Spigolature Genetica Clinica/Umana Luglio 2016. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Luglio 2016 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

DA NON PERDERE

Uptake, outcomes, and costs of implementing non-invasive prenatal testing for Down’s syndrome into NHS maternity care: prospective cohort study in eight diverse maternity units. BMJ 2016;354:i3426. Il test di screening prenatale non invasivo per la s. Down (NIPT) é diventato facilmente disponibile ma ovunque effettuato da laboratori privati. In questo lavoro si è voluto verificarne i costi e le conseguenze applicandolo in UK in strutture pubbliche. Offerto prospetticamente a gravide con rischio superiore a 1:1.000 di s. Down dal Nov 2013 al Feb 2015. Interessante la selezione ed i risultati: offerto NIPT a 3.175 gravide, delle 934 che avevano rischio >1:150, il 74% ha accettato NIPT mentre il 18% ha preferito il test invasivo e l’8% nessun altro test. Delle 2.241 gravide con rischio 1:151-1:1.000 l’80% ha accettato NIPT. Delle 71 gravide con feto con trisomia 21, confermata il 31% con NIPT ed il 7% con test invasivo, hanno scelto di continuare la gravidanza. Su una popolazione di 698.500 all’anno da sottoporre a screening con NIPD con rischio almeno di 1/150 si aumenterebbe l’individuazione di 195 casi e si eviterebbero 3.368 test invasivi e 17 procedure ostetriche legate all’aborto dovuto alla tecnica con una differenza non significativa di costi totali. Le differenze di costi dipendono dai costi di NIPT: con una soglia di screening di 1:150 NIPT diventa economicamente conveniente se costasse meno di 302 euro; con una soglia di screening più bassa aumenterebbero i costi ma anche il numero di casi identificati di trisomia 21 e il numero di procedure invasive con le interruzioni della gravidanza dovute al test. Non cambierebbe invece in modo significativo la frequenza alla nascita perché alcune donne scelgono comunque di proseguire con la gravidanza. Quindi l’implementazione di NIPT come screening della trisomia 21 nel settore pubblico può migliorare la qualità e la quantità dell’offerta sanitaria ed aumentare le scelte delle gravide rispettando la previsione di spesa annuale prevista.

Ancora NIPT: New test could help 40 000 pregnant rhesus D negative women avoid treatment, says NICE. BMJ 2016;354:i3944. Attualmente tutte le gravide Rh negative sono trattate ora sulle 28-30 sg con immunglobuline anti-D per la prevenzione della malattia emolitica feto-neonatale che si può sviluppare nel caso il feto sia Rh positivo (500 neonati/anno con tale patologia con conseguenze che vanno dalla morte intrauterina, all’anemia neonatale al danno cerebrale e disabilità da ittero). Le linee guida NICE raccomandano di praticare tale profilassi solo se il feto è Rh positivo. Ora è disponibile un nuovo esame da effettuare nel corso di una visita routinaria prenatale (NIPT) sviluppato da NHS Blood and Transplant in grado di identificare le gravide Rh negative che necessitano di trattamento con un risparmio per il sistema sanitario di 600.000 € all’anno (High-throughput non-invasive prenatal testing for fetal RHD genotype: NICE in development [GID-DT29]. Jul 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-dt29).

Multivitamin and mineral supplements in pregnancy are unnecessary expense, review finds. BMJ 2016;354:i3831. La prescrizione di costosi preparati multivitaminici e minerali che viene consigliata alle gravide comporta nei paesi sviluppati un inutile spreco economico senza alcun vantaggio per la madre o per il bambino. Queste raccomandazioni INFATTI si basano su studi eseguiti in paesi in via di sviluppo con donne poco o malnutrite. Va raccomandato invece che le gravide adottino una dieta più appropriata al loro stato ed assumano supplemento di acido folico (400 microgrammi sino alla 12sg) e Vit D, che sono economici ed utili.

Poster abstract su Lancet 30 October 2016:91. Da tempo è noto che l’assunzione periconcezionale materna di ac. folico riduce il rischio di NTD fetali, meno si sa sull’effetto per altre malformazioni congenite ed anche sul di periodo di tempo di assunzione in cui risulta efficace. Il National Free Preconception Health Examination Project (NFPHEP) iniziato nel 2010 a raccogliere informazioni di tutte le coppie di 31 provincie cinesi che nel giro di 4-6 mesi intendevano concepire per determinare in anticipo fattori di rischio d malformazioni. Dal 2010-2015 è stato registrato il ricorso all’assunzione materna preconcezionale e in corso di gravidanza di ac. folico per tutte le donne che hanno iniziato una gravidanza entro 1 anno a partire dal periodo di valutazione iniziale. L’assunzione di ac. folico (77.1% del campione) ha comportato un OR significativamente più basso rispetto a quelle che non l’avevano assunto (22.9%) per tutte le malformazioni congenite (OR 0.88, IC 95% 0.78-0.99), per i DTN (OR 0.45, 0.33-0.61), per la prematurità (OR 0.70, 0.69-0.71), aborto spontaneo (OR 59.0, 0.58-0.61), natimortalità (OR 75.0, 0.69-0.81) e mortalità neonatale (OR 0.77, 0.70-0.85). Per coloro che l’avevano assunto 3 mesi prima del concepimento i risultati sono ancor più significativi non solo per le patologie su specificate ma anche labioschisi e malformazioni facciali, sempre rispetto a coloro che non avevano assunto il farmaco. In più risultati ancor più significativi sono stati riscontrati per donne che risiedevano nelle provincie del sud (etnicità Han), non erano state esposte al fumo passivo, avevano un BMI <24.0, non erano ipertese o diabetiche. Quindi la supplementazione con ac. folico funziona e ancor meglio se assunto prima del concepimento.

