Raccolta
e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale
del mese di Dicembre 2013 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità,
pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology,
Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics,
Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Neurologi, Ostetrici,
Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
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Paediatric cardiomyopathy:
getting to the heart of the matter. Lancet 2013;382:1866. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo
(Risk stratification at diagnosis for
children with hypertrophic cardiomyopathy: an analysis of data from the
Pediatric Cardiomyopathy Registry. Pg. 1889) su un gruppo di malattie pediatriche, le
cardiomiopatie, geneticamente eterogenee che includono malattie metaboliche,
mitocondriali, mutazioni delle proteine sarcomeriche e del citoscheletro,
malattie neuromuscolari e sindromi malformative. La frequenza è di
1.13-1.24/100,000 bambini, con comparsa più alta nel primo anno di vita, familiare
in oltre il 9-20% dei casi. Le ipertrofiche sono il 25-42%. La prognosi è
peggiore per bambini di <1 anno con diagnosi di m. ipertrofica “idiopatica”.
L’insufficienza cardiaca che porta a morte o a trapianto è alta per l’intero
gruppo. Lo studio (North
American Pediatric Cardiomyopathy Registry Study Group) descrive i fattori di
rischio e l’esito per 1085 b. con miocardiopatia ipertrofica da varie cause in
un periodo di 19 anni. Vengono forniti utili dati da considerare nel management
(quando trapiantare) e nel counseling relativi all’evoluzione in base alle
cause e ai fattori di rischio. Per vedere le cose in positivo risulta che i b.
(407) con l’ipertrofica idiopatica con diagnosi dopo l’anno hanno un’ottima
sopravvivenza a 2 anni. Come fattori di rischio: basso peso, insufficienza
cardiaca congestizia prima dell’anno e alcuni segni ECG. Ci sono limiti del
lavoro, i classici relativi ai dati presenti in un registro multicentrico, uno
per tutti la non uniformità delle informazioni inserite. Ma dati molto utili
per pediatri, chirurghi e anche genetisti clinici.
Uncovering epigenetic patterns in heart disease. PNAS
2013;110:19971. Commento di
un articolo con molti AA (primo e ultimo nome) italiani di MI (Genome-wide analysis of histone marks
identifying an
epigenetic
signature of promoters and enhancers underlying cardiac hypertrophy. Pg. 20164).
L’ipertrofia cardiaca è un segno comune dell’insufficienza dell’organo come
risposta allo stress in cui i miocardiociti assumono l’espressione genica
fetale. Nel lavoro viene studiata la mappa delle modificazioni istoniche nei
cromosomi di miocardiociti di cuore di topo sottoposto a stress per ottenere la
distribuzione delle modificazioni epigenetiche che ne derivano. Gli specifici profili
epigenetici ottenuti costituiranno una buona base per la comprensione dei
meccanismi che portano all’ipertrofia cardiaca.
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Serie di
articoli sullo stesso fascicolo di NEJM di Farmacogenetica sulla Warfarina (di
interesse molto personale, ndr).
Do Pharmacogenetics Have a Role in the Dosing of Vitamin K Antagonists?
NEJM 2013;369:2345. Editoriale. Pharmacogenetics and Coumarin Dosing —
Recalibrating Expectations. Pg. 2273.
A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for
Warfarin Dosing. Pg. 2283.
A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of
Warfarin. Pg. 2294.
A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of
Acenocoumarol and Phenprocoumon. Pg. 2304.
