Raccolta
e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale
del mese di Settembre 2012 che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste:
Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Medicine, Nature
Reviews Genetics, Nature Reviews Neurosciences, NEJM, PNAS, Science, Cell.
Localization of Common Disease-Associated Variation in Regulatory DNA Systematic. Science 2012;337:1190. L’analisi dell’intero genoma (GWAS)(Genome-Wide Association Study) ha consentito l’individuazione di varianti genetiche associate a caratteri o malattie comuni. Bella sintesi nella Fig.S1A dei 920 GWAS nelle varie malattie (m. autoimmuni 12%, metaboliti sierici 11%, cardiovascolari 9% ecc.) e della localizzazione degli SNP risultati associati rispetto alle regioni codificanti (41.2% negli introni, 4.9% nelle regioni codificanti, 1.2% nei promotori, il resto a varia distanza dal gene), fatto questo che complica la loro analisi funzionale. La regolazione genica include elementi regolatori in cis che, con la cooperazione dei fattori di trascrizione, producono cambiamenti localizzati della struttura cromatinica riconoscibili dalla DNasi I (siti ipersensibili alla DNasi)(DHS), siti che sono quindi marcatori dell’attività regolatoria dei geni. La mappatura con DNasi può quindi essere usata per l’identificazione e il censimento di questi elementi regolatori. Nel lavoro è stata studiata la distribuzione di 5.654 SNP, localizzati in regioni non codificanti, associati a caratteri e a malattie comuni. L’alta concentrazione di SNP a cui è associato il rischio malattia nei siti ipersensibili alla DNasi costituisce un considerevole aiuto nell’interpretazione del rapporto tra genotipo e fenotipo negli studi di associazione e sottolinea il loro ruolo, i geni e i pathway coinvolti nelle comuni malattie come il Diabete, le malattie cardiovascolari, le psichiatriche, le autoimmuni, il cancro. Ricchissimo di dati e immagini, soprattutto nel Supplementary Materials.
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Teratogenic
effects of antiepileptic drugs: Lancet 2012;11:803. Gli antiepilettici sono assunti da una considerevole proporzione di
donne in età fertile, non solo per il controllo delle crisi epilettiche ma
anche per altre patologie (emicrania, dolore, m. psichiatriche). Ma alcuni di
questi farmaci hanno un effetto sfavorevole sul prodotto del concepimento
(aborto, deficit crescita prenatale, malformazioni, deficit cognitivo, disturbi
comportamentali). Quindi il loro uso e la scelta della terapia va controllato e
pesato con i rischi teratogeni. Questa review riporta quanto si sa per ogni effetto sfavorevole: ad es. la probabilità di aborto spontaneo è da 2 a 3 volte quello delle donne che non assumono antiepilettici e alcuni di questi comportano un maggior rischio (valproato e lamotrigina), con rischio ridotto con l’assunzione di folati. Non vengono considerate le sindromi farmacospecifiche, ma la frequenza delle malformazioni congenite maggiori (vedi tabella dei rischi per 5 farmaci in monoterapia, da cui risulta ancora il valproato come il farmaco più frequentemente associato a malformazioni con rischio del 5-11% a seconda dei registri malformazioni specifici in varie popolazioni). Ancor più interessanti sono i dati, ancora molto scarsi però, dell’effetto teratogeno di 7 nuovi antiepilettici che potrebbero dare delle indicazioni sul loro uso nelle donne in età fertile e sessualmente attive (dai 903 casi esposti studiati con 36 malformazioni segnalate per il Levetiracetam, ai 3 casi esposti senza segnalazione di malformazioni per il Felbamato). Sembrano esserci alcune malformazioni farmacospecifiche, ma i risultati sono meno chiari per la relativa bassa numerosità dei campioni negli studi, anche se altri studi prospettici (vedi la bella Fig. 2) riportano differenti frequenze delle principali malformazioni per i 5 antiepilettici più comuni (aumentato rischio di malformazioni cardiovascolari per i barbiturici, di DTN per valproato). L’abbondante letteratura sullo sviluppo cognitivo dei bambini esposti a antiepilettici in epoca prenatale e controllati a distanza di tempo (anche 16 anni) sembra indicare, pur con risultati non da tutti confermati, un effetto sul QI, e il valproato in monoterapia è ancora il farmaco con maggior rischio di riduzione del QI, con un effetto peggiorativo della politerapia. Analoghe conclusioni per i disturbi comportamentali, e sempre il valproato sarebbe il farmaco con maggior rischio (RR di autismo 2·6, con IC 95% di 1.3–5.0). Quale consulenza dare? I rischi variano a secondo del farmaco e della dose. Vengono presentate le raccomandazioni per la terapia antiepilettica nelle femmine fertili.