Self-citation rates higher for men. Nature 2016;535:312. News in focus: da una ricerca su oltre 1.5 milioni di articoli pubblicati tra 1779 e il 2011 per motivi non noti i maschi citano i loro lavori più frequentemente di quanto fanno i ricercatori donne (M. King et al. Preprint at http://arxiv. org/abs/1607.00376; 2016). In media gli uomini si citano il 56% in più delle donne, ma negli ultimi due decenni l’autocitazione maschile è cresciuta al 70% sempre rispetto alle donne, questo nonostante una crescita considerevole di donne entrate in accademia. In questo periodo senza considerare il sesso il 10% delle citazioni di un lavoro erano autocitazioni. Non è chiaro se il trend rifletta la sottorappresentazione delle donne nelle posizioni alte dell’accademia o altro. L’autrice (la sociologa Molly King) suggerisce che chi ha l’incarico di valutare l’impatto della produzione scientifica di un ricercatore ne tenga conto.

Boosting medical diagnostics by pooling independent judgments. PNAS 2016;113:8777. Come si può migliorare le nostre capacità diagnostiche e ridurre i frequenti errori medici, terza causa di morte in USA (Medical error—the third leading cause of death in the US. BMJ 2016;353:i2139)(spigolature Maggio 2016)? Con l’intelligenza collettiva che è la capacità del gruppo di migliorare le decisioni individuali affrontando situazioni complesse. Alcuni studi ci dicono che la decisione di gruppo migliora la performance diagnostica, altri negano. Ricorrendo ad un ampio database con oltre 20.000 diagnosi di 140 medici si è osservato che il principale fattore che favorisce l’intelligenza collettiva nella diagnostica del cancro del seno e cutaneo è costituito dalla somiglianza di accuratezza decisionale dei medici. Questo dovrebbe essere il criterio che sta alla base della formazione di equipe nella diagnostica medica, come quello della pratica di doppia lettura dei mammogrammi, procedura standard in Europa.

When the doctor is sick too. Lancet 2016;388:1. Al meeting del Royal College of Psychiatrists UK l’umore dei partecipanti, a seguito della Brexit, era piuttosto basso anche perché le previste ristrettezze economiche potrebbero abbassare il livello del SSN inglese. Ma l’argomento del giorno è stato la situazione relativa alla salute ed al benessere dei giovani medici. I medici si sa tendono a non chiedere aiuto quando sono malati (verissimo, ndr). Tendono a non ammettere che hanno bisogno d’aiuto rischiando così complicazioni anche gravi, non si rivolgono al medico di medicina generale anche perché se giovani si spostano di frequente e temono conseguenze sulla loro carriera. Particolarmente frequenti rispetto ad altre professioni sono i disturbi di ansia, depressione, suicidio (soprattutto donne), burn-out e consumo di stupefacenti (alcool e benzodiazepine) con effetti anche sui rapporti con il team in cui è inserito e sui pazienti. Un invito alle varie organizzazioni sanitarie (l’Accademia, NHS e Health Education England) di individuare le modalità per aiutare soprattutto per i giovani nelle loro attività, anche tenendo presente che la struttura della famiglia e piccoli gruppi di lavoro lavorano meglio di grosse equipe multispecialistiche. E allora l’invito “Consultants and managers, please take note”.

Innate Immunity in Asthma. NEJM 2016;375:477. Editoriale dell’articolo Innate Immunity and Asthma Risk in Amish and Hutterite Farm Children. Pg. 411 (molto utile per capire meglio la patogenesi dell’asma e per prevenirla). Sappiamo che la prevalenza dell’asma nelle ultime decadi è considerevolmente aumentata nei paesi sviluppati e questo che si ritiene dovuto al mercato ed alla meccanizzazione agricola, all’ambiente in particolare al passaggio da società agricola con popolazione che viveva in fattoria a contatto con animali, che favorisce l’esposizione a prodotti microbici rispetto all’urbanizzazione attuale (vedi Early contact with animals is linked to reduced asthma risk, study shows. BMJ 2015;351:h5850 che commenta Early Exposure to Dogs and Farm Animals and the Risk of Childhood Asthma. JAMA Pediatrics 2015;169:e153219, Spigolature Novembre 2015 e How farm life prevents asthma Science 2015;349:1034 Spigolature Agosto 2015). In questo lavoro è stata confrontata la frequenza di asma nei bambini di due comunità agricole isolate culturalmente e geneticamente simili, gli Amish e gli Hutteriti, che derivano da antenati di linga tedesca che vivevano in Europa (Hutter nacque in Tirolo in una frazione di San Lorenzo di Sebato, wiki). Ma mentre gli Amish hanno mantenuto una pratica agricola tradizionale basata sul lavoro di cascina senza il ricorso alla meccanizzazione, gli Hutteriti hanno adottato un sistema di lavoro su larga scala ampiamente meccanizzato. L’allergia e l’asma sono rare nei bambini degli Amish mentre tra gli Hutteriti è significativamente più frequente e simile ai bambini nord americani in generale. Anche l’analisi nella polvere di casa della composizione microbica differisce nelle due comunità, con una quantità di lipopolisaccaridi maggiore nelle case degli Amish. Anche l’esposizione a liposaccaridi di campioni di linfociti circolanti mostra differenze tra le due comunità con una maggior espressione di citochine dell’immunità innata negli Amish rispetto agli Hutteriti, Amsih che hanno anche maggior livelli di espressione dei geni dell’immunità innata, tra cui quelli di risposta ai prodotti microbici. I campioni di polvere domestica negli Amish annullano, in un modello di asma allergica nel topo, l’infiammazione delle vie aeree, protezione che si annulla nel topo che manca di proteine adattatrici (MyD88 e Trif) che mediano il segnale dei prodotti microbici tramite i recettori di tipo Toll. Quindi l’attivazione di bassa intensità e di lunga durata può contribuire a svolgere effetti protettivi per l’asma e l’allergia, patologie che ora sono diventate molto comuni. Un ulteriore e forte stimolo ad approfondire.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri, Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