La terapia
anticoagulante più usata, perché più vecchia (50 anni)(e anche più economica
ora, ndr) è quella warfarinica che interrompe il ciclo della vitamina K
determinando un difetto di questa vitamina. La ridotta funzione dei vari
fattori coagulativi (IX, X, protrombina) è monitorata con tempi stretti all’inizio
e poi, trovata la dose giusta, mensilmente determinando il tempo di protrombina
e ricorrendo a un indice normalizzato, chiamato INR, che deve rimanere entro
determinati limiti. A parità di dose di farmaco la dieta può interferire con il
metabolismo e i livelli ematici di warfarina. Vi sono anche modulatori genetici
del catabolismo degli antagonisti della Vit. K, come polimorfismi di uno dei
membri della famiglia dei citocromi P-450 CYP2C9, CYP2C9 che ha due varianti: CYP2C9*2 (R144C) e CYP2C9*3 (I359L), comuni nella nostra
popolazione (rispettivamente dell’8-18% e del 4-10%). Questi hanno una ridotta
attività e una minor clearance del farmaco e richiedono quindi un dosaggio più
basso. Lo stesso per polimorfismi di VKORC1 che hanno una sensibilità variabile agli
antagonisti della Vit. K. Molti esperti ritengono che sia utile ricorrere alla
ricerca di questi polimorfismi prima di iniziare la terapia con warfarina per
usare la dose più appropriata. Nei lavori non è stato possibile valutare la
frequenza di emorragie e di eventi trombotici ma solo la percentuale di tempo
che un pz ha passato nel range terapeutico (INR) nella fase iniziale del
trattamento anticoagulante, in pz di cui la terapia è stata guidata dalla
conoscenza del genotipo “coagulativo” e dalla clinica e in pz in cui invece la
terapia è stata guidata solo dalla clinica. Le conclusioni dei tre studi,
diversi tra loro per vari aspetti, sono che il risultato è stato sovrapponibile
nei due gruppi di pz.
Va sottolineato che gli
studi hanno riguardato solo la fase di inizio della terapia e non sono a medio
o lungo termine.
L’Editoriale
conclude che per evitare complicazioni, più che ricorrere al test
farmacogenetico, costoso e che sembra inutile almeno nella fase iniziale, deve
esserci un ottimo rapporto pz-medico-paramedico-laboratorio per ridurre al minimo
le variazioni di INR che possono essere pericolose sia in difetto che in
eccesso (esperienza personale: condivido completamente questa raccomandazione;
ho trovato infatti persone preparate e disponibili il cui aiuto è stato
fondamentale a farmi stare nei limiti terapeutici non solo inizialmente ma
anche a lungo termine, senza ricorrere all’analisi genetica che non mi è nemmeno
mai stata proposta. Ma ora con i nuovi farmaci, come Rivaroxaban, si ridurrà
considerevolmente l’uso della warfarina e quindi i rischi di sopra- o
sottodosaggio del farmaco, ndr).
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Drugs that made headlines in 2013. Nature Medicine 2013;19:1562. Farmaci che hanno avuto dalla FDA nel 2013 luce
verde (approvati), gialla (in buona posizione) o rossa (stop). Interessante:
molti antitumorali ma anche molti dolorosi insuccessi come per la Duchenne da
mutazione esone 51, l’Alzheimer con terapia immunoglobulinica, il Parkinson con
un antagonista dei recettori 2A per l’adenosina e l’ALS con dexpramipexole, purtroppo.
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Intestinal HIF2α promotes
tissue-iron accumulation in disorders of iron overload with anemia. PNAS 2013;110:E4922.
L’accumulo di ferro nei tessuti, presente in molte anemie congenite, è la causa
principale di mortalità. Nella β-talassemia major il sovraccarico è in gran
parte dovuto alle ripetute (anche mensili) trasfusioni di sangue e in parte
anche a un aumentato assorbimento; nella β-talassemia intermedia, che non
richiede trasfusioni, è dovuto invece all’aumentato assorbimento di ferro.
Nell’anemia emolitica e sideroblastica il sovraccarico di ferro è dovuto
all’emolisi. Non è noto il meccanismo dell’incremento di assorbimento. Nei
modelli animali (topo) di talassemia l’accumulo di ferro è dovuto all’attivazione
precocissima nel piccolo intestino del fattore di trascrizione inducibile da
ipossia (HIF2α) e del traportatore di metalli divalenti-1 (DMT1).
L’inattivazione di HIF2α e di DMT1 nel topo talassemico e nel topo con anemia
emolitica riduce i livelli tissutali di metallo. Ideali bersagli per la terapia
delle diverse malattie con accumulo di Fe nei tessuti, che è una grave e letale
complicazione di queste ematologie.
Aquagenic Wrinkling of the Palms in a Patient with Cystic Fibrosis. NEJM
2013;369:2362.
