Scelta di articoli
di Genetica Clinica/Umana pubblicati in Luglio
2014 nelle seguenti riviste: British
Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
ARTICOLI DA NON PERDERE
Genome sequencing identifies major
causes of severe intellectual disability. Nature 2014;511:344. Risultati di un’analisi con Whole-genome sequencing (GWS)
di 50 pz con QI <50 (nelle info supplementari sono riportati i dati clinici)
negativi all’array CGH e all’analisi esomica (WES). Le capacità diagnostiche
del CGH sono state del 12% (dati su 1.489 pz), in una parte dei negativi (su 100
pz)(NEJM 2012) WES ha identificato la causa nel 25% (25% SNV dominante de novo, 1% CNV, 1% SNV recessivo), e
infine in una parte di negativi (50 pz, questo studio) GWS identifica la causa
nel 42% (26% dominante de novo, 14%
CNV, 2% SNV recessivo). In sintesi (Fig. 3 e Tab. 7 Supplementary Information) la stima
cumulativa diagnostica genetica di GWS e del 62% dei casi, di cui il 60% da
eventi de novo (39% SNV e 21% CNV) e il 2% da trasmissione recessiva. Tre SNV
delle 10 de novo in geni candidati per ID sembrano in mosaico con stima del
mosaicismo del 21% per PIAS1, 22% HIVEP2 e 20% KANSL2.
Ma
il contributo delle mutazioni somatiche e il ruolo di mutazioni di sedi non
codificanti devono ancora essere verificati.
NB:
sempre nelle (abbondantissime, ndr) informazioni supplementari sono elencati,
in base ai dati della letteratura, 528 geni con mutazione in almeno 5 pz con ID
(chiamati ‘known ID genes’) e 628 geni con mutazione in meno di 5 pz con ID
(“candidate ID genes”)(molto interessante e utile per il Genetista di
Laboratorio e per il Genetista Clinico).
Genome project aims to transform
treatment of cancer and rare diseases. BMJ
2014;349:g4972. In UK i pz
con cancro o con m. rara saranno le prime 40.000 persone il cui genoma verrà
sequenziato nei prossimi 4 anni nell’ambito del progetto Genomics England, per
facilitare la ricerca, la diagnosi (ad es. la stima per le m. rare è di
arrivare al successo diagnostico in oltre il 60% dei casi) e lo sviluppo di
nuove terapie come ad es. per ridurre gli effetti collaterali della
chemioterapia. Vedi anche “Genomes of 100 000 people will be sequenced to create
an open access research resource. BMJ 2013;347:f6690”. Il progetto, di 380 milioni di euro
è limitato per ogni pz alla malattia in questione, ma se verranno rilevate varianti
genetiche per altre condizioni queste non verranno taciute.
Interessante: questo progetto consentirà
di sapere se sia il caso di sequenziare il genoma dell’intera popolazione
inglese (la strada quindi per la medicina personalizzata in cui la tua anamnesi
e il tuo profilo genetico saranno disponibili tramite UN e PW in un sistema
cloud per essere interrogati dal medico di famiglia o dal medico del PS o
ospedaliero quando dovranno valutare il tuo stato di salute o prescriverti un
farmaco, magnifico! Ndr).
Incidental medical
findings in genetic research. Nature Reviews Genetics July 2014. Commento di due articoli (The implications of familial incidental
findings from exome sequencing: the NIH Undiagnosed Diseases Program
experience. Genetics in Medicine.
2014- http://dx.doi.org/10.1038/gim.2014.29 e Public preferences for the return of
research results in genetic research: a conjoint analysis. Genetics in Medicine 2014- http://dx.doi.org/10.1038/gim.2014.50 )
Nel
primo vengono riportati i risultati sugli incidentalomi analizzando 543 pz di
159 famiglie analizzando i famosi 56 geni che ACMG raccomanda di comunicare
alle famiglie loro varianti patogene. La frequenza di Incidental findings è
stata del 5%, maggiore di quella riportata da altri studi (1-3.4%). Nelle 159
famiglie sono state identificate 14 varianti da riportare (8.8%): in 9 famiglie
un genitore aveva trasmesso la variante a uno o più figli (9 minori e 4 adulti);
le restanti 5 varianti sono state trovate in adulti e non era disponibile la
sequenza dei rispettivi genitori. La maggior frequenza di IF può essere dovuta
a molte cause: differente copertura, differente selezione dei pz, più altra
frequenza nei 56 geni raccomandati da ACMG.
In
conclusione si conferma che gli IF raccomandati come da comunicare sono a bassa
frequenza, ma si sottolinea ancora una volta la necessità di appopriato
counseling genetico pre-test.
Nell’articolo
si sottolinea con esempi anche che “a molecular finding is not a clinical
diagnosis” e che even conservative standards to determine pathogenicity do not
obviate the need for clinical interpretation and correlation” (quindi collaborazione
piena con scambio di informazioni laboratorio-curante richiedente, magari con
un supplemento di analisi anamnestica-clinica post-test, ndr).
Il secondo lavoro è il risultato di
un’inchiesta online che ha coinvolto ~1.500 persone
per valutare se si condivide o meno la pratica della comunicazione degli IF. Il
78% si è detto interessato, se dovesse essere coinvolto in un ipotetico studio
di ricerca. Mettendo però la priorità per risultati che riguardano il rischio
di malattie gravi o trattabili e con partecipazione gratuita. Sarebbe poi
preferito che siano resi disponibili i risultati dettagliati piuttosto di una
disponibilità da parte di un eventuale centro di spiegarli (questo mi
meraviglia perché può essere molto difficile interpretarli: timore di un costo
da sostenere o eccesso di sicurezza di poter fare da soli? Vedi gli IF
effettivamente trovati ed elencati nel precedente lavoro, ndr).
Defining a
personal, allele-specific, and single-molecule long-read transcriptome. PNAS
2014;111:9869. Sarebbe importante poter analizzare
il trascrittoma di un individuo in cui sono definite e quantificati i vari
trascritti completi e le varianti genetiche per capire come queste influiscano
sul fenotipo sia normale che patologico. Viene presentata un’esperienza di
un’analisi del trascrittoma personale in un trio.
Occasional
seizures, epilepsy, and inborn errors of metabolism. Lancet
2014;13:727. Per i
commenti vedi Spigolature del Luglio 2014.