*** Funziona il the verde decaffeinato per migliorare le prestazioni cognitive nella s. Down?

Dementia in Down’s syndrome: still much to learn. Lancet Neurology 2016;15:775. Editoriale sulla demenza nella s. Down (vedi anche Dementia in Down’s syndrome. Lancet Neurology 2016;15:622)(Spigolature Maggio 2016). La trisomia 21, con 3 copie del gene precursore della proteina amiloide (APP), è associata a demenza precoce, anche se non tutti gli affetti l’hanno ma in tutti a 40 anni sono presenti comunque placche amiloidi ed aggregati neurofibrillari. Il ricorso a modelli in vitro con cellule staminali totipotenti e modelli animali portano a ritenere che vi sia anche un contributo di altri geni nel causare la demenza in questi pz. Dal punto di vista preventivo per la demenza il ricorso a biomarcatori potrà consentire di anticipare gli interventi preventivi e non solo per questa sindrome. In UK è stato approvato il ricorso a inibitori colinoesterasici (Donepezil) e alla memantina, che agisce sul sistema glutamatergico, come terapia dell’Alzheimer e della s. Down, anche se resta ancora da stabilirne la reale efficacia. Interessante anche il possibile ricorso terapeutico ad inibitori di DYRK1A (gene localizzato nella zona critica della DS che in aploinsufficenza causa una forma di deficit intellettivo; MIM #614104) e a modulatori delle specie reattive dell’ossigeno. Quindi sono auspicabili sperimentazioni cliniche di pz con s. Down, rese difficili dal fatto che spesso queste persone ne sono escluse per la presenza in loro di comorbilità e per le difficoltà di raccogliere il consenso informato, ostacoli che devono essere superati.

Sullo stesso fascicolo commento Pharmacotherapy in Down’s syndrome: which way forward? Lancet Neurology Pg. 776 dei risultati di una sperimentazione clinica Safety and efficacy of cognitive training plus epigallocatechin-3-gallate in young adults with Down’s syndrome (TESDAD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Pg. 801. In questa sperimentazione randomizzata a doppio cieco in fase 2 si è verificato se l’esposizione ad un antiossidante contenuto nel té verde (epigallocatechina-gallato, un integratore alimentare)(EGCG), che riduce l’espressione di una chinasi (Dyrk1) ritenuta responsabile di alterazioni cerebrali nella s. Down, ha avuto un significativo effetto sulla funzione cognitiva in pz con s. Down (ricerca annunciata in New Perspectives for the Rescue of Cognitive Disability in Down Syndrome. J. Neuroscience 2015;35:13843)(vedi Spigolature Gennaio 2016). Studio: 43 giovani adulti a cui è stato dato un supplemento dietetico contenente estratto di the verde con EGCG associato a training cognitivo online per 12 mesi con 41 controlli con placebo sottoposti allo stesso training cognitivo. Il supplemento dietetico ha comportato dopo 12 mesi rispetto ai controlli un significativo miglioramento della memoria visiva, del controllo inibitorio e di comportamento adattivo. In un sottogruppo di partecipanti lo studio di connettività con MRI cerebrale funzionale ha mostrato nei trattati un’aumentata connettività frontale e una normalizzazione dell’eccitazione corticale da stimolazione magnetica transcranica. Prevista una sperimentazione in fase 3 con un maggior numero di pz con s. Down.

Interessante il commento che critica l’approccio valutativo di sperimentazioni farmacologiche nella s. Down in questa ed in altre sperimentazioni (con la memantina)(trial registration number NCT01112683), rischiando di “putting the cart (carro, ndr) before the horse”, perché andrebbero individuate prima misure sicure di validazione dei risultati per massimalizzare le valutazioni di efficacia e ridurre la probabilità di risultati equivoci.

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Congenital heart disease in adults. BMJ 2016;354:i3905. Il NHS UK ha di recente condotto una ricerca sui pz seguiti con malformazione cardiaca congenita, gruppo di condizioni frequenti (0.9% dei nati) che in gran parte consentono una buona sopravvivenza e qualità di vita anche lavorativa. Gli adulti spesso hanno subito a varie età interventi più o meno invasivi con difetti residui che richiedono un follow-up per tutta la vita. In questa review sulla base dei dati raccolti dai vari centri interpellati vengono forniti consigli pratici per i non specialisti per aiutarli a conoscere i problemi a lungo termine che gli adulti hanno e come aiutarli ad affrontarli. Con utili sintesi di come individuare tali problemi delle più comuni malformazioni (What you need to know. Red flag symptons. Advances imaging technques. Mechanisms underlying cyanotic congenital heart disease. Quando la profilassi antibiotica. Effetto sulla fertilità femminile e consigli in gravidanza).

The help of biomarkers in the prevention of epilepsy. Lancet Neurology 2016;15:782. Commento della Review sullo stesso fascicolo Advances in the development of biomarkers for epilepsy. Pg. 843 sui risultati delle ricerche nell’individuazione di biomarcatori dell’epilettogenesi che ci aiuterebbero ad identificare la presenza, la gravità, la progressione o la localizzazione di un’anomalia epilettogenica. La natura multifattoriale e la rilevante eterogeneità delle epilessie costituiscono il principale ostacolo nell’individuazione di biomarcatori diagnostici, che consentono di individualizzare ed ottimizzare la terapia, o prognostici, che consentono di individuare quali pz svilupperanno l’epilessia e quali avranno beneficio di trattamenti preventivi. L’adozione di biomarcatori attendibili consentirebbero quindi di migliorare il management delle persone con epilessia e la prevenzione personalizzata e nel tempo appropriato e non semplicemente limitarsi al trattamento sintomatico. Vengono presentati i biomarcatori genetici, cioè mutazioni genetiche che rendono il SNC più vulnerabile a sviluppare l’epilessia dopo un trauma cranico o un ictus ischemico influenzando anche la risposta ad una data terapia, microRNA, biomarcatori strutturali (es. RM cerebrale, imaging con tensore di diffusione), elettrofisiologici, oscillazioni patologiche ad alta frequenza, metabolici, di neuroinfiammazione, di disfunzione microvascolare. In conclusione un invito ad imparare ad usare biomarcatori come in oncologia con l’adozione di piattaforme molecolari che consentono di stratificare i pz per l’applicazione della terapia più promettente.