L’avvizzimento della pelle delle mani e piedi dopo qualche minuto di immersione
in acqua è un fenomeno comune, ritenuto da perdita del film idrolipidico
ricoprente la pelle e da pressione osmotica. Nella Fibrosi Cistica la cute
delle mani in acqua avvizzisce prima del solito e il fenomeno sembra essere
dovuto a una disfunzione di CFTR. Per pz con mutazione G551D è stato approvata la
terapia farmacologica con Ivacaftor, che potenzia la funzione della proteina e
che migliora la funzione polmonare e il decorso clinico della malattia e che
causa anche una riduzione della usualmente alta concentrazione di cloro nel
sudore nei pz con FC. In un pz con tale mutazione si è analizzato il tempo necessario
di immersione in acqua per determinare avvizzimento della cute delle mani prima
e dopo la terapia con Ivacaftor: prima della terapia bastavano 5m’ con acqua a
37°C e dopo la terapia non si è invece osservato avvizzimento cutaneo (vedi
foto) e vi è stata una riduzione a un terzo della concentrazione di cloro nel
sudore.
Viene proposto che questo effetto di scomparsa di avvizzimento cutaneo da
immersione in acqua tiepida possa costituire un semplice test di monitoraggio
del successo della terapia farmacologica nella FC.
Faulty Brain Connections in Dyslexia? Science 2013;342:1158. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Intact But Less Accessible Phonetic Representations
in Adults with Dyslexia. Pg. 1251) in cui si sostiene che il meccanismo
patogenetico della dislessia (frequente-10% della popolazione, significativo e
persistente difetto di lettura, scrittura e calcolo) non è dovuto, come si è
sempre pensato, a un’errata rappresentazione mentale delle parole ma all’incapacità
del cervello di accedere a queste informazioni. Quando si impara una nuova
lingua, dice il commento, si imparano prima i fonemi (le piccole unità dei
suoni che compongono le parole della lingua) e poi si mettono insieme tutti i
vari modi con cui ogni fonema viene espresso (toni, accento ecc.) distinguendo
bene quelli simili (es. “d” e “b”). Si è sempre ritenuto che il dislessico non
ha sviluppato la precisa “rappresentazione fonetica” e quindi non è in grado di
riconoscere le piccole differenze che ci sono tra un fonema e l’altro. Questo
non impedisce il linguaggio comune ma rende molto difficile imparare a leggere
e sillabare. L’altra ipotesi è che la rappresentazione fonetica sia normale ma per
alterate connessioni cerebrali vi sono minori o maggiori difficoltà di accesso
a queste. Nel lavoro sono state testate queste due ipotesi: 23 adulti con grave
dislessia e 22 controlli sottoposti a fMRI cerebrale mentre sentono pronunciate
varie parole. Nei dislessici la rappresentazione fonetica è risultata normale
ma con tempi di risposta doppi e vi è una minor coordinazione tra 13 regioni
cerebrali, che processano i fonemi di base, e una regione nota come area Broca,
responsabile dell’elaborazione del linguaggio a più alto livello (Broca nel
1861 ha individuato all’autopsia l’area cerebrale interessata da ictus in un suo
pz che era diventato afasico, wiki). A minor correlazione tra queste due aree
corrisponde una dislessia più grave. Interessanti due considerazioni pratiche:
se questo sarà confermato potrebbe essere usato come test diagnostico obiettivo
e, forse, si potrebbe pensare ad interventi che specificamente stimolino le
connessioni tra regioni cerebrali come stimolazioni elettriche non invasive.
APOL1 Risk
Variants, Race, and Progression of Chronic Kidney Disease. NEJM
2013;369:2183.
Gli afroamericani con malattia cronica renale hanno un
rischio doppio rispetto agli americani di origine europea di andare in
insufficienza renale terminale. Con studi genetici sono stati individuati due
geni nonmuscle myosin heavy chain 9 (MYH9) e apolipoproteina L1 (APOL1)
associati a incremento di rischio negli afroamericani di nefropatia da
immunodeficienza virale, glomerulosclerosi focale segmentale, nefropatia da
ipertensione e insufficienza renale non diabetica. Gli AA in due differenti
studi hanno valutato il ruolo delle varianti del gene APOL1 sulla progressione della malattia renale cronica nella
popolazione USA. In uno studio (solo afroamericani) il gruppo a alto rischio in
base al genotipo ha avuto segni di insufficienza renale in una proporzione
significativamente maggiore rispetto a quelli a basso rischio. Nella seconda
popolazione gli afroamericani a alto rischio genetico APOL1 hanno avuto un più
rapido declino verso l’insufficienza renale rispetto ai bianchi
indipendentemente dal diabete.
Negli afroamericani, indipendentemente dalla causa, le varianti APOL1 a
alto rischio sono quindi un fattore di rischio di progressione della malattia renale
cronica.