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A Cornucopia of Candidates for Deafness. Cell 2012;150:879. Commento di un lavoro (Drosophila Auditory Organ Genes and Genetic Hearing Defects, stesso fascicolo pg. 1042). La scoperta di geni malattia è una sfida continua perché si identificano nuovi geni inattesi mentre geni ritenuti importanti alla prova dei fatti non lo sono. Sono più di 100 i geni noti responsabili di sordità (http://hereditaryhearingloss.org/), di cui 62 in comune con il topo (che ne ha un totale di 263!) e 4 con la Drosofila (che ne ha un totale di 53), ma molti di più devono ancora essere identificati. Da notare che dei 27 geni che sappiamo causa di sordità nella Drosofila ben 25 hanno ortologhi nel topo e nell’uomo. Usando un mutate nullo atonale della drosofila a cui manca l’organo dell’udito (organo Johnston, organo cordotonale collocato nel pedicello, cioè il secondo segmento dell’antenna) e paragonandolo mediante microarray ai genitori sono stati trovati ben 274 geni, molti canali ionici, motori e molecole che rispondono a stimoli fisici o chimici e alla luce, tra cui alcuni noti come causa di sordità nella Drosofila, alcuni nella formazione cordotonale. Di questi geni 217 su 274 geni hanno ortologhi nei mammiferi (topo e uomo).
Con l’analisi funzionale nella Drosofila di 42
geni con mutazione causa di perdita di funzione, ben 27 (64%) mostrano un
fenotipo uditivo da grave a lieve, addirittura alcuni sono iperacusici (muovono
le antenne in continuazione). Quindi geni tutti da studiare per
l’identificazione dei geni dell’udito nell’uomo.
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Making Race Without Racism? Science 2012;337:1174. Recensione del libro (Race Decoded. The Genomic Fight for Social Justice by Catherine Bliss, Stanford University Press, Stanford, CA, 2012. 279 pp. $85. Paper, $24.95) che comincia magistralmente così “people group themselves in all sorts of ways that, in particular contexts, may mean the difference between life and death: for example, as nations, religions, kin (la “famigghia” o se preferite “the family”, ndr), speech communities, tribes, races, or soccer fans”. Per affrontare scientificamente il problema, scrive il recensore, si devono evitare due errori bio-culturali, quello tassonomico (zoologico) e quello essenzialista (di valore dell’individuo sulla base del gruppo di appartenenza). Con il sequenziamento del genoma umano è stato annunciato che in biologia non ci sono razze, ma nel giro di poco studi genetici sulle razze sono diventati il centro della genomica umana (vedi numerose pubblicazioni, citate anche nelle Spigolature precedenti).
Allora? L’autrice parla di “antiracist racialism” cioè la reificazione (res
facere) di categorie di persone senza alcun intento di giudizio di valore.
L’applicazione più usata degli studi genetici delle varie etnie è costituita
dai test genetici diretti al consumatore in cui si parla di “antenati” invece di
usare la parola a tre sillabe “race”.
Ma cosa succede quando le variazioni
genetiche non sono usate per favorire le conoscenze ma per interesse
commerciale o personale? Soldi e fede non dovrebbero mescolarsi, dice il recensore
citando un passo del Vangelo “Ye cannot serve both God and Mammon.” (Mt 6,24). Ma la prova, discussa e
non ben documentata, dell’utilità della farmacogenomica razziale è costituita
da BiDil per l’insufficienza cardiaca negli afroamericani. Solo che è un
composto di due farmaci generici già disponibili sul mercato (idrazalina e
isosorbide dinitrato) a un costo complessivo minore. Ma perché pagare di più
per BiDil? Così i pz devono assumere meno pillole, è la risposta. (Già!