Per la terapia con IGF-1 ricombinante vedi Safety,
pharmacokinetics, and preliminary assessment of efficacy of mecasermin
(recombinant human IGF-1) for the treatment of Rett syndrome. PNAS
2014;111:4596 (articolo commentato in Articoli Marzo
2014). Ma intanto continua la sperimentazione nel topo con i risultati di due
lavori:
Functional
recovery with recombinant human IGF1 treatment in a mouse model of Rett
Syndrome. PNAS 2014;111:9941.
Lavoro che fornisce un dettagliato fenotipo (molecolare, funzionale cerebrale e
dell’intero organismo) della sindrome Rett nel modello murino e che dimostra,
sempre nel modello murino (Mecp2−/y), in fase presintomatica o
sintomatica, il meccanismo di azione terapeutica del ricombinante umano di
IGF-1 (rhIGF1).
β2-Adrenergic
receptor agonist ameliorates phenotypes and corrects microRNA-mediated IGF1 deficits in a
mouse model of Rett syndrome. PNAS 2104;111:9947.
Lavoro che riporta i risultati del trattamento nel modello murino della s. Rett
con un agonista del recettore β2- adrenergico, clenbuterolo (un
broncodilatatore in commercio che aumenta i livelli di BDNF
(fattore neutrofico di derivazione cerebrale)
e che migliora le capacità cognitive, media la neuroprotezione e riduce la
neuroinfiammazione. La sovraespressione genetica di BDNF migliora il fenotipo
Rett del modello murino. Nel lavoro si dimostra che, sempre topo Rett, il trattamento
con clenbuterolo aumenta la sopravvivenza, annulla le anomalie respiratorie e
il riconoscimento sociale e la coordinazione del topo Mecp2−/y
giovane e lo stesso nella femmina Mecp2−/+ dopo un breve
trattamento. Si riporta anche che nel topo Mecp2−/y vi è un’anomalia
di un pathway mediato da microRNA a valle di BFNF che riduce l’espressione di
IGF1 e che il trattamento con clembuterolo annulla le anomalie molecolari.
Infine
il co-trattamento clenbuterolo e rhIGF1 aumenta ancor di più la sopravvivenza
dei topi Mecp2−/y.
In
conclusione: confermato il ruolo di IGF1 e di altri fattori di crescita nella
patogenesi della s. Rett e il potenziale terapeutico del clenbuterolo.
NEUROGENETICA – MALATTIE PSICHIATRICHE
The realities and needs of children
living with ADHD. Lancet 2014;384:104. Sottolineato di nuovo il
problema del rischio di medicalizzazione e di eccessivi trattamenti
farmacologici nell’ADHD. E’ necessario un approccio olistico, non solo farmaci
per i bambini con deficit attentivo ed iperattività (vedi Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder and Substance Abuse Pediatrics
2014;134:e293).
Epilepsy.
Nature 2014;511:S1. Nature outlook sull’epilessia. L’introduzione è chiara: “Perhaps the most complex piece of
the epilepsy puzzle is the fact that we still don’t understand the brain
itself”.
Epidemiology. S2. The complexity of epilepsy. Charting a century of research. Da sottolineare che del 60% delle epilessie non
si conosce la causa.
Neurobiology.
S4.
Unrestrained excitement. Understanding the mechanisms behind seizures.
Perspective.
S7.
The surgical solution.
Genetics. S8. Complex
expressions. Possible genes involved in epilepsy. Ma molte varianti di canali ionici, considerate tipiche
dell’epilessia, sono presenti anche nella popolazione senza epilessia.
Sociology.
S10. Shedding the
shame. The social stigma of epilepsy. Efficace e amara la conclusione di una
ricercatrice: “The history of epilepsy can be summarised as 4.000 years of
ignorance, superstition, and stigma followed by 100 years of knowledge,
superstition, and stigma”.
Drug
development. S12. Illuminated targets. The quest for new treatment.
Food science.
S14. Fat chance.
Inhibiting seizures with a high-fat diet.
Technology. S16. Dressed to
detect. Wearable epilepsy sensors could help to save lifes.
SCHIZOFRENIA
(Gene-hunt gain for mental health. Nature 2014;511:393. Genesis of a complex disease. Pg.
412. Biological
insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Pg. 421):
lungo dibattito sulle basi genetica di questa malattia, addirittura negata come
malattia dal movimento antipsichiatrico ideologico degli anni 1970, e
considerata comunque una malattia “psychiatry’s heartland”. E ora Working Group
of the Psychiatric Genomics Consortium riferisce di un’analisi di 36.989 casi e
113.075 controlli con l’individuazione di 128 associazioni indipendenti
interessanti 108 loci che raggiungono la significatività statistica, dei quali
83 nuovi. Oltre a fornire nuove conoscenze sul contributo genetico di questa
frequente e devastante malattia, il lavoro conferma quanto già prospettato
sulla sua patogenesi (anomalia del segnale dopaminico, i farmaci in uso infatti
bloccano i recettori dopaminici) individuando come geni associati DRD2 (recettore
dopaminico D2, le cui mutazioni sono responsabili della distonia miotonica MIM
#159900) e altri geni della neurotrasmissione glutammatergica.
Altri
geni associati sono espressi in tessuti coinvolti nell’immunità ancora fornendo
supporto all’ipotesi di un legame tra SCZ e sistema immunitario. Di interesse
(per un ex fumatore, ndr) è stato anche identificata l’associazione con un
cluster di geni CHRNA5-
A3-B4 che sono anche associati al fumo, che è una dipendenza molto comune (80%)
nella SCZ. Non è noto se vi sia tra queste due patologie una relazione diretta
o indiretta.
Infine Psychiatric Genomics Consortium
(PGC) sta usando una piattaforma chiamata PsychChip, dedicata alle patologie
psichiatriche, inclusa l’anoressia nervosa e il disordine ossessivo-compulsivo.
Entro la fine dell’anno intendono sequenziare 100.000 pz (aspettiamone i
risultati, sicuramente interessanti e che coinvolgono così tante persone e
specialità mediche).
AUTISMO
How Far Can
Mice Carry Autism Research? Cell;158:13.
C’è una controversia sull’utilità di modelli murini per le malattie dell’uomo,
soprattutto per trovare nuove terapie. Vengono qui commentati i risultati di un
lavoro (Autism-Associated Neuroligin-3
Mutations Commonly Impair Striatal Circuits to Boost Repetitive Behaviors. Pg.