Eaten alive! Research Highlights. Nature Review
Neuroscience December 2013;11. Commento (mangiati vivi è una sintesi
efficace) dell’articolo Phagocytosis executes delayed neuronal death after focal brain
ischemia. PNAS 110:E4098 in cui si rileva che dopo
un’ischemia transitoria i macrofagi cerebrali possono fagocitare neuroni vivi e
funzionanti e causare atrofia cerebrale. I neuroni che stanno morendo, come
avviene nell’area circostante la sede infartuata, liberano fosfatidilserina che
dice ai macrofagi “mangiami”. Il segnale di “mangiare” è riconosciuto dalle
proteine fagocitiche MERTK (Mer receptor tyrosine kinase) e da MFGE8 (milk fat
globule EGF-like factor 8). Nel lavoro si dimostra che dopo ischemia c’è un
superlavoro di queste proteine che fagocitano anche neuroni vitali. Queste
proteine sono quindi bersagli potenziali per ridurre il danno cerebrale
successivo all’ischemia.
INSEGNAMENTO DI GENETICA UMANA
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Education
Evolving: Teaching Biology Online. Cell 2013;155:1443. I MOOC (Massive Open Online Courses) sono dei corsi online
aperti pensati per una formazione a distanza che coinvolga un numero elevato di
utenti. I partecipanti ai corsi provengono da varie aree geografiche e accedono
ai contenuti unicamente via web (wiki). L’articolo ha come sottotitolo: “The rise of massive
open online courses (MOOCs) is shaking up education. For science professors,
the Internet offers new opportunities and technological tools to develop new
materials, rethink curricula, and teach more effectively, benefiting students
both on campus and on the web”.
Un piccolo capitolo è significativamente intitolato “Beyond
the Classroom” e parla dell’insegnamento della genetica, che sta diventando
rilevante anche per le persone che non sono genetisti (interessante punto di
vista che contrasta con quello che abbiamo sempre detto di voler fare: invece
di inserire genetisti in ogni ambito medico preparare i medici a saperne di più
di genetica. Buon argomento di discussione in SIGU, vero? Ndr)
L’Italia e il “TAR del Lazio”
Stem-cell
fiasco must be stopped- Nature 2013;504:331.
Sottotitolo: In the public interest, the Italian health minister should resolve the
ongoing uncertainty over a government trial of a controversial therapy. L’ultima frase dell’Editoriale è “Lorenzin must find the courage to act” (questa non è una nota nascosta tra altre
mille, ma è il primo Editorial del fascicolo del 16 Dicembre. Vergogna per
tutti noi, ndr).
Italy blocks controversial stem cell therapy. Nature
Biotechnology 2013;31:232. News. Tutto bene: il Governo italiano ha
ritirato il proprio sostegno alla sperimentazione clinica della controversa
terapia con cellule staminali della Stamina (ne viene fatta la storia e viene
sottolineata l’assoluta mancanza di evidenza scientifica).
E quindi: Disputed Stem Therapy Revived. Science
2013;342:1296. Health Minister Beatrice Lorenzin told the Italian
media that she will appoint a new expert panel to assess Stamina’s protocols (
Purtroppo
da noi c’è il ben noto TAR del Lazio che invece di occuparsi di spese folli (o
molto peggio), cavilla e diventa un comitato scientifico.
L’Italia e la ricerca
Italian biomedical research under fire. Nature Neuroscience
2013;16:1709. Editoriale sui problemi di
finanziamento della ricerca in Italia: “A
short-sighted bill introduced in the Italian parliament could cripple
scientific research in that country. Scientists share some of the
responsibility for this crisis”. Di male in peggio: nel 2012 taglio dei
finanziamenti pubblici agli istituti di ricerca del 3.8% e di un altro 10% nel
2013 e 1014. Nell’Ottobre 1012 il tribunale dell’Aquila condanna i componenti
della commissione grandi rischi a 6 anni di carcere per non avere previsto il
terremoto (e i palazzinari e i tecnici del comune che hanno consentito di
costruire edifici con la sabbia niente? Il tribunale arriverà a conclusione,
forse, quando a risponderne ci saranno i loro pronipoti, ndr, forse). E ora il
peggio: la sperimentazione sugli animali (già commentata ampiamente,
Spigolature varie tra cui Ottobre con l’editoriale Animal research: a balancing act. Nature Medicine 2013;19:1191) con
la draconiana decisione di praticamente proibirla, sulla pressione degli
animalisti che continuano a sostenere che ormai gli studi in vitro possono
sostituire, contro ogni prova (vedere il contributo di questi ultimi anni sulle
conoscenze e sulla terapia, ndr), quelli sugli animali. E’ parere generale tra i
ricercatori che questo è dovuto alla mancanza di basi scientifiche della
popolazione e in particolare delle persone che fanno politica, un’ignoranza di cui
gli scienziati hanno le loro colpe.