PAIN. 2016;535:S1. Nature Outlook sul dolore con articoli su Neuroscience: The pain drain (S2), Biomedicine. Move over morphine (S4), Perspective. Equality need not be painful (S7), Imaging. Show me where it hurts (S8), Neuropathy. A name for their pain (S10), Genetics. An incomplete mosaic (S12), Placebos. Honest fakery (S14), Palliatice care. The other opioid issue (S16), History. Painful progress (S18).

Genetics. Incomplete mosaic (S12): le caratteristiche così personali del dolore ne hanno reso difficile lo studio. Sappiamo che la genetica ha un ruolo importante nel dolore (tra il 20% e il 60% della variabilità della sensazione dolorosa è attribuibile a differenze genetiche) ma non abbiamo ancora trovato varianti genomiche significative per il dolore cronico (“no crucial smoking guns in DNA”). Gli studi sulla genetica del dolore seguono due differenti modalità di ricerca. Una, usale, nello studiare le forme monogeniche che sono rare (eritromialgia ereditaria da mutazioni iperattive di Nav1.7 - MIM #133020; ci saranno 30-40 pz in tutto il mondo, si sta valutando se sia possibile ricorrere ad inibitori di Nav1.7 per la terapia complicata dal fatto che l’inibizione di un altro sottotipo di canale del sodio, che controlla i battiti cardiaci, potrebbe essere pericolosa). Il secondo approccio consiste nel tentativo di identificare varianti di sequenza in un’ampia popolazione di pz correlandole con il fenotipo per identificare i “geni del dolore”, ma gli studi fatti non hanno portato a risultati significativi perché si tratta di una complessa interazione genetica-ambientale che può essere influenzata da centinaia/migliaia di geni in ogni persona. Altri studi stanno limitando la ricerca genetica in specifici fenotipi con dolore, come OPPERA che si sta occupando del disordine temporomandibolare. Un’ulteriore difficoltà è costituita dal fatto che essendo il dolore cronico comune e senza un fenotipo ben definito è difficile scegliere un vero gruppo di controllo. Ma anche l’epigenetica potrebbe svolgere un ruolo nel dolore, come suggerito da uno studio del 2014 in cui sono stati valutati i differenti livelli di sensibilità al dolore di gemelli MZ, che ha consentito di dimostrare differente metilazione di molti geni del dolore, tra cui il noto TRPA1 (ndr: mutato nella sindrome familiare del dolore episodico, MIM#615040). Ma non abbiamo ancora a disposizione tecniche adeguate per valutare il ruolo dell’epigenetica nel dolore. In ogni modo, anche se “The studies have not been done yet. It will be an explosion — soon”.

Mitochondrial mismatch in mice. Nature 2016;535:326. Commento di un articolo (Incompatibility between Nuclear and Mitochondrial Genomes Contributes to an Interspecies Reproductive Barrier. Cell Metabolism 2016;24:283) che sottolinea un rischio, sinora non previsto, della sostituzione mitocondriale per donne con mutazione patogena del mtDNA (con il risultato di Three-parent baby). Nell’embrione di topo in questo lavoro si è voluto verificare se esista un’incompatibilità tra il genoma mitocondriale e quello nucleare ricorrendo alla sostituzione dei mitocondri nelle uova fertilizzate da una sottospecie di topo a quella di un’altra sottospecie. Embrioni con DNA nucleare del Mus mus domesticus e con mtDNA del Mus mus musculus producono in F1femmine normali e maschi con ridotta fertilità, ma buona parte degli embrioni con DNA nucleare del M. m. musculus e mtDNA del M. m. domesticus termina in aborto o in nato morto. Sorge quindi il dubbio della scelta del donatore con mtDNA che dovrebbe essere simile a quello della donna in cui viene trapiantato (primo bambino nato con tale tecnica: Towards clinical application of pronuclear transfer to prevent mitochondrial DNA disease. Nature 2016;534:383)(Spigolature Giugno 2016).

Demystifying the demise of paternal mitochondrial DNA. Science 2016;353:351. E’ stato identificato l’enzima che elimina il DNA mitocondriale paterno nel corso della riproduzione sessuale (Mitochondrial endonuclease G mediates breakdown of paternal mitochondria upon fertilization. Pg. 394). Alla progenie viene trasmesso solo mtDNA materno e quello paterno viene eliminato dopo la fertilizzazione nelle primissime fasi dello sviluppo dello zigote tramite un meccanismo autofagico (mitofagia) sinora non ben individuato. Il ritardo di eliminazione di mtDNA mutato o wild type ma lievemente diverso comporta un’aumentata mortalità embrionale nell’animale eteroplasmico probabilmente da incompatibilità di segnale cellulare tra mtDNA e DNA nucleare. Il ricorso alla recente tecnica di trasferimento di mtDNA da donatrice (Three-parent baby), in sperimentazione in UK e in USA ma ancora non approvata, per evitare la nascita di bambini a rischio di malattia mitocondriale potrebbe essere messa in discussione per la possibilità che in caso di eteroplasmia piccole quantità di mtDMA residuo possa compromettere la più ampia popolazione di mtDNA tramite un meccanismo di deriva genetica (ndr, Cell Stem Cell 2016;;18:749).

In questo lavoro nella C. Elegans si dimostra che i mitocondri paterni subito dopo la fertilizzazione perdono le membrane esponendo il mtDNA ad una endocucleasi mitocondriale G (CPS-6) nello spazio intermembranoso oltre alla riduzione del potenziale di membrana suggerendo quindi la presenza di buchi nella membrana interna che attiva il sistema mitofagico. Quindi CPS-6 costituisce il fattore critico per l’eliminazione mitocondriale paterna.