198) in cui si dimostra che due diverse mutazioni della Neuroglicina-3, altamente
penetranti e causa nell’uomo di un disturbo dello spettro autistico, provocano ambedue
nel topo comportamenti ripetitivi per una alterazione selettiva dei neuroni
spinosi medi del nucleo accumbens dello striato ventrale. Da sottolineare che
geneticamente si tratta di topi knockout NL3 KO e topi knockin con una missenso
che produce una proteina che non è adeguatamente trasportata nella cellula e
che causa una riduzione del livello proteico del 90%. I risultati dicono che
mutazioni diverse di NGL3 causano nel topo un fenotipo dovuto ad inibizione
sinaptica di un gruppo specifico di neuroni e suggeriscono un simile meccanismo
fisiopatologico per l’autismo.
Disruptive CHD8
Mutations Define a Subtype of Autism Early in Development. Cell
2014;158:263. L’Autismo è sia clinicamente che
geneticamente molto eterogenea. Nonostante siano stati definiti differenti
fenotipi comportamentali questo non ha portato né ad entità geneticamente
omogenee né a specifiche entità clinicamente riconoscibili. Questo gruppo
collaborativo (che comprende anche italiani) è partito dal gene per
identificare (quello che si definiva una volta, ndr) una “nuova sindrome”.
Sequenziato il gene CHD8 (chromodomain helicase DNA-binding protein 8), uno dei
geni dell’autismo, in 3.730 bambini con ritardo psico-motorio o spettro
autistico. Individuate 15 diverse mutazioni del gene, in mx parte frameshift e
nonsenso, ma anche qualche missenso in prossimità di un sito di splicing in 11
casi de novo e in 1 di origine materna. Il fenotipo è abbastanza caratteristico
con macrocefalia (80%), alta statura (86%), dismorfismo facciale e problemi gastrointestinali
come ricorrente e rilevante stipsi (80%). Nello zebrafish la mancanza della
proteina di chd8 ricapitola il fenotipo umano con aumentate dimensioni craniche
per espansione del prosencefalo e del mesencefalo e alterazione della motilità
intestinale per riduzione dei neuroni postmitotici enterici. Questo conferma
che mutazioni che alterano la funzione di questo gene causano una specifica (riconoscibile
sembra, ndr) sindrome autistica.
Brain-expressed
exons under purifying selection are enriched for de novo mutations in
autism spectrum disorder. Nature Genetics 2014;46:742.
MALATTIE
NEUROLOGICHE/NEURODEGENERATIVE
Wrong place, wrong time:
ectopic progenitors cause cortical heterotopias. Nature Neuroscience
2014;17:894. Commento dell’articolo Mutations
in Eml1 lead to ectopic progenitors and neuronal heterotopia in mouse and
human. Pg. 923 in cui sono stati
identificati, prima nel topo e poi nell’uomo con una grave eterotopia sottocorticale mutazioni del gene EML1, proteina associata ai microtubuli,
che comportano un’alterazione del network dell’impalcatura migratoria delle
cellule gliali radiali nel topo e nell’uomo. Molte delle mutazioni responsabili
delle malformazioni corticali interessano geni come DCX (doublecortin), LIS1 (Lissencefalia tipo 1) e TUBA1A (α1a-tubulina) che sono coinvolte nella
stabilizzazione del citoscheletro neuronale, spesso a livello dei microtubuli.
Il difetto dei movimenti dipendenti dai microtubuli causa un arresto della
migrazione dei neuroni mutanti e un loro accumulo ectopico sottocorticale con
associate anomalie della girazione (lissencefalia, agiria/pachigiria). Nel topo
analoghe mutazioni non producono ectopia neuronale nella neocorteccia. Nel topo
HeCo si produce spontaneamente un difetto migratorio neuronale che viene
attribuito ad un’anomala posizione dei progenitori apicali che contribuiscono
all’eterotopia. Il gene mutato (trovato con SNP e con l’analisi del
trascrittoma) in questi topi codifica una proteina associata ai microtubuli
(Eml1) da inserzione di un retrotrasposone in un introne che causa mancanza del
suo trascritto. Il KO di Eml1 provoca un fenotipo simile e la sua
re-espressione lo annulla. Dal topo all’uomo: screening con PCR in 47 casi
sporadici, 47 figli di consanguinei e 9 casi familiari di malformazione
corticale e controlli: in una famiglia 3 pz tutti eterozigoti composti di EML1,
in un'altra famiglia 2 figli (di cui un aborto) con mutazione in omozigosi del
gene. Il fenotipo in ambedue le famiglie era di eterotopia a banda
sottocorticale e agenesia callosa. NB: queste anomalie, a differenza delle
classiche lissencefalie, non sono il
risultato di un difetto primitivo di migrazione neuronale ma il risultato di
un’alterazione del mantenimento e della organizzazione dei progenitori in sede
ventricolare.
Malformations of cortical
development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurology 2014;13:710 (AA: R. Guerrini e WB Dobyns). La
classificazione delle anomalie di sviluppo corticale (MCD) si basa sul momento
delle sviluppo in cui si produce il danno, i geni causativi e i pathway
biologici alterati e, quando non ci sono dati più obiettivi, sulle immagini. A
rendere più complessa la nosologia è il fatto che molti geni MCD sono implicati
in più stadi di sviluppo, che sono quindi geneticamente e funzionalmente
interdipendenti. Nella review viene quindi affrontato il complesso aspetto
classificativo e i suoi limiti, presentate le più comuni condizioni con
anomalia di sviluppo corticale e i geni associati (>100). Ricca
l’iconografia con belle immagini della RM cerebrale delle varie condizioni.
Interessanti anche le immagini dei pathway di segnale PI3K-AKT-mTOR e
Reelin-LIS1-tubuline. Interessante, soprattutto per le implicazioni
diagnostiche, l’ipotesi che oltre alla megalencefalia, il mosaicismo somatico
potrebbe essere alla base di altre patologie come la displasia focale corticale
(FCD), la lissencefalia, la polimicrogiria e l’eterotopia. Vengono presentati
gli aspetti genetici, anatomo-patologici e clinici, incluse le neuroimmagini,
del gruppo Megalencefalia, Megalencefalia displasica e FCD tipo 2, della
Lissencefalia ed Eterotopia a banda sottocorticale, della Polimicrogiria con o
senza schizencefalia e della Eterotopia periventricolare nodulare.
Nello stesso fascicolo c’è il “Profilo” di Renzo
Guerrini (Seeing things
other people don’t see. Pg.652).