Unica magra
soddisfazione: in questa situazione non siamo la sola nazione ad avere una
bassa cultura scientifica.
E in USA
FDA Reins in (sotto controllo)
23andMe (http://scim.ag/_23andMe).
La compagnia propone al costo di 99 $ il Personal Genome Service. Il 22 Nov
scorso la FDA ha mandato a 23andMe una lettera di diffida perché promuove un
prodotto senza autorizzazione e di potenziale inaccuratezza inducendo il
consumatore a prendere decisioni sulla sua salute non appropriate dal punto di
vista medico. La questione va avanti da tempo e la FDA aspetta che 23andMe
fornisca i dati richiesti. Lo scontro sulla vendita diretta al pubblico dei
test genetici ha richiesto molto tempo e ora le altre compagnie aspettano di
vedere come 23andMe
“is navigating this uncertain world”.
FECONDAZIONE ARTIFICIALE/DIAGNOSI PRENATALE
Genome Analyses of Single Human Oocytes. Cell 2013;155:1492.
L’analisi del genoma del singolo oocita potrebbe essere utile per conoscere
meglio il complesso meccanismo meiotico ma anche per la diagnosi preimpianto di
malattie. Nel lavoro analizzando il genoma con la tecnica di amplificazione
MALBAC (Multiple Annealing and Looping
Based Amplification Cycles) di due corpi polari di oociti fertilizzati
in vitro gli AA (cinesi) hanno potuto inferire lo “stato di salute”
dell’oocita. Sono state reclutate 8 femmine donatrici di 25-35 anni e è stato
effettuata una fecondazione in vitro con ICSI ottenendo un totale di 70 oociti
fertilizzati. I due corpi polari sono stati rimossi con successo in oltre il
90% degli oociti con una micropipetta senza danneggiare l’oocita e il genoma
dei due corpi polari e del pronucleo femminile sono stati amplificati con la
tecnica MALBAC e sequenziati. I risultati confermano che le informazioni
genomiche del pronucleo oocitario (aneuploidia e SNP in alleli associati a
malattie) possono essere dedotte dai genomi dei due corpi polari. La tecnica
impiegata consente quindi lo screening genetico preimpianto in modo accurato e
economicamente conveniente (sentiremo in futuro gli eticisti che ne pensano di
questo lavoro, ndr).
The path to
prevent mitochondrial disease. Bench to bedside. Nature Medicine 2013;19:1578. Ancora sul
Three-parent baby che è
la sostituzione mitocondriale dell’oocita
della portatrice di mutazioni mtDNA: la tecnica consiste nell’inserimento del
nucleo fertilizzato dell’oocita liberato dai relativi mitocondri in una cellula
uovo di donatrice denucleata che ha mitocondri normali (vedi precedenti
Spigolature e l’articolo Mitochondrial
diseases. Lancet 2013:382 19 October)(Spigolature Ottobre e Settembre e
precedent del 2013 e 2012). Ne vengono sottolineati i rischi che vanno valutati prima di procedere
con la sperimentazione: frequenza di anomalie cromosomiche (si manipola la
cellula in divisione meiotica), possibile incompatibilità tra DNA nucleare e
mitocondriale (se non ricordo male però l’esperimento in primati sarebbe
riuscito, ndr), la mescolanza di mtDNA della donatrice e quello trascinato nel
trasferimento del genoma potrebbe causare, come nel topo, malattie neurologiche;
ma nel topo le due popolazioni di mtDNA erano del 50% mentre qui quella con la
mutazione <0.5% (obiezione ovvia, ndr), ma potrebbero però avere effetti
nelle generazioni successive (obiezione più plausibile, ndr). In UK, dove la
tecnica è partita e dove c’è stata un’ampia discussione anche etica, è ritenuta
utile e applicabile nella prevenzione delle malattie mitocondriali (Nuffield Council on Bioethics e
Fertilisation and Embryology Authority), anche se andrà adottato un ben preciso
regolamento con laboratori certificati e con follow-up dei nati. Siamo tutti in
attesa della decisione del Parlamento UK, ma anche la FDA Americana sta
considerando questa tecnica.
