con una media di follow-up di 6.6 anni. Osservato un eccesso di rischio per epatoblastoma, con rapporto standardizzato di incidenza (rapporto numero di casi stimati nella popolazione in esame e il numero di casi atteso) di 3.64 (95% CI 1.34-7.93), rischio associato con basso peso neonatale, e per rabdomiosarcoma, con rapporto standardizzato di incidenza di 2.62 (95% CI, 1.26-4.82).
Conclusione: non rischio per altri tipi di cancro con significativo, ma basso rischio assoluto, di epatoblastoma e rabdomiosarcoma.

Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet 2013;382:1762. Pubblicate il 13 Novembre 2013 dalla American Heart Association e da American College of
Cardiology per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Le nuove linee guida sottolineano il ruolo di questa terapia che quando indicata (es. per pz con precedente incidente vascolare o con LDL ≥ 190 mg/dL), i benefici sono maggiori dei rischi di sviluppare diabete o miopatia e che venga monitorata la creatinchinasi ematica.
Più controversa invece la prevenzione primaria in cui l’uso delle statine è indicato quando il pz supera un certo rischio ottenuto utilizzando un nuovo algoritmo che viene proposto. Applicandolo 1 adulto americano su 3 ha l’indicazione di assumere statine (le case farmaceutiche ringraziano, ndr). Questo contrasta in parte con i risultati di alcuni trial clinici, anche perché in un trial che ha reclutato pz a alto rischio le statine hanno sì abbassato il colesterolo LDL ma non sono state in grado di prevenire le complicazioni vascolari o renali. Meglio sarebbe ridurre altri fattori di rischio come fumo e l’ipertensione. L’applicazione di questo algoritmo potrebbe portare alla paradossale situazione di usare per la prevenzione statine per quelle persone che i trial ci dicono invece che non sono a rischio e non trattare altre che non superano il livello di rischio e che invece, sempre secondo alcuni trial, ne beneficerebbero. Insomma per la prevenzione meno teoria e più medicina basata sull’evidenza.

Mathematics in medicine: the 300-year legacy of iatromathematics. Correspondence. Lancet 2013;382:1770 Il padre della iatromedicina (matematica in medicina) è stato Archibald Pitcairne, medico e amante dei numeri vissuto 300 anni fa che ha avuto come favoritori luminari italiani come Giovanni Alfonso
Borelli (1608–1679), Lorenzo Bellini (1643–1704) e Galileo Galilei (1564–1642), ispirati a loro volta dal genio del rinascimento Leonardo da Vinci (1452–1519). Pitcairne, diventato Professore di Medicina a Leiden, ha coniato il termine di iatromatematica nel 1693. Considerata una pseudo-scienza nella prima metà del 900 sta ora rivoluzionando la medicina stessa (pensiamo solo nostro campo e alla bioinformatica, ndr).

SPERIMENTAZIONE ANIMALE
Precision gene editing paves way for transgenic monkeys. Nature 2013;503:14. Sottotitolo: “Despite political challenges, engineered primates could be better disease models than mice”. Un ricercatore ha impiegato due anni per avere le prime 5 scimmie con una mutazione umana, in questo caso con la m. Huntington. Il risultato (2008) è stato che in 3 la malattia ha avuto un decorso rapidissimo perché i virus usati per introdurre il gene mutato ne hanno fatto più copie peggiorando l’evoluzione della malattia. Ora si stanno adottando tecniche di modificazioni genomiche di maggior precisione usando enzimi (come nucleasi zinc-finger) e RNA al posto dei virus. Siamo in grado, usando scimmie transgeniche. di avere modelli animali più idonei rispetto al topo per conoscere l’effetto di mutazioni, per testare nuovi farmaci, per capire e modificare ad es. l’attività dei circuiti neurali complessi responsabili del comportamento, aspetto questo non valutabile negli organismi più semplici. I topi hanno molti vantaggi, non ultimo quello che raggiungono la maturità sessuale in poche settimane e poi hanno una nidiata molto numerosa, mentre il macaco ci arriva a 3 anni e ha un singolo nato dopo una gestazione di più di 5 mesi. Ma le tecniche attuali consentono di manipolare facilmente gli embrioni e di alterare più geni contemporaneamente. Tecniche che saranno utili per le malattie cerebrali che coinvolgono più geni. Ma tutto questo avviene, dice il commento, quando la sperimentazione nelle scimmie in USA è diventata difficile per i limiti imposti alla sperimentazione animale (vedi Animal research: a balancing act. Nature Medicine 2013;19:1191)(Spigolature Ottobre 2013).