Genome-wide association study in
FTD: divide to conquer (divide et impera, ndr). Lancet
Neurology 2014;16:643. Commento di
un articolo (Frontotemporal dementia and its subtypes: a genome-wide association
study. Pg. 686)(molti AA italiani) sulla Demenza Fronto-temporale con
perdita neuronale progressiva dei lobi temporali e frontali, con 30-50% dei
casi familiari e di cui conosciamo alcuni geni-malattia come MAPT,
GRN e C9orf72, anche se molti ancora ci sfuggono. Da qui il consorzio
internazionale di 44 gruppi di ricerca con il reclutamento di 3.526 pz,
studiati con GWAS. La prima scoperta, sorprendente: un locus associato nel
complesso maggiore di istocompatibilità che suggerisce il coinvolgimento del
sistema immunitario nella patogenesi di questa malattia neurodegenerativa. Ma
la vera novità, dice il commento, è che nello studio, per interpretare più
appropriatamente i risultati, i pz sono stati suddivisi in subfenotipi: variante
con disturbi comportamentali, demenza semantica (esordio con progressiva
alterazione del linguaggio), afasia progressiva non fluente, FTD con malattia
dei motoneuroni (FTDMND). Questa classificazione fenotipica ha consentito di
identificare due geni sul cromosoma 11, RAB38/CTSC, associati al fenotipo comportamentale,
geni parte della “biologia” lisosomiale che potrebbero essere convolti nel
processo autofagico della FTD. Il commento sottolinea l’uso di GWAS usando
un’ampia casistica e con un’accurata classificazione clinica che sfrutta
completamente le capacità di questa tecnica, ritenuta a torto del passato
prossimo.
Altrettanto
interessante la forte associazione tra il sottotipo FTDMND e il gene C9orf72
(23.5% vs 6.5 pz non FTDMND).
Blockade of
EphA4 signaling ameliorates hippocampal synaptic dysfunctions in mouse models
of Alzheimer’s disease. PNAS 2014;111:9959. Non è ben noto il meccanismo patogenetico alla base della
patologia sinaptica nell’Alzheimer. Nel modello murino di questa malattia viene
identificato un nuovo pathway in cui l’attivazione di un recettore tirosin
chinasico EphA4 è critica per la
disfunzione sinaptica. Bloccando geneticamente (mediante KO) o con inibitori
questo pathway migliora la trasmissione sinaptica indotta da oligomeri solubili
di β amiloide e corregge l’alterata plasticità sinaptica nel modello animale.
Intramuscular
injection of α-synuclein
induces CNS α-synuclein
pathology and a rapid-onset motor phenotype in
transgenic mice. PNAS 2014;111:10732. Mutazioni
di α-sinucleina (αS) sono la causa di una forma ereditaria di Parkinson a
trasmissione AD, in cui vi è un accumulo di inclusioni αS nei neuroni (corpi
Lewy), segno patognomonico di questa condizione. Si ritiene, ma non è mai stato
provato, che il malripiegamento di α-sinucleina (αS) nei nervi periferici
possa diffondersi al SNC causando
malattie neurodegenerative come il Parkinson. Mentre è ben noto che la
patologia αS possa diffondersi nel SNC con iniezione intracerebrale seguendo
percorsi neuroanatomici, secondo un meccanismo prion-like. In questo lavoro si
dimostra che una singola iniezione intramuscolare di αS amiloidogenica
(fibrillare) negli arti di topi transgenici con la mutazione umana o con il
gene wild-type provoca in ambedue una sintomatologia neurologica degli arti e
la classica neuropatologia da accumulo di αS. La prima dimostrazione che la
proteinopatia neurodegenerativa può iniziarsi con l’inoculazione periferica di
una proteina patogena.
Distinct
synthetic Aβ prion strains
producing different amyloid deposits in bigenic mice. PNAS
2014;111:10329. L’inoculazione nel cervello di topi
di omogenato di encefalo di pz con Alzheimer sporadico stimola depositi di
amiloide nel topo suggerendo che il peptide amiloide beta (Aβ) peptide
può propagarsi come un prione. La stessa
cosa succede (Serial propagation of distinct
strains of Aβ prions from
Alzheimer’s disease patients. PNAS 2014;111:10323)
con l’inoculazione di omogenato encefalico di due pz con due diverse mutazioni
a trasmissione AD (”artica” e “svedese”), con differenze di localizzazione
degli accumuli di amiloide, ma conservando in ogni caso la specifica isoforma Aβ e
quindi confermando la diffusione simile a quella del prione. Questa potrebbe essere la causa dell’inefficacia della
immunoterapia Aβ passiva dell’Alzheimer, che non ha tenuto
conto dell’isoforma specifica. Da qui il suggerimento di una stratificazione
dei pz prima di applicare l’immunoterapia.
Blood test may predict progression
to Alzheimer’s disease, say researchers. BMJ
2014;349:g4506. Secondo i
risultati di una ricerca (Plasma proteins predict
conversion to dementia from prodromal disease. Alzheimers Dement . http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2014.05.1749) da un prelievo di sangue e
con l’analisi di 10 proteine (ApoC3, TTR, A1AT, PEDF, CC4, ICAM-1, RANTES, A1AcidG,
Cystatin C e Clusterin) in
persone con lieve deficit cognitivo (perdita della memoria, come sta capitando
a molti di noi, almeno della mia età, ndr) si può predire con buona probabilità
chi svilupperà entro 1 anno l’Alzheimer: 85% sensibilità, 88% specificità e 87%
accuratezza.
Viene espressa qualche critica. Si sottolinea che un gruppo
americano ha da poco pubblicato (Blood test can predict
Alzheimer’s disease. BMJ 2014;348:g2074) che un test, sempre da prelievo di sangue, che
dosa i fosfolipidi, è in grado con ancor maggiore accuratezza (90%) di
diagnosticare l’Alzheimer.
Alzheimer’s disease: still a
perplexing problem. BMJ
2014;349:g4333. In assenza
di un trattamento efficace perché identificare le persone a rischio? Nell’articolo
vengono discusse le varie ipotesi patogenetiche e sottolineate le difficoltà
diagnostiche e gli insuccessi terapeutici. Già, ma senza un test predittivo
usando biomarcatori si rischia di applicare una sperimentazione clinica con
partecipanti con un’altra malattia: sembra infatti che in una recente
sperimentazione clinica nell’Alzheimer in fase III un quarto di pz abbiano la
diagnosi sbagliata.
Dove siamo? La considerazione finale
non è molto incoraggiante ma almeno é spiritosa: “The difficulty is that it is a much harder mission for us to escape plaques,
tangles, and atrophy than to escape gravity”.