AAAS Office of Publishing and Member Services
Ten Critical Topics in Reproductive Medicine. Science 2013;342:1393. La tecnologia di riproduzione assistita (ART) è ora una procedura terapeutica standard per la sterilità. Ma ha ancora degli aspetti da definire e delle difficoltà da superare; infatti vi sono stati sia insuccessi che difficoltà, che sono state discusse apertamente in una conferenza tenutasi a Firenze nel Settembre 2013. Si è scelto di far presentare dagli AA 10 lavori (5 di ricerca di base e 5 clinici) già pubblicati e di discuterli alla presenza di un pannello di esperti del settore. Sia gli argomenti che gli aggiornamenti e i commenti degli esperti sono ora presentati in un fascicolo reperibile in forma condensata o completa in web:
Cells Go Solo. Science 2013;3421187.
Le tecniche consentono ora di analizzare non solo il genoma ma anche gli
altri-omi della singola cellula. Questa Special Section di Science contiene
oltre all’introduzione all’argomento (vedi sopra) anche 3 articoli:
Genetic
Determinants and Cellular Constraints in Noisy Gene Expression. Pg. 1188.
Functional
Roles of Pulsing in Genetic Circuits. Pg. 1193
Single-Cell
Metabolomics: Analytical and Biological Perspectives. Pg. 1201
CONTRACCEZIONE MASCHILE
I
contraccettivi maschili proposti hanno inaccettabili effetti sulla sessualità e
causano infertilità permanente.
Nel lavoro (Male
contraception via simultaneous knockout of α1A-adrenoceptors and P2X1-purinoceptors
in mice. PNAS
2013;110:20825) la doppia delezione (doppio KO) nel maschi
di topo dei geni di due proteine (α1A-adrenoceptor
and P2X1-purinoceptor) che mediano la contrattilità dei vasi deferenti e il
trasporto dello sperma dall’epididimo all’uretra ha consentito un normale
accoppiamento e l’eiaculazione nel coito senza che si sia formato il tappo
mucoso dopo il coito (questo fa ritenere che l’eiaculato non abbia cellule
spermatiche), né ha portato a gravidanze. Lo sperma estratto dall’epididimo è
normale e in grado di essere usato per la fecondazione in vitro e di generare
figli normali. I topi doppi KO stanno bene e non hanno anomalie fisiche o comportamentali.
Possibile per l’uomo il ricorso a un farmaco per os che blocchi le due proteine
e che verosimilmente ha effetti reversibili.
Restoration of
testis function in hypogonadotropic hypogonadal mice harboring a misfolded
GnRHR mutant by pharmacoperone drug therapy. PNAS 2013;110:21030. Le proteine da mutazioni di
recettori, canali ionici ed enzimi spesso sono intercettati dai sistemi di
controllo di qualità cellulare come malripiegate e sono segregate nel reticolo
endoplasmico (ER) o in altre sedi causando una mancata funzione nei normali
siti biologici e causando patologie. I farmacoperoni sono
piccole molecole target specifiche che entrano nelle cellule e servono come
modelli che aiutano la proteina mutante a superare i criteri di qualità e
quindi a raggiungere i siti di azione biologici. I farmacoperoni di GnRHR (recettore dell'ormone di rilascio delle
gonadotropine) sono efficaci in vitro. Nel lavoro se ne dimostra l’efficacia
nel modello murino knock-in che
esprime un GnRHR mutante. La mutazione recessiva causa nell’uomo e nel topo ipogonadismo
ipogonadotropo (mancata pubertà con basso o nullo ormone luteinizzante secreto
in modo pulsatile). Nel topo knock-in
maschio il trattamento con specifici farmacoperoni ha portato alla normalità la
spermatogenesi, le proteine associate al trasporto steroideo, la steroidogenesi
e i livelli di androgeni.
Ma ancor più importante il lavoro viene definito dagli AA come “proof of
principle” della possibilità di curare con un farmacoperone malattie da
proteine recettoriali di superficie malripiegate.