DIAGNOSI PRENATALE
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The PLUTO trial: a missed opportunity. Lancet 2013;382:1471. L’atresia della valvola uretrale posteriore e l’atresia uretrale sono le più comuni cause di ostruzione delle basse vie urinarie (LUTO). Comportano anomalie congenite dovute all’oligodramios con ipoplasia polmonare causa spesso di morte neonatale. Se l’ostruzione è solo parziale può essere compatibile con la vita ma con il rischio in un terzo dei casi di insufficienza renale o disfunzione vescicale con ritenzione o incontinenza. La correzione chirurgica postnatale è tardiva per evitare la patologia renale o polmonare. Nella metà dei casi l’anomalia è identificabile in epoca prenatale e consente di anticipare l’intervento con uno shunt vescico-amniotico, eseguito in un certo numero di casi con buoni risultati. Nel lavoro sullo stesso fascicolo (Percutaneous vesicoamniotic shunting versus conservative management for fetal lower urinary tract obstruction (PLUTO): a randomised trial. Pg. 1496) vengono presentati i risultati di una sperimentazione clinica in cui feti con LUTO sono stati sottoposti o a una Percutaneous vesicoamniotic shunting in Lower Urinary Tract Obstruction (PLUTO) o al trattamento conservativo. Purtroppo il reclutamento di casi è stato molto limitato (31 casi dei 150 programmati), per la rarità e per la scelta possibile di interrompere la gravidanza, per cui lo studio è stato interrotto perdendo così una buona occasione per verificare l’effetto di PLUTO. I ricercatori sono stati costretti a affidare la scelta ai curanti e questo comporta un vizio di accertamento di gravità dei casi senza la possibilità di valutazione dei fattori di rischio come gli elettroliti del liquido amniotico o il suo volume. Un altro problema è costituito dalla difficoltà di follow up dei casi (PLUTO 2 anni, tempo non sufficiente per le complicazioni tardive). I risultati ottenuti quindi risentono di queste limitazioni, ma comunque dimostrano, pur con i limiti su specificati, che lo shunt vescico-amniotico migliora la sopravvivenza riducendo la probabilità di insufficienza respiratoria da ipoplasia polmonare, anche se solo 2 dei 7 sopravvissuti ha una funzione renale normale a 1 anno. Questo conferma quanto riscontrato nell’animale di laboratorio in cui il danno renale si ha subito dopo l’inizio della ostruzione e è reversibile solo parzialmente. Quindi PLUTO non ha potuto fornire dati “evidence based”, per cui per la cura deve ancora basarsi sulla terapia nonevidence-based, come lo shunt vescico-amniotico per LUTO. Per un aggiornamento sulla evidence-base medicine vedi lettera sullo stesso fascicolo di Lancet, Pg. 144.

Guerra di brevetti per il test prenatale non invasivo (Nature. Seven Days. 7 Nov 2013). La corte USA ha annullato il brevetto della Sequenom di San Diego perché avrebbe bloccato le iniziative di altre compagnie nel lucroso mondo del diagnosi prenatale non invasiva creando un monopolio (Nature 2012;486:454). Sequenom dice che ricorrerà in appello.

A New Era in Noninvasive Prenatal Testing. Lancet 2013;369:2164. Lettera che contesta le conclusioni della Prospective “A New Era in Noninvasive Prenatal Testing. NEJM 2013;369:499” (Selezione articoli Agosto 2013) che concludeva che il test prenatale non invasivo proposto dalle compagnie commerciali non raggiunge gli standard previsti per dimostrare la sua validità. La lettera sottolinea che la mancata approvazione del test da parte della FDA potrebbe scoraggiare il suo uso la cui funzione è di evitare test invasivi diagnostici non necessari portando dati su questo argomento. Analogo argomento di una seconda lettera (della Verinata Health). Risposta degli AA: i dati pubblicati anche dopo la loro revisione sono rassicuranti ma mancano ancora dati sul follow-up dei nati e sul valore predittivo positivo e negativo. Da verificare quindi nel prossimo futuro.