Mechanistic overlap in
ALS. Nature Medicine 2014;20:714. Commento di due lavori
in cui si dimostra che nei pz con Sclerosi Laterale Amiotrofica sono alterati vari
pathway nei motoneuroni.
Pathways
Disrupted in Human ALS Motor Neurons Identified through Genetic Correction of
Mutant SOD1. Cell Stem Cell 2014;14:78: nelle cellule staminali totipotenti
indotte (iPSC) differenziate in neuroni spinali motori di 2 pz con la stessa
mutazione di SOD1 è stata osservata un’aumentata apoptosi correggibile con il
prodotto normale. La proteina mutante causa un aumentato stress ossidativo,
ridotta funzione mitocondriale, alterato trasporto subcellulare e attivazione
di altri pathway. In pz con espansione di C9orf72 sono stati trovati alterati geni codificanti la catalasi,
trasportatori mitocondriali e la proteina chaperone DNAJC12.
Modeling ALS
with iPSCs Reveals that Mutant SOD1 Misregulates Neurofilament Balance in Motor
Neurons. Cell Stem Cell 2014;14:796. Nelle cellule staminali totipotenti indotte (iPSC)
differenziate in neuroni spinali motori il meccanismo dell’aggregazione dei
neurofilamenti e della degenerazione assonale è costituito dal legame del
mutante SOD1 al 3′ UTR del mRNA codificante le catene leggere dei neurofilamenti
(NF-L).
Multiple sclerosis genetics. Lancet
Neurology 2014;13:700. I numeri spiegano bene cosa comporti
la Sclerosi Multipla: buona parte dei pz perde il lavoro entro 15 anni dalla
diagnosi, è significativamente aumentato il tasso di suicidi, depressione e
divorzi. Metà dei pz necessitano di aiuto per muoversi entro 20 anni dalla
diagnosi e metà sviluppano un importante deficit cognitivo. La m. inizia dai 20
ai 40 anni e colpisce più frequentemente il sesso femminile. Ci sono due
aspetti da sottolineare subito: la sua aggregazione familiare e le grandi
differenze di frequenza nelle varie popolazioni. Sconosciuta la causa, solo
ipotesi. Questa Review riferisce quanto è noto dal punto di vista genetico,
quanto risulta dalle ultime ricerche e cosa c’è da attendersi per il futuro:
come se fosse un componente di un enorme puzzle (molto bella l’analogia, ndr).
Ogni variante aiuta ad avvicinarsi alle cause, più varianti troviamo (ne
conosciamo ora 110) più ci avviciniamo a capire i meccanismi responsabili di
questa malattia così enigmatica. Per una malattia così almeno
un messaggio di speranza alla fine della
review: “If complex
diseases such as multiple sclerosis result from an acquired quantitative change
in otherwise normal physiology, then perhaps correction of these perturbations
will prove to be easier than overcoming of the qualitative changes that characterise
Mendelian diseases”.
Motor neurone disease. BMJ
2014;349:g4052. Descrizione sintetica della malattia del
motoneurone, malattia neurodegenerativa rara (2.6 per 100.000 persone),
devastante, incurabile che colpisce persone tra i 60 e 70 anni, in cui la
diagnosi è spesso sbagliata e ritardata (9-13 mesi). Dei 4 tipi, la forma più
comune è la Sclerosi Laterale Amiotrofica.
When should neuroprotective drugs
move from mice to men? Lancet Neurol 2014;13:641. Commento
di un articolo (Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy:
a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial. Pg. 676) sulla sperimentazione clinica nella paralisi progressive sopranucleare,
patologia da causa non nota, molto rara (1:100.000 persone di età >60 anni),
neurodegenerativa con perdita progressiva dei movimenti oculari, deambulazione,
equilibrio e che prosegue con la demenza. Dal punto di vista anatomopatologico
c’è un accumulo di proteina tau
fosforilata a formare agglomerati neurofibrillari intraneuronali.
Una variante di un gene della proteina tau, l’aplotipo H1, è considerata un
fattore necessario ma non sufficiente per causare la malattia. La
sperimentazione è stata applicata su 313 pz di 48 centri australiani per 52
settimane con un farmaco, davunetide, che promuove la stabilità dei microtubuli e riduce la
fosforilazione tau. Non è stata efficace, cambiare farmaco.
Ribosome rescue and neurodegeneration. Science
2014;345:378. Commento con sottotitolo “A
mutation in a brain-specific tRNA reveals the link between ribosome maintenance
and neuronal cell death” relativo all’articolo Ribosome stalling induced by
mutation of a CNS-specific tRNA causes neurodegeneration. Pg. 455. Molte malattie con deficit cognitivo e
neurodegenerative sono dovuta ad un’alterata regolazione della sintesi e del
turnover di proteine neuronali. Viene portato come esempio la s. Fragile, in
cui la mancanza di FMR1 riduce la sintesi di varie proteine, tra cui le
sinaptiche, bloccando l’attività ribosomica nel processo di traduzione da mRNA
a proteina. La disfunzione neuronale è
legata all’alterata sintesi proteica. Nel lavoro si identifica nel topo una
mutazione di un gene, BTPBP2, codificante una nuova proteina del riciclaggio ribosomico,
che se associata ad una mutazione di un gene tRNA, che è specificamente
espresso nel SNC, determina una situazione di stallo dell’attività ribosomica e
una diffusa neurodegenerazione. Il commento sottolinea alcuni aspetti
interessanti di questa scoperta: l’identificazione della seconda mutazione è
dovuta al fatto che la neurodegenerazione avviene solo in un particolare ceppo
di topi, C57BL/6J, che è quello più comunemente
utilizzato in ricerca e questo ha fatto pensare a un secondo gene mutato,
modificatore, come poi è avvenuto. La carenza di GTPBP2 è causa di patologia
solo quando vi è una sua aumentata necessità, in questo caso dovuta ad un
blocco parziale dei ribosomi da carenza di un singolo tRNA, espresso nel SNC.
Non è da trascurare anche il fatto che quando si usano modelli animali ad es.
per m. neurodegenerative come la s. Fragile X, è opportuno tenere presente
quanto riportato in questo lavoro.
GENETICA UMANA/CLINICA
Increased gene copy number of VAMP7 disrupts
human male urogenital development through altered estrogen action. Nature Medicine 2014;20:715.