ZIBALDONE
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Sleep: not
such a waste. Nature Review Neuroscience December 2013:14. Research Highlights di un articolo (Sleep drives
metabolite clearance from the adult brain. Science 2013;342:373) in cui si dimostra
che quello che ci dicevano da piccoli sul sonno (dormendo si perde tempo) è
proprio sciocca (lo sapevamo; il piacere di dormire ce lo dice, sin da piccoli,
il nostro corpo, ndr). Sappiamo che i prodotti di scarto sono eliminati dal
cervello via scambio convettivo (differenza tra densità) tra fluidi che
circondano i neuroni e il liquor che alla fine li trasporta al sangue. Nel topo
si dimostra che questo scambio è molto maggiore nel sonno rispetto a quando
l’animale cammina, suggerendo quindi un importante ruolo di rimozione dei
prodotti di scarto. Usando il sistema di immagini a due fotoni gli AA hanno
osservato che il topo sveglio ha un flusso dei traccianti periarterioso e
periparenchimale ridotto del 90% rispetto a quando dorme o è anestetizzato,
probabilmente per riduzione dello spazio interstiziale. Siccome il risveglio
attiva il sistema noradrenergico gli AA hanno iniettato un antagonista
adrenergico nell’encefalo di topi svegli e hanno visto che gli spazi interstiziali
hanno assunto le caratteristiche dell’animale che dorme (uno stimolo per l’uomo
ad usare questo sistema per ridurre le ore di sonno per lavorare di più?
Ndr)(Se questo vale per l’uomo sarebbe interessante confrontare il volume degli
spazi interstiziali nel sonno tra “dormiglioni” -10 ore/notte- e quelli che
dormono solo 2-3 ore, poveretti. Variabilità
individuale su base genetica? Ndr).
How sexual
harassment changed the way I work. Nature
2013;504:9. A proposito
di molestie sessuali dei colleghi e soprattutto dei capi verso le giovani donne
lavoratrici e la paura di reagire e di rendere pubbliche le avance. E il
coraggio di una giornalista scientifica (che ha denunciato il suo blogs editor di Scientific American (leggetevi la storia; sorelline saprete,
come già sapete; come difendervi; maschietti: quando è no, è no e rassegnatevi,
ndr)(però, la giornalista è bellina in fotografia, ndr).
Baboons know when to be noisy. Nature 12
December 2013. Riassunto di una articolo (che non ho
letto)(Anim. Behav. http://doi.org/qcb (2013) sul comportamento animale. I ricercatori hanno voluto verificare se i
babbuini adattano il loro modo di comunicare al livello di attenzione della
persona che hanno davanti: quanto questa ha gli occhi aperti fanno più gesti con
le mani rispetto a quando invece la persona ha gli occhi chiusi o la testa
girata dall’altra parte, in questo caso tendono a batterle facendo rumore.
Queste gesti che tendono a attirare l’attenzione, secondo gli autori, potrebbe
essere stato il primo passo dell’evoluzione della comunicazione vocale nelle
scimmie e nell’uomo.
Targeting a
Dual Detector of Skin and CO2 to Modify Mosquito Host Seeking. Cell 2013;155:1365.
Come ben sappiamo le zanzare trasmettono malattie letali come il parassita
malarico, il virus Dengue e il parassita della filaria a centinaia di milioni
di persone ogni anno. Le femmine delle zanzare utilizzano due segnali volatili
per selezionare e identificare la vittima da pungere: la CO2 espirata e gli odori
della pelle. Questa capacità è dovuta a una classe di neuroni olfattivi. Usando
uno screening chimico in silico (di
circa 0.5 milioni di composti) che hanno come bersaglio questi neuroni è stato
identificato un inibitore che maschera l’odore della cute (etilpiruvato, buon
profumo) e un attivatore (ciclopentanone) che inganna le zanzare simulando la
CO2 che può essere usato come una trappola per zanzare (almeno così ho capito,
ndr). Ambedue hanno un buon profumo, sono ben noti, sono economici, ecologici e
possono essere usati su larga scala nelle aree a rischio.
Environmental
reprogramming and molecular profiling in reconstitution of human hair
follicles. PNAS 2013;110:19658. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Microenvironmental reprogramming by threedimensional culture enables
dermal papilla cells to induce de novo human hair-follicle growth. PNAS Pg. 19679)
sulla possibilità di fare crescere capelli sulla cute priva di capelli di
soggetti adulti (neogenesi). Sinora possibile solo da cellule del derma e
epidermide fetali del 2° trimestre di gravidanza anche da cute senza capelli
come la fronte. Senza successo sono stati i tentativi di usare papille dermiche
di follicoli piliferi coltivate in vitro inserendole in sottocute nel tentativo
di stimolare la formazione di cellule follicolari, perché le cellule coltivate
perdono la loro capacità di formare capelli. Nello studio, l’analisi di
espressione genica di cellule papillari umane in coltura ha mostrato che il
passaggio da un ambiente 3D e 2D fa cambiare rapidamente i profili di
espressione genica associati all’incapacità da parte delle cellule di formare
follicoli. Fatte crescere in un ambiente 3D le cellule papillari umane sono in
grado di indurre la formazione di follicoli piliferi nella cute della fronte.