Sickle Cell Trait, Rhabdomyolysis, and Mortality among U.S. Army Soldiers.NEJM 2016;375:435. Ricerca per verificare se l’eterozigosi per la mutazione causa di falcemia comporta un rischio aumentato di rabdomiolisi da sforzo o morte. Condotta su quasi 50.000 soldati afro-americani (la frequenza negli afro-americani è del 7.3%, dello 0.7% negli ispanici e del 1.6% nei residenti USA) in servizio attivo e che sono stati sottoposti a test per HbAS. Non è stata osservata una differenza significativa tra portatori e non portatori per la mortalità, ma solo un maggior rischio di rabdomiolisi per i portatori (HR 1.54, IC 95% di 1.12-2.12), della stessa entità del fumo e del rischio di BMI di >30 e meno di quello che comporta l’assunzione recente di statine.

Wearing my disability with pride. Science 2016;353:318. Working life di uno studente di chimica biologica affetto dalla s. Tourette, malattia neurologica che fa compiere ripetuti movimenti e vocalizzazioni involontarie come tic che possono non essere graditi e attirano l’attenzione di molti quando la persona partecipa a riunioni, lezioni o conferenze. Ci ha messo anni a farsene una ragione e ora non se ne vergogna più. Ma oltre a questo la sua preoccupazione riguarda le sue possibilità di lavoro e carriera. Ma si sta accorgendo che il suo handicap può aiutarlo a capire meglio gli altri prescindendo dalla loro esteriorità e stimolandolo a capire il linguaggio del corpo e il modo con cui gli altri si esprimono. E ha imparato a spiegare perché si comporta così, ricevendone in cambio empatia e calore umano. Insieme, suggerisce alla fine, non dobbiamo nascondere come realmente siamo per paura che questa possa impedire la carriera che vorremmo e ciascuno di noi si adoperi nell’ambito scientifico (credo in ogni situazione, non solo nel lavoro, ndr) la disabilità sia accettata. E allora insieme possiamo andarne fieri

A proposito di contributo ambientale per l’autismo: Induced labour is not associated with risk of autism,

say researchers. BMJ 2016;354:i4135 che commenta un lavoro (Association of Labor Induction With Offspring Risk of Autism Spectrum Disorders. JAMA Pediatrics 2016;170:e160965). Vengono presentati i risultati di uno studio di popolazione svedese (1992-2015) non si conferma quanto sostenuto in una precedente pubblicazione su JAMA Pediatrics del 2013 in cui si riportava in North Carolina un legame tra parto indotto ed autismo. Quindi il supposto rischio, non confermato, non deve interferire con la decisione clinica se indurre il parto o meno. In quest’ultimo studio si è osservata una lieve ma significativa associazione tra induzione del parto e figlio con autismo anche dopo aggiustamento con potenziali fattori confondenti (HR 1.19 con IC al 95% 1.13-1.24), ma quando il confronto si fa nei fratelli discordanti per il tipo di induzione del parto (quindi pesando sia i fattori ambientali che genetici in comune) l’associazione scompare (HR, 0.99; IC 95% 0.88-1.10).

Ask patients “What matters to you?” rather than “What’s the matter?” BMJ 2016;354:i4045. Da medici è meglio dire “cosa la preoccupa” piuttosto di dire “che c’è?”. La prima è un invito al pz di parlare pure dei problemi e quindi fargli sentire l’empatia di essere considerato una persona, la secondalo fa sentire un ammalato. L’A di questa Personal View riporta l’esperienza di una sua pz con dolori e la cui terapia non era riuscita a ridurre il suo malessere; alla domanda “What’s the matter” tra le lacrime aveva parlato delle difficoltà per i suoi hobby e per la sua famiglia, aspetti che non riguardano l’armamentario medico, ma da tenere presente quando si cura una persona.

Streamlined genetic testing pathway is developed for women with ovarian cancer. BMJ 2016;354:i3900. Segnalazione di un lavoro (George A et al. Implementing rapid, robust, cost-effective, patient-centred, routine genetic testing in ovarian cancer patients. Sci Rep 2016; doi:10.1038/srep29506) in cui per le donne con cancro ovarico, non mucinoso o sieroso di alto grado il cui rischio di essere portatrici di una mutazione patogena di BRCA1 o 2 è del 15%, si è organizzato il test per BRCA nel corso di una valutazione routinaria oncologica fatto dal medico o dal personale non medico. Il classico approccio invece è quello di inviare la donna alla clinica specifica per eseguire il test genetico, ma questo comporta che in pratica il test viene poi fatto solo il 15-30% delle donne per le quali è indicato.

L’approccio adottato su 207 donne rispetto all’approccio tradizionale fa ridurre (di 4 volte) il tempo per eseguire il test, è efficace e centrato sul paziente: tutte hanno accettato di eseguire il test, il 16% è risultata positiva a mutazione BRCA (la pz è stata poi indirizzata al Genetista clinico) e ha consentito di programmare il management clinico appropriato nel 79% dei casi.

Frozen tissue service offers fertility hope to young people with cancer. BMJ 2016;354:i3955. Presso l’Università di Edinburgh è stato organizzato un servizio di conservazione di materiale gonadico per bambini/e, anche di 1 anno, e ragazzi/e che saranno a rischio di infertilità per l’oncoterapia a cui sono stati sottoposti in età pediatrica. L’annuncio viene in contemporanea con la nascita del primo bambino in UK da autotrapianto di tessuto ovarico congelato di una donna di 33 anni che a 11 anni era stata sottoposta ad oncoterapia per una rara forma di cancro. Per i maschi in età fertile da tempo si possono conservare gli spermatozoi, ma per i prepuberali con tessuti senza spermatozoi sinora non era possibile. Ma la ricerca ora offre buone prospettive perché si possa farli produrre da tessuto testicolare immaturo.

IMMAGINI

Urticaria Multiforme. NEJM 2016;375:470. Bambina di 3 al PS per orticaria pruriginosa. Aveva avuto 1 settimana prima un’infezione virale con febbre. Il giorno successivo alla visita al PS febbre e comparsa in tutto il corpo di lesioni anulari policicliche con cerchi con centro ecchimotico; il giorno dopo ancora oltre alla lieve febbre dermografismo e mani, piedi e faccia gonfi. Per la forma anulare spesso l’orticaria multiforme è confusa con l’eritema multiforme o con altre patologie cutanee più gravi.