Gli estrogeni hanno un effetto antagonista degli androgeni che stabilizzano il
sistema dei condotti Wolff e la sua differenziazione negli epididimi, vasi
deferenti e vescicole seminali e per la normale virilizzazione dei genitali
esterni e la discesa dei testicoli nelle borse scrotali. Alterazioni del
metabolismo degli androgeni sono la principale causa di malformazioni del
processo di mascolinizzazione, come l’ipospadia ed il criptorchidismo. Studio
di array-CGH di soggetti 46,XY con anomalia di sviluppo sessuale compreso il
criptorchidismo e la morfogenesi peniena.
Oltre a CNV di significato clinico sono
stati trovati due soggetti con simile anomalia (duplicazione in Xq28) che
contiene il gene VAMP7 che codifica una proteina del traffico vescicolare che è
parte del complesso SNARE. Il topo transgenico con duplicazione di Vamp7 ha una
patologia della mascolinizzazione (criptorchidismo, difetto uretrale,
ipospadia, pene di ridotte dimensioni, anomalie focali della spermatogenesi e
subfertilità). Estendendo l’analisi ad altri bambini con patologia della
mascolinizzazione urogenitale e a colture di fibroblasti di pz con anomalie
genito-urinarie sono state trovate CNV con duplicazione di VAMP7
(rispettivamente dell’1.1% e del 3.6%). Si conclude che l’aumentata espressione
della proteina di questo gene stimola l’azione del recettore degli estrogeni
ESR1 nei tessuti genitourinari maschili interferendo con la virilizzazione del
tratto riproduttivo.
Bilateral
Wandering Lens in an Infant. Nature Genetics 2014;46:660.
Commento di uno studio (A molecular basis for classic blond
hair color in Europeans. Pg.
748) che ha identificato e caratterizzato funzionalmente un
singolo SNP in un sito di legame di un fattore di trascrizione (LEF) distante 350
kb dal gene KITLG (codificante un legante KIT)(mutazioni del gene KIT sono
responsabili del Piebaldismo) responsabile del colore biondo dei capelli. Una
modesta (20%) riduzione di espressione di KITLG determina il colore più chiaro
dei capelli, ma non dell’iride, a differenza di altri geni coinvolti nella
pigmentazione sia dei capelli che dell’iride. Topi transgenici con la variante
su riportata hanno il pelo più chiaro confermando che la differente regolazione
contribuisce al classico fenotipo biondo nord-europeo.
Reduced translation of
GATA1 in Diamond-Blackfan anemia. Nature Medicine 2014;20:703. Commento del lavoro (Altered
translation of GATA1 in Diamond-Blackfan anemia. Pg. 748) sull’anemia Diamond-Blackfan
anemia (DBA), anemia ipoplastica con alterata produzione di cellule eritroidi dovuta
a una mutazione inattivante di alcuni geni (una decina) di proteine ribosomiche
in più della metà dei casi (nel 25% è mutato il gene RPS19). Recentemente in
alcuni pz sono state trovate mutazione di GATA1, che è un fattore di
trascrizione espresso principalmente dei progenitori delle cellule ematiche ed
è indispensabile per la sopravvivenza e la differenziazione finale delle
cellule eritroidi, dei megacariociti e dei progenitori eosinofili, mettendo in
discussione l’ipotesi che DBA sia una ribosomopatia. Lo studio, utilizzando
cellule umane, dimostra che l’espressione di GATA1 e la disfunzione ribosomica
sono legate e che il difetto eritroide in questa ribosomopatia è dovuto alla
ridotta traduzione del fattore di trascrizione GATA1 per mutazioni di GAT1 o
per mutazioni di geni ribosomiali. Un target terapeutico per questa malattia.
A unified test of linkage analysis and rare-variant
association for analysis of pedigree sequence data. Nature Biotechnology 2014;32:663.
Viene presentato pedigree-VAAST
(pVAAST), un nuovo algoritmo per l’analisi di sequenze genomiche dei
membri di una (o più) famiglie per identificare geni-malattia.
Due lavori con gli stessi risultati su
due diverse popolazioni:
Loss-of-Function Mutations in APOC3,
Triglycerides, and Coronary Disease. NEJM
2014;371:22.
Lavoro mastodontico: sequenziati 18.666 geni di 3.734 partecipanti al progetto
European or African ancestry in the Exome Sequencing per trovare variazioni di
sequenza rare associate ai livelli di trigliceridi e poi valutare queste
varianti con il rischio di malattia coronarica in 110.970 persone. Identificate
rare mutazioni del gene codificante l’apoproteina C3 (APOC3)(che partecipa al
metabolismo lipidico inibendo il metabolismo
del triacil-glicerolo ad opera dell'enzima lipoproteina-lipasi, con conseguente
incremento del livello di trigliceridi). Delle 4 mutazioni trovate 3 sono con
perdita di funzione (LOF), la quarta una missenso. Una persona su 150 è
portatore di almeno una di queste mutazioni, con livelli di trigliceridi del
39% più bassi dei non portatori e con una frequenza di malattia coronarica
inferiore del 40% rispetto ai non portatori.
Loss-of-Function Mutations in APOC3 and Risk of
Ischemic Vascular Disease. NEJM 2014;371:32. Altro approccio: di
75.725 partecipanti a uno studio danese è stato verificato se bassi livelli non
a digiuno di trigliceridi riducano il rischio di malattia coronarica: SI’ (<
1.00 mmol/L vs >4.00 mmol/L con rischio per malattia ischemica vascolare di
0.43 (95% IC 0.35 - 0.54 e per malattia ischemica di cuore di 0.40 (95% IC
0.31-0.52).
Si è voluto controllare se mutazioni
con LOF di APOC3 sono associate a valori ematici di trigliceridi. SI’ del 44%.
E infine il confronto dell’incidenza cumulativa di malattia ischemica vascolare
e cardiaca: ridotta negli eterozigoti vs i non portatori con riduzione
significativa, rispettivamente del 41% (rischio 0.59 con 95% IC 0.41-0.86) e
del 36% (rischio 0.64 con 95% IC 0.41-0.99).