Vengono presentati
nel lavoro i meccanismi molecolari responsabili del processo rigenerativo.
Tralasciando
le facili ironie (anche se il tentativo è forte, ndr) il commento fa presente
che tappa dopo tappa ci si sta muovendo verso la possibilità di trattamento per
pz ustionati o che hanno subito un trauma e anche di aprire la strada al futuro
delle nuove terapie, come la organogesi.
Come facevano i cinesi a muovere nel 1500 a.C. pesi dal peso di
tonnellate? Probabilmente come lo hanno fatto nel 1557 d.C. secondo documenti di 500 anni fa tradotti ora
(Ice lubrication for moving heavy
stones to the Forbidden City in 15th- and 16th-century China. PNAS
2013;110:20023): trascinando una
pietra di 120 tonnellate su una pista artificiale di ghiaccio in inverno dalla
cava alla Città Proibita in Beijing, lontana 70 km, con il lavoro di
meno di 50 uomini e una velocità di 8 cm al secondo. (il ghiaccio come
lubrificante, geniale! Ndr).
An Unknowingly Swallowed
Inedible Toy. NEJM 2013;369:2535.
Attenzione quando mangiate il panettone di Natale, masticate bene. Vi risparmia
l’intervento chirurgico.
Results in Analgesia — Darwin 1,
Pharma 0. NEJM 2013;369:2558. Bellissimo
titolo (non l’ho capito subito, ho dovuto leggere, ndr) ed esempio istruttivo
di selezione evolutiva che ci aiuta a capire i meccanismi della percezione del
dolore. Il topo cavalletta è insensibile al veleno dello scorpione bark (Centruroides
sculpturatus) dell’Arizona
la cui puntura è dolorosissima e talora letale. In questi topi il gene
codificante un canale del sodio regolato dal voltaggio
(Nav1.8), che tramite i neuroni nocicettivi fa
avvertire il dolore, nei topi cavalletta è mutato e è inibito da peptidi
della tossina dello scorpione. In tale modo il pathway periferico del dolore è
silenziato, la puntura dello scorpione è inefficace e il topo può
tranquillamente mangiarselo. Questo potrebbe portare allo sviluppo di nuovi
farmaci analgesici.
Reading the Bones. Science 2013;342:1291.
A proposito di paleopatologia, che svelando come hanno potuto le infezioni del
passato diffondersi e causare epidemie con altissima letalità. E questo
potrebbe essere utile per le epidemie ora. Cita i risultati di un’analisi
microbiologica e genetica pubblicati sullo stesso fascicolo (The Thousand-year
graveyard. Science pg 1306) dei resti di un cimitero medievale in provincia di
Lucca (Abbazia camaldolese di San Pietro) sulla via Franchigena dove sono
sepolte persone morte di “morte nera” (peste emorragica) nell’epidemia a metà
del 1300 (1348) causata dalla Yersinia pestis con mortalità quasi del 100% (40%
della popolazione europea). Si riteneva, data la mortalità, che fosse una
variante del bacillo, ma ora sembra che il bacillo sia simile a quello d’oggi
riscontrabile in piccoli roditori in USA e Africa (leggetevi l’articolo a pg.
1306, è molto interessante). L’articolo a pg. 1291 prosegue sottolineando la
differenza tra Europa, Italia inclusa, dove questi studi sono consentiti, e USA
dove a causa del Native American Graves Protection and Repatriation Act
(NAGPRA) del 1990 sono resi molto più complicati perché i corpi trovati dei
nativi americani sono affidati alle tribù locali. L’A lamenta queste difficoltà
perché gli studi di paleopatologia potrebbero contarci la storia medica delle
varie epidemie di queste popolazioni come la varicella, morbillo, tifo che
hanno falcidiato queste popolazioni, informazioni utili per farci capire come
sono avvenute, come si sono diffuse e come la popolazione ne è comunque uscita.