TERATOLOGIA

Finalmente dopo quasi 60 anni si comincia a capire perchè la talidomide e i suoi derivati sono teratogeni, oltre che una cura per alcuni tumori ematologici.

Promiscuous mechanisms underlie the antitumor effects of thalidomide analogs. Nature Medicine 2016;22:706. A calcium- and calpain-dependent pathway determines the response to lenalidomide in myelodysplastic syndromes. Pg. 727 e Immunomodulatory drugs disrupt the cereblon–CD147–MCT1 axis to exert antitumor activity and teratogenicity. Pg. 735 (tutti AA tedeschi, ce lo dovevano, ndr).

Il principale bersaglio tramite il quale la talidomide e i suoi derivati (lenalidomide e pomalidomide) mediano l’effetto anticancro e teratogeno è Cereblon (CRBN), un substrato recettore del complesso ubiquitin ligasi CRL4 (Lenalidomide Causes Selective Degradation of IKZF1 and IKZF3 in Multiple Myeloma Cells. Science 2014;343:301 e The Myeloma Drug Lenalidomide Promotes the Cereblon-Dependent Destruction of Ikaros Proteins. Pg. 305)(vedi Articoli Gennaio 2104). Si dimostra che CRBN promuove la formazione e l’attivazione del complesso proteico transmembrana CD146 e MCT1, complesso che a sua volta promuove varie funzioni biologiche tra cui la proliferazione cellulare e l’angiogenesi e l’esportazione di lattato con incremento del ricorso al pathway glicolitico (come avviene nei tumori). Il KO di CD147 nello zebrafish provoca gli effetti teratogeni fenotipici della talidomide nell’uomo. Chiariti quindi i suoi effetti pleiotropici antitumorali e teratogeni.

Epigenetics, behavior and early nicotine. Nature Neuroscience 2016;19:863. Commento di un Articolo sullo stesso fascicolo (An epigenetic mechanism mediates developmental nicotine effects on neuronal structure and behavior. Pg. 965) sui possibili meccanismi causativi delle anomalie neurobiologiche e comportamentali da esposizione precoce durante lo sviluppo cerebrale, esposizione in genere con il fumo che interessa circa il 10% delle gravide. E’ noto che tale esposizione comporta nel feto alterazione di elasticità neuronale in varie aeree cerebrali che può modificarne la funzionalità e determinare quelle patologie chiamate disordini mentali associati alla nicotina come ADHD, depressione ed ansietà. Non se ne conosce il meccanismo patogenetico, né le conseguenze a lungo termine o il loro contributo per le patologie psichiatriche. Nel topo gli AA dimostrano che l’esposizione alla nicotina della gravida nelle primissime fasi dello sviluppo sino al 21 giorno dopo la nascita modifica la plasticità neuronale corticale del feto con alterazioni della ramificazione e della densità delle spine dendritiche visibile nel topo di 3 mesi post-natali (che nella nostra specie corrisponde al 3° trimestre di vita intrauterina). Questo avviene per specifiche alterazioni dei processi di metilazione istonica che comportano modificazioni dell’espressione genica di lunga durata, anche per tutta la vita dell’animale. Nel commento si sottolinea che gli effetti osservati nel topo potrebbero non essere quelli a cui è esposto il feto di madre fumatrice, almeno della stessa entità, a causa dell’alta dose somministrata nel topo rispetto. Lo screening microarray ha dimostrato nella corteccia una sopraregolazione di due componenti del complesso metiltrasferasico istonico, Ash2I e Mef2c e un aumento di metilazione istonica H3K4 nei geni della plasticità neuronale e del rimodellamento dendritico successivamente all’esposizione nelle prime fasi dello sviluppo. Per verificare l’effetto di alterazioni corticali da alterata regolazioni di Ash2I e Mef2c sono stati introdotti in utero nella corteccia cerebrale di embrioni di topo plasmidi per aumentarne o diminuirne l’espressione: la diminuzione di espressione corticale cerebrale annulla gli effetti della nicotina mentre l’aumento di espressione mima le alterazioni neurobiologiche prodotte dalla nicotina.

Ottimo lavoro e ottime considerazioni e prospettive nel commento.

ZIKA VIRUS

The French experience of the threat posed by Zika virus. Lancet 2016;388:9. Come l’organizzazione sanitaria in Francia si sia preparata per l’infezione da zika. Un buon esempio.

Beyond Zika. Nature 2016;535:8. Editoriale con sottotitolo “The spotlight on Zika virus should help to spur broader research into birth defects” che inizia efficacemente dicendo che nel tempo impiegato nel leggerlo nasce in USA un bambino con difetto congenito. In buona parte dei paesi con reddito medio-basso non c’è una sorveglianza di questi eventi che induca le autorità sanitarie ad adottare provvedimenti preventivi. Ora l’epidemia di microcefalia da infezione materna da zika ha posto l’attenzione su queste patologie sinora trascurate giunte l’ultima volta all’attenzione sanitaria per l’epidemia dei difetti congeniti da rosolia a metà degli anni ’60, ma nonostante sia a disposizione un vaccino efficace e a poco prezzo nel mondo ancora oggi  100.000 bambini nascono con embrio-fetopatia rubeolica. Un altro esempio di insuccesso preventivo in molte nazioni, incluse alcune europee, è costituito dalla mancata fortificazione degli alimenti con acido folico per la prevenzione dei DTN e di altri difetti congeniti. Dal punto di vista epidemiologico per la frequenza de difetti congeniti, inferiore alle comuni patologie, occorrono registri su base nazionale per raggiungere la significatività statistica per essere studiate e per la ricerca dalle loro numerosissime cause che richiede investimenti cospicui e a lungo termine. Viene giustamente ricordato che la comunità economica europea sulla spinta della tragedia della embrio-fetopatia da talidomide e da rosolia ha sponsorizzato dal 1974 la sorveglianza delle anomalie congenite (EUROCAT)(tuttora attivo, vedi in Spigolature Aprile 2016  Lamotrigine for epilepsy may not increase risk of birth defects, study shows. BMJ 2016;353:i1965. Ho avuto una lunga esperienza professionale con questo registro e devo dire che ha svolto bene con pochissimi fondi, insieme al International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance, almeno la sorveglianza delle malformazioni, ndr) che ha continuato la sua opera di ricerca delle cause e dei fattori di rischio dei difetti congeniti e approntato un sistema di sorveglianza e monitoraggio di queste patologie. I difetti congeniti dovrebbero costituire una priorità per i sistemi di salute pubblica, ma “It is staggering (sorprendente) in 2016 that they are not”.