CTSH regulates β-cell function and disease progression in newly
diagnosed type 1 diabetes patients. PNAS 2014;111:10305. Il Diabete mellito tipo 1 (T1D) è una malattia poligenica
multifattoriale con distruzione immune-mediata delle cellule β pancreatiche che
producono l’insulina. La patogenesi è costituita da un processo infiammatorio
in cui le cellule pancreatiche sono infiltrate da cellule immunitarie che
causano apoptosi delle cellule β. Studi GWAS hanno identificato più di 40 loci
di suscettibilità (www.t1dbase.org), ma sono ignoti i meccanismi con cui questi
loci contribuiscono alla malattia. Più del 60% dei geni candidati sono espressi
nelle isole pancreatiche e molti sono regolati dalla citochine proinfiammatorie
suggerendo che la suscettibilità sia dovuta al sistema immunitario e alla
funzione delle cellule β. Lo SNP più significativamente associato è in un
introne del gene CTSH (catepsina H). In questo lavoro è stato studiato in vivo (bambini a cui è stato
recentemente diagnosticato T1D) e in
vitro l’effetto di varianti genetiche di CTSH sulla sua espressione e sui meccanismi
patogenetici sulla progressione della malattia. Tale gene é un importante
regolatore delle cellule β nel corso della progressione del T1D modulandone la
funzione e la sopravvivenza.
Risk of Pediatric Celiac Disease According to HLA
Haplotype and Country. NEJM 2014;371:42. Bambini con aplotipo HLA
DR3–DQ2, soprattutto se omozigoti, sono ad alto rischio (almeno 5 volte
rispetto a b. con altri aplotipi) di sviluppare precocemente l’autoimmunità
celiaca (presenza di anticorpi anti transglutaminasi in due valutazioni
consecutive distanziate) e la malattia celiaca. Con un rischio più alto per la
popolazione svedese, fatto questo che sottolinea l’importanza di valutare i
fattori ambientali che sono associati a questa patologia. L’indagine è stata
condotta nel corso di uno studio internazionale (3 stati americani e 3 europei-
Finlandia, Germania, Svezia) chiamato Environmental Determinants of Diabetes in
the Young (TEDDY) che segue bambini ad alto rischio genetico di Diabete 1 che
sviluppano secondariamente la malattia celiaca.
APC Is an RNA-Binding Protein, and Its Interactome
Provides a Link to Neural Development and Microtubule Assembly. Cell 2014;158:368.
La proteina APC (poliposi adenomatosi del colon) é una proteina con un sito
legante i microtubuli importante in biologia, cancro e altre patologie. L’interazione
tra APC e β2B-tubulin
è critica per l’assemblaggio microtubulare e la migrazione neuronale.
CILIOPATIE
FAM65B is a
membrane-associated protein of hair cell stereocilia required for hearing. PNAS
2014;111:9864. Un nato su 500 ha deficit uditivo
nella mx parte dei casi da mutazione di un gene (http://hereditaryhearingloss.org). L’udito è dovuto alla capacità dell’orecchio interno di
convertire gli impulsi meccanici, generati dalle onde sonore, in impulsi
nervosi, processo che inizia nelle stereocilia che sono strutture ricche di
actina che sporgono dall’estremità apicale delle cellule ciliate cocleari e che
sono interconnesse. Buona parte delle circa 50 proteine di queste strutture
sono il prodotto di geni che, quando mutati, causano sordità.
E’
stato identificato un nuovo gene della sordità, FAM65B (Family With Sequence
Similarity 65, Member B), che codifica una proteina di membrana delle
stereocilia uditive, tramite l’analisi esomica di una famiglia turca di
consanguinei con 6 affetti. Il fenotipo è: sordità congenita, potenziali
evocati e potenziali uditivi del tronco encefalico assenti senza altre
anomalie. Il KO nello
zebrafish dell’ortologo provoca sordità NS.
Two miRNA
clusters, miR-34b/c and miR-449, are essential for normal brain development,
motile ciliogenesis, and spermatogenesis. Pnas
2011;111:E2851. Ci sono piccole molecole di RNA
(microRNA, miRNA) che costituiscono un gruppo di RNA altamente conservate che
esercitano il loro ruolo dopo la trascrizione legandosi al 3’ UTR del mRNA
bersaglio e ne controlla la stabilità e l’efficienza traduzionale. Un miRNA può
legarsi a molti mRNA e il 3’ UTR di un mRNA a vari miRNA. Questo multiforme e
complesso meccanismo controlla finemente l’espressione genica. Molti miRNA sono
in cluster di famiglie funzionali di miRNA. Molto frequentemente il KO nel topo
di singoli miRNA non ha riscontro fenotipico. Qui viene riportato il risultato
di un’inattivazione simultanea di due miRNA a funzioni sovrapponibili,
miR-34b/c and miR-449, che condiziona l’espressione dei relativi geni del
controllo della vita cellulare, dello sviluppo cerebrale, della dinamica
microtubulare determinando un’ipoplasia delle strutture basali frontali,
assenza di cilia mobili nella trachea e negli ovidotti e grave alterazione
della spermatogenesi. Evidenza quindi del ruolo importante di queste due miRNA
nello sviluppo cerebrale, nella formazione delle cilia mobili e nella
spermatogenesi.
SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Clinical Trial Transparency —
Antidote to Weaker Off-Label-Promotion Rules? NEJM 2014;371:1. La FDA richiede una maggior trasparenza delle
sperimentazioni cliniche (giustamente, ndr) per contrastare il la promozione
dell’off-label che le case farmaceutiche fanno dei loro prodotti.
TERAPIA
Recombinant phenylalanine ammonia
lyase in Phenylketonuria. Lancet 2014;384:6. Commento
di un lavoro (Single-dose, subcutaneous recombinant phenylalanine ammonia
lyase conjugated with polyethylene glycol in adult patients with
phenylketonuria: an open-label, multicentre, phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2014;384 37). E’ difficile fare mantenere una dieta vita
natural durante per cui si stanno provando nuove terapia per la PKU. Risultato
di una sperimentazione clinica open label fase 1 in 25 pz per verificare la
sicurezza, la tollerabilità, le caratteristiche farmacocinetiche e efficacia
del ricombinante fenilalanina ammonio liasi prodotta nel E. coli coniugata con
glicole polietilenico al fine di ridurre la concentrazione di fenilalanina
negli adulti con PKU. La fenilalanina ammonio liasi converte l’aminoacido in
ammonio e acido trans-cinnamico. La somministrazione sottocutanea in singola
dose non ha provocato effetti negativi ed è stata ben tollerata. Ad alte dosi
ha ridotto la concentrazione di fenilalanina ma la possibile reazione anticorpale
contro il glicole polietilenico e, in alcuni casi anche contro la fenilalanina
ammonio liasi, deve far valutare l’efficacia di trattamenti ripetuti.