GENETICA E SOCIETA’
Genome access. Nature 2013;503:171. Uno stimolo da ricercatori USA e europei a farsi sequenziare il genoma e a rendere pubblica la propria storia medica (go.nature.com/izmgpo). Vedi articoli da non perdere della selezione “Spigolature” dello scorso Ottobre.

Eugenics to medical genetics. Nature Medicine 2013;19:1366. Recensione del libro The Science of Human Perfection: How Genes Became the Heart of American Medicine di Nathaniel Comfort (Yale University Press, 2012 320 pp., hardcover, $35.00) che sostiene che l’idea dell’eugenetica, da cui si è partiti nei primi anni del 1900, continua sino ai giorni nostri con l’”eugenetica negativa” per ridurre il peso delle malattie genetiche. Così viene definita e giustificata: “eugenic impulse arises whenever the humanitarian desire for happiness and social improvement combines with an emphasis on heredity as the essence of human nature. This impulse is noble in spirit but, unleavened (senza il lievito) by an equal impulse to improve the conditions of life, it is deceptive and ultimately impoverishing”.
Il recensore sottolinea però che il termine di “eugenetica negativa” usato dall’A sia ambiguo perché questi non ne precisa l’applicazione, perché un conto è l’intervento dello stato per controllare la riproduzione o l’immigrazione di coloro che sono ritenuti geneticamente inadatti a riprodursi e un conto è la decisione, presa dai genitori, ad es. di interrompere una gravidanza in cui al feto viene individuata una malattia genetica. E comunque, precisa sempre il revisore, la genetica medica sin dall’inizio si è separata dalle preoccupazioni eugenetiche occupandosi di aiutare le persone a superare le difficoltà in cui sono poste da una malattia genetica. E l’A è ancora poco preciso quando scrive di “eugenetica positiva”, cioè di tutte quelle iniziative per migliorare la nostra salute inclusa la manipolazione molecolare dell’evoluzione.
Raccontando l’evoluzione della genetica l’A cita ovviamente la polemica sollevata per le parole di Watson nel 2007 sugli africani che hanno un’intelligenza inferiore rispetto a altri gruppi razziali e argutamente nota che “In the end, [Watson] fell prey to the same temptation to which old Progressive eugenicists had succumbed: he let genetic determinism amplify his prejudices and biases. It is, perhaps, an occupational hazard of those who think about genes too much” (una sorta di giustificazione in quanto si tratta di una malattia professionale. Ndr).
Conclude: il pregio del libro sec. il revisore è comunque quello di narrare la storia della genetica umana in USA.

ZIBALDONE
Association of Nut Consumption with Total and Cause-Specific Mortality. NEJM 2013;369:2001. E’ noto che l’assunzione di noci-nocciole-mandorle, ricche di acidi grassi insaturi, fibre, vitamine, minerali e altre sostanze bioattive come gli antiossidanti fenolici e i fitosteroli, hanno un effetto protettivo contro la malattia coronarica e di controllo dei biomarcatori di queste patologie come la colesterolemia e il Diabete 2, tanto che la FDA consiglia il consumo di 43 grammi di buona parte questi semi come dieta a basso contenuto di grassi (poi però bisogna vedere cosa ci metti sopra, come un bel Hambuger di McDonald, ndr).
Lo studio ha riguardato due coorti indipendenti di infermieri e di altri operatori sanitari: la frequenza di consumo di noci ecc. è risultata inversamente associata alla mortalità totale e specifica (cancro, malattie cardiache e respiratorie) indipendentemente da altri fattori di rischio (personalmente la Nutella non mi piace, ma meglio che farsi venire un infarto, Ndr).