Modeling Zika Virus Infection in Pregnancy. NEJM 2016;375:481. Della serie Clinical implications of basic research con una buona panoramica di quello che si sa sulla trasmissione dell’infezione zika nell’adulto (trasmessa da zanzare nella mx parte dei casi, ma anche per via sessuale), al feto, rischio di anomalie del SNC fetale stimato sino al 20% delle gravide infettate nel primo trimestre, sulla localizzazione cellulare in epoca fetale, sui modelli animali sottolineandone i limiti ma anche la potenzialità per capire i meccanismi patogenetici e gli effetti clinici in base al ceppo virale e per testare vaccini e specifiche terapie.

Countering the Zika epidemic in Latin America. Science 2016;353:353. Dati epidemiologici sull’infezione da zika virus in Brasile, su come si è diffusa, sulle raccomandazioni da dare ai responsabili della gestione sanitaria per evitare controllarne la diffusione e prevenire future epidemie.

US urges Puerto Rico to start aerial spraying to reduce risk of birth defects. BMJ 2016;354:i3815. A Porto Rico si sta pensando ad un trattamento aereo con insetticidi (organofosfati come Naled) per il controllo della diffusione dell’infezione da zika, come è stato fatto in USA dopo gli uragani e le inondazioni.

US probes first apparent non-sexual person-to-person Zika transmission and first domestic outbreak. BMJ 2016;354:i4107. In Utah un uomo che seguiva un anziano parente infettato all’estero da zika è risultato positivo per la malattia senza aver viaggiato in un’area a rischio. Nell’area di residenza non sono stati trovati insetti portatori del virus.

More than 50 UK Zika cases are reported in people returning from abroad so far this year. BMJ 2016;354:i4227.

Zika vaccine has a good shot. Science 2016;353:529. Non tutti i virus sono uguali, ad es. l’HIV domina la risposta immunitaria data dalla vaccinazione. Ma ci sono buone speranze dai risultati di varie sperimentazioni nelle scimmie che hanno dato ottimi risultati che per zika si possa arrivare invece ad avere un vaccino. Alla fine dello scorso Luglio sono iniziate varie sperimentazioni cliniche nell’uomo. Ma ci potrebbero essere difficoltà di interpretazione di dati dato con in Sud America è presumibile che buona parte della popolazione sia stata già infettata. Il suggerimento allora di sperimentazioni in popolazioni diverse.

ZIBALDONE

Medicine, Monopoly, and the Premodern State. Early Clinical Trials. NEJM 2016;375:106. Sbaglia chi crede che le sperimentazioni cliniche siano un frutto della medicina moderna. Più di 400 anni fa le sperimentazioni cliniche mediavano il rapporto tra stato, mercato dei farmaci e consumatori. I farmaci venduti nelle farmacie non erano soggetti a veri test, mentre i medicamenti venduti al di fuori dalle farmacie da “empirici” senza licenza, che talvolta erano autorizzati a vendere un farmaco, venivano sottoposti a test rigorosi. Dal 1500 in Spagna ed in Italia vi erano speciali procedure per gli empirici perché potessero vendere specifici prodotti. E si facevano esperimenti con i cani (veleno con antidoto ad alcuni vs solo veleno ad altri) e anche con i condannati a morte. Quando c’erano prove dell’efficacia il regnante dava un brevetto ed il monopolio per la vendita. Interessante la sperimentazione dell’estratto della radice dell’Ipecacuanha (pianta officinale originaria del Brasile; tuttora venduta come rimedio omeopatico, ndr) per la cura della dissenteria preparata dal medico di origine olandese Adrien Helvétius (1662–1727), sperimentazione avvenuta in un ospedale parigino ed osteggiata dal personale religioso, ma condotta comunque per volere del re, che poi per i risultati ottenuti ha dato il monopolio a Helvétius e il suo uso militare dato che le patologie enteriche erano molto frequenti tra le truppe. I principi quindi della proprietà intellettuale farmacologica datano dal 1790 ed era una graziosa concessione del re, solo successivamente dalla fine dell’illuminismo sono diventati un diritto del singolo ricercatore di beneficiare della propria invenzione. Questo ha portato alla diffusione alla popolazione delle conoscenze, ai limiti temporali del monopolio e al controllo del brevetto da parte di una specifica commissione governativa.

Social cycle aids HIV spread. Nature 2016;535:335. Il Sudafrica ha il maggior numero di persone con AIDS. Alla conferenza internazionale per AIDS Program of Research in South Africa (CAPRISA) è stato presentato uno studio di genetica virologica analizzando le somiglianze di sequenze del virus HIV di 1.600 persone infettate in una comunità di KwaZulu-Natal. I risultati dimostrano che le ragazze adolescenti e le donne sui 20 anni sono infettate da uomini di 30 anni. Quando queste donne crescono infettano i loro partner duraturi che poi a loro volta trasmettono il virus tramite rapporti con donne giovani, “This is the engine driving high rates of HIV”. Come si forma questo circolo vizioso? Si usa il termine di “blesser” per uomini adulti che adescano adolescenti pagando prima il bus per andare a scuola, poi cibo a scuola che non possono pagare e poi il pranzo e infine il letto.