In CF, two drugs are no better than
one. Science 2014;345:413. La Fibrosi Cistica è dovuta ad
una mutazione di un gene la cui proteina, CFTR, è una proteina canale di
trasporto di ioni all’interno e all’esterno delle cellule. Il farmaco Ivacaftor è un potenziatore di CFTR perché migliora il
trasporto del cloro che funziona bene per mutazioni poco frequenti (G551D),
ma funziona poco per le mutazioni più gravi e frequenti mutazioni (come ΔF508). Nel lavoro (Potentiator
ivacaftor abrogates pharmacological correction of ΔF508 CFTR in cystic
fibrosis. Science Translational Medicine 2014:6:246ra96) si spiega perché i tentativi di potenziare l’effetto
terapeutico di Ivacaftor con nuovi farmaci abbiano fallito. Il farmaco funziona
solo se CFTR è sulla superficie cellulare e i nuovi farmaci portano sì CFTR
alla superficie ma insieme non funzionano perché l’Ivacaftor rende la proteina
instabile e questa viene rapidamente rimossa.
Transplantation Outcomes for Severe Combined
Immunodeficiency, 2000–2009. NEJM 2014;371:434. Il trapianto precoce
di cellule ematopoietiche in bambini con SCID senza infezioni ha l’esito
migliore, indipendentemente dal tipo di donatore. Questo risulta da uno studio
dell’attività di 25 centri di cura di questa grave patologia negli anni
2000-2009.
A
proposito di tecnica TALEN/CRISP-Cas-9
***
Seamless
modification of wild-type induced pluripotent stem cells to the natural CCR5Δ32 mutation confers resistance to HIV infection. PNAS
2014;111:9591. E’ noto che l’omozigosi (delezione di
32-pb) per una variante genetica del gene CCR5 (C-C chemokine receptor type 5)
determina resistenza all’infezione HIV. Sono state provate terapie geniche,
anche nell’uomo, con l’introduzione di questa variante nei linfociti, senza
significativo effetto per la competizione con le cellule selvatiche che hanno
il sopravvento. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche da
omozigote della mutazione a pz è stato fatto ma è irrealizzabile nella pratica
clinica (rarità della condizione, istocompatibilità). Invece cellule staminali
totipotenti indotte (iPSC) potrebbero servire allo scopo di fornire una terapia
per i pz con infezione HIV. Quello che gli AA hanno fatto è stato di ottenere in vitro con successo iPSC mutate
ricorrendo alla tecnica TALEN o CRISPR-Cas9.
Fulfilling the
dream of a perfect genome editing tool. PNAS 2014;111:10029.
Direct
observation of R-loop formation by single RNA-guided Cas9 and Cascade effector
complexes. PNAS 2014;111:9798.
Engineering
adeno-associated viruses for clinical gene therapy. Nature Reviews Genetics
2014;15:445.
MODELLI ANIMALI
E PROPOSTE TERAPEUTICHE
Murine Joubert
syndrome reveals Hedgehog signaling defects as a potential therapeutic target
for nephronophthisis. PNAS 2014;111:9893.
In un modello animale di nefronoftisi (malattia cistica renale giovanile) si
dimostra che è presente un’anomalia del segnale Hedgehog (Hh), sebbene si
ritenga invece coinvolto il segnale Wingless (Wnt). Studi in vitro di cellule duttali di topo mutante con nefronoftisi sono
normalizzate sia morfologicamente che funzionalmente con stimolazione del
segnale Hh con un suo agonista (purmorphamine). Lo stesso effetto lo si è
ottenuto in cellule ottenute da un pz con s. Joubert e nefronoftisi. Questo ci
da capire meglio i meccanismi patogenetici della nefronoftisi e indica una possibile
via terapeutica.
Absence of
lipofuscin in motor neurons of SOD1-linked ALS mice. PNAS
2014;111:11055. La lipofuscina, pigmento
dell’invecchiamento, è un aggregato di fluorescenza rossa all’interno dei
lisosomi delle cellule dei motoneuroni nelle corna ventrali di topi normali di
3 mesi. In due ceppi transgenici in fase presintomatica e portatori di due
diverse mutazioni umane del gene SOD1 non si osservano questi accumuli di
pigmento. Si è pensato ad un blocco del pathway autofagico/lisosomico, in
realtà sembra l’opposto con un’iperattività di questo pathway in parte mediata
da mTORC1. Questa iperattivazione potrebbe costituire una risposta protettiva
per rimuovere la proteina DD1 mutante tossica.
Impaired
excitability of somatostatin- and parvalbumin-expressing cortical interneurons
in a mouse model of Dravet syndrome. PNAS 2014;111:E3139. La sindrome Dravet è una grave condizione caratterizzata
da epilessia infantile farmaco-resistente, ritardo psico-motorio, disturbi
comportamentali tipo autismo e morte premature. E’ dovuta a una mutazione
dominante con perdita di funzione del gene SCN1A che codifica un canale del
sodio Nav1.1. Vengono descritti gli effetti funzionali delle mutazioni causa di
questa patologia sui due gruppi di interneuroni inibitori, parvalbulmina e
somatostatina positivi, della corteccia cerebrale del topo. La funzionalità
degli eccitatori è invece conservata. Lo sbilanciamento funzionale eccitatorio
e inibitorio sembra costituire il meccanismo patogenetico della s. Dravet.
MALATTIE
COMPLESSE/STUDI ASSOCIAZIONE
**
Mitochondrial
variation affects disease risk. Nature Reviews Genetics Luglio 2014. Commento di un articolo (Hudson,
G. et al. Recent mitochondrial DNA mutations
increase the risk of developing common late-onset human diseases. PLoS Genet. 2014;10:e1004369)
su un argomento affascinante di cui si teorizza molto ma con pochi risultati
concreti: le migliaia di varianti identificate negli studi genomici delle
malattie complesse spiegano solo una frazione della porzione di ereditabilità,
che è la frazione della variabilità fenotipica in una popolazione attribuibile
a fattori genetici. Gli AA hanno studiato varianti comuni del mtDNA di ~40.000
pz e ~18.000 controlli sani e hanno esaminato il loro effetto in malattie ad
insorgenza tardiva, tra cui la Sclerosi multipla: hanno trovato molte varianti
che modificano il rischio di sviluppare più di una malattia. Alcune varianti
mtDNA sembra abbiano un effetto protettivo, ma la maggior parte aumentano il
rischio di malattia, forse perché questi alleli sfuggono alle selezione
purificante in quanto sono malattie che si manifestano dopo il ciclo
riproduttivo femminile.
Se veramente variazioni del genoma
mitocondriale spiegano almeno in parte la missing heritability tale genoma
dovrebbe essere incluso negli studi di associazione.