Genetic identification of a neural circuit that suppresses appetite. Nature 503:111. Come controllare la fame, del topo. L’appetito passa dopo aver mangiato o in condizioni sfavorevoli (malattie, tossine). Sappiamo che c’è una regione cerebrale della soppressione dell’appetito, il nucleo parabrachiale del tronco cerebrale: Questo nucleo media la soppressione dell’appetito indotto dagli ormoni anoressizzanti: amilina (secreta nelle cellule beta del pancreas insieme all'insulina) e colecistochinina (secreta, dopo un pasto ricco soprattutto in grassi, dal duodeno che e tramite stimolazione vagale determina il senso di sazietà). Il nucleo parabrachiale media anche la soppressione dell’appetito indotto dal cloruro di litio e dal lipopolisaccaride, che mimano rispettivamente l’effetto di cibi tossici e le infezioni batteriche. Nel topo adulto l’aumentata attività di questo nucleo causa sottonutrizione dopo l’ablazione dei neuroni che producono la proteina orexigenica (stimolante l’appetito) agouti-associata (neuroni NPY/AgRP che producono anche il neuropeptide Y). Con varie tecniche si è arrivati a dimostrare che l’attivazione di neuroni che esprimono il peptide correlato al gene della calcitonina, localizzati nella parte esterna laterale del nucleo parabrachiale e che si proiettano nel nucleo centrale dell’amigdala, hanno un’importante funzione del controllo dell’appetito, amigdala area cerebrale che si attiva con le emozioni come la paura o il disagio. Quindi si dimostra una correlazione biologica tra appetito e le emozioni. Il circuito neurale identificato potrebbe essere un nuovo target terapeutico nei disturbi alimentari.

Electronic cigarettes for smoking cessation: a randomized controlled trial. Lancet 2013;382:1629. Con o senza nicotina hanno un modesto effetto nello smettere di fumare. Sono ancora da provare a livello di popolazione sia gli eventuali benefici che gli eventuali rischi connessi all’uso delle sigarette elettroniche.

Pulvinar neurons reveal neurobiological evidence of past selection for rapid detection of snakes. PNAS 2013;110:19000. Ci sono neuroni specializzati localizzati nel nucleo caudale (pulvinar) del talamo che si attivano selettivamente e rapidamente di fronte a immagini di serpenti. Una spiegazione neurobiologica del perché i primati hanno un’alta sensibilità visiva per i serpenti e che fornisce elementi per capire meglio la pressione selettiva nel corso dell’evoluzione.

Whose Brain Is It Anyway? Science 2103 342 678. Da molti decenni (secoli?) si cerca di scoprire dove risieda la genialità (es. http://scim.ag/Einsteinbrain)(Spigolature Novembre 2012). In questo caso si è studiata la topografia dell’encefalo di un famoso matematico tedesco dell’800, Carl Friedrich Gauss, conservato nella raccolta di cervelli di un anatomico tedesco, Rudolf Wagner. E’ stata trovata  una particolarità anatomica ma l’anatomico che ora l’ha scoperta (A rare anatomical variation newly identifies the brains of C.F. Gauss and C.H. Fuchs in a collection at the University of Gottingen. Brain 2013 Oct 26) ricorda di averla vista descritta da Rudolf Wagner nell’encefalo di un medico conservato sempre nella sua collezione. Di conseguenza il cervello segnato come “C.F. Gauss” in realtà è quello del medico e probabilmente lo scambio è avvenuto a opera del figlio di Wagner mentre preparava la sua tesi di laurea. Quindi il cervello di Gauss è meno eccezionale del cervello del suo sostituto.

German transplantation crisis. Lancet 2013;382 23 November. Drastica riduzione di donazioni di organi (nel 2013 quasi il 16% in meno rispetto al 2012) e oltre alla continua riduzione di donazioni la scoperta di manipolazione delle cartelle cliniche dei riceventi. Auspicata una trasparenza del sistema di allocazione degli organi.

Rare disease strategy. Lancet 2013 30 November. In 1 persona su 17 ha una malattia rara significativa dal punto di vista medico. Il Governo UK ha lanciato una nuova strategia per migliorare la cura coordinata dei pz con una di queste condizioni e per lo screening diagnostico e gli interventi precoci.