L’A suggerisce di incoraggiare le giovani non infettate che vivono in aree ad elevato rischio di infezione alla prevenzione mediante assunzione regolare di farmaci contro il retrovirus. WHO raccomanda invece a tutti coloro ad alto rischio di HIV di adottare quella che viene chiamata profilassi prima dell’esposizione (PrEP), ma il Sudafrica dopo i risultati di sperimentazioni cliniche che non hanno dato risultati significativi non la raccomanda per le giovani donne. Da quanto risulta da uno studio non pubblicato l’insuccesso di PrEP potrebbe essere dovuto al microbioma vaginale che ostacola l’azione dei farmaci della PrEP. Ma è soprattutto necessario rompere il silenzio di questa pratica di adescamento, consapevolezza per le famiglie di reclamare i propri diritti per ridurre questo tipo di violenza e leggi che proteggano queste ragazze.

Influencing the infant microbiome. Science 28 July 2016;353. Commenti di un articolo (non ho il testo)( Sci. Transl. Med. 2016:8:349ra100) su un dato contradditorio: ogni anno nasce in tutto il mondo circa 1 milione di bambini da madre HIV, buona parte di questi bambini non acquisisce l’infezione ma la loro mortalità è doppia rispetto ai figli di madre HIV negative. In questo lavoro si dimostra che l’infezione materna da HIV è associata a modificazioni del microbioma dei figli non affetti ma esposti, e questo può comportare, forse con il contributo dell’allattamento al seno, un’alterazione del sistema immunitario che contribuisce alla loro mortalità.

Psychological resilience and the gene regulatory impact of posttraumatic stress in Nepali child soldiers. PNAS 2016;113:2016. Nella nostra società occidentale, educata, industrializzata, ricca e democratica (WEIRD) vivere in condizioni sfavorevoli nei primi anni di vita comporta un’aumentata espressione nelle cellule immunitarie mieloidi di geni proinfiammatori e ridotta espressione di geni antivirali (che viene chiamata risposta trascrizionale alle avversità)(CTRA). In questo lavoro si è voluto valutare la regolazione dei geni correlati con le condizioni sfavorevoli in 254 bambini soldato nepalesi confrontati con controlli adeguati di civili non combattenti 5 anni dopo la guerra civile. Si è osservata una sopraregolazione dei geni CTRA nei bambini soldati, effetti legati alla gravità del disturbo postraumatico da stress (PTSD). Nel lavoro è stata individuata una correlazione significativa tra espressione dei geni CTRA e PTSD e una correlazione negativa tra espressione dei geni CTRA e punteggio di resilienza psicologica (ripristino dell’equilibrio emotivo compromesso di fronte alle avversità). Interessante il dato che coloro che sono stati bambini soldato e con alti livelli di resilienza autostimata hanno profili molecolari simili a quelli che non avevano avuto combattuto e non avevano un disturbo post-traumatico. Questo suggerisce che le risposte molecolari alle avversità nei primi anni di vita sono presenti anche in altri contesti socio-culturali e suggeriscono un ruolo chiave della resilienza nel ridurre l’impatto molecolare degli eventi sfavorevoli ambientali. Quindi favorire la resilienza anche in assenza di segni di PTSD consente un chiaro beneficio per la salute mentale e fisica.

Equity and length of lifespan are not the same. PNAS 2016;113:8420. Il controllo delle principali cause di morte, come le malattie cardiache o il cancro, fa aumentare l’attesa di vita, mentre gli interventi medici per ridurre la mortalità infantile aumenta l’equità. Quindi tutto quello che si fa per ridurre la mortalità infantile favorisce una lunga vita per tutti.

Can Apulia’s olive trees be saved? NEJM 2016;353:346. Nell’Ottobre 2013 il servizio fitosanitario italiano ha notificato alla commissione europea che vicino a Gallipoli era stato individuato negli ulivi un patogeno, la Xylella fastidiosa, di provenienza, scoperta poi, da piante di caffè del Costa Rica, che viene diffusa da insetti ed colpisce anche i vigneti, i limoni, mandorli e molte altre piante incluse le ornamentali. Tipicamente alcune di queste danno segni di malattia dopo mesi o anni (gli ulivi dopo 12-14 mesi), ma l’epidemia intanto si sta diffondendo rapidamente. Nel 2004 tale patogeno è stato trovato anche in Corsica e in piante della riviera francese. I provvedimenti di trattamento adottati dalla CE sono consistiti nella soppressione del patogeno e nella eradicazione delle piante infettate e, per il lungo periodo di incubazione, anche delle piante suscettibili entro i 100 metri. Ma gli ambientisti e i politici locali si sono opposti alla decisione della EC anche con denunce e ricorsi perché gli ulivi fanno parte del paesaggio, della storia e della cultura pugliese. Ora si sta aspettando la decisione della Corte di Giustizia europea che deve dire se la decisione della CE di abbattere gli alberi infettati ed adiacenti sia appropriata. Ma questa opposizione non ha fatto altro che peggiorare la situazione epidemiologica. In passato vi sono stati altri eventi simili come le malattie delle patate in Irlanda, dei castani in USA, dell’uva (filossera) in Francia che hanno comportato per la loro cura rilevanti cambiamenti ambientali e culturali nelle popolazioni. Un intervento che incide sull’intera società avrebbe dovuto essere basato non solo su soluzioni tecniche ma anche sui vari aspetti sociali, economici, politici e culturali per tentare di ottenere la cooperazione dei responsabili politici locali, che qui è mancata.

Asylum delay reduces employment. Science 5 August 2016;353. E’ importante capire, con l’attuale crisi di richiedenti asilo, come fare per agevolarne l’integrazione, che sappiamo passa per dare loro un lavoro retribuito. Nella pubblicazione che viene commentata (non ho il testo)(Sci. Adv. 10.1126.sciadv.1600432 (2016) si è osservato che quando i rifugiati, provenienti da vari paesi, devono attendere un ulteriore anno perché venga presa la decisione di avere o meno il permesso di soggiorno hanno poi in questo caso difficoltà di trovare lavoro. Questo potrebbe essere un effetto del ritardo della risposta alla loro domanda di asilo che li scoraggia. Da qui la considerazione che sarebbe più vantaggioso per il paese che li accoglie velocizzare le procedure per sbloccare il rilevante potenziale economico di queste persone che sono in una difficile situazione.