Ndr).
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First gene therapy nears landmark European market authorization. Nature Biotechnoly 2012;30:807. Dopo 22 anni dall’approvazione da parte della FDA della sperimentazione clinica di una terapia genica per la Iperlipoproteinemia tipo 1 da deficit di lipoproteinlipasi (MIM #238600); tale terapia, Glybera (alipogene tiparvovec) vettore adenovirus che esprime la variante Ser447X del gene umano LPL) sta per essere approvata dalla European Medicines Agency(EMA). Questa costituirebbe la prima terapia genica approvata per il mercato europeo (è in corso la richiesta per USA e Canada, la FDA informalmente ha già dato l’OK). “It’s been a long ride, but an important one, and the outcome is terrific,” dice chi la produce.” But guiding the gene therapy through the byzantine and meticulous European regulatory process (si può dire meglio di così?) has been expensive”, infatti uniQure ha speso 50 milioni di euro, di cui 15 per l’approvazione. Non li ricupererà trattandosi di una malattia rarissima ma ha trovato la via per altri brevetti (dice il commento). Il trattamento è annuale e fatto in una singola seduta. Il costo astronomico è stimato in €150,000–450,000/anno (questo è il problema nel mondo reale delle terapie geniche, chi paga? ndr). Nel commento si precisa che Clinicaltrials.gov website ha una lista di 2.965 sperimentazioni di terapie geniche, di cui 1.103 stanno ancora reclutando pz e viene mostrata una tabella che oltre a terapie geniche per il cancro, vi sono, in diverse fasi di sperimentazione, terapie per Emofilia B, SCID, alfa1antitripsina, adrenoleucodistrofia, Beta-talassemia, miocardiopatia, Parkinson (addirittura 3), Alzheimer.
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Science faculty’s subtle gender biases favor male
students. PNAS 2012 Sept 21 early edition. C’è una generale tendenza a
favorire il sesso maschile in molte parti del mondo sviluppato. Nella ricerca
randomizzata a doppio cieco si intervistano 127 tra professori di biologia,
chimica e fisica delle migliori università americane per la ricerca, che devono
valutare le domande di studenti di scienze undergraduate (tipo laurea breve)
per una posizione direttiva in un laboratorio di biologia. I professori, senza
alcuna differenza tra professori maschi o femmine, hanno classificato i
candidati maschi significativamente più competenti e assumibili rispetto alle
femmine; non solo, ma hanno selezionato un salario più alto e un appoggio
maggiore per la carriera sempre per i maschi. Un modesto ruolo, scrivono, in
questa parzialità è svolto da un preconcetto negativo dei professori verso il
sesso femminile (sono solidale con tutte le colleghe, scusateci, ndr).
Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study: Lancet 2012;380:815. Patologia che interessa il 40% degli oltre 70enni con ereditabilità del 50% per artrite dell’anca e del ginocchio, ma con ampia sua variabilità in base al sesso e gravità. Noti già 3 loci, ciascuno con modesto effetto e con probabile presenza di altri loci; questo ha fatto pensare a un campione di studio insufficiente. Studiati allora con GWAS 7410 pz in UK, l’80% dei quali avevano ricevuto la protesi e, con un’analisi mirata ai segnali più significativi, a altri 7473 pz UK dell’Islanda e altre nazioni europee. Con adeguati controlli per ambedue i campioni. Risultati: 5 loci significativamente associati alla osteoartrite e altri 3 loci meno significativamente associati. Interessante la loro localizzazione: nel gene GLT8D1 (glicosilazione delle proteine cartilaginee), nel gene GNL3, codificante nucleostemina, e nei condrociti di pz con osteoartrite vi sono elevati livelli di questa proteina; vicino al gene ASTN2 (altamente espresso nell’encefalo), tra il gene FILIP1(filamin A interacting protein 1) e SENP6 (sentrin specifi c peptidase 6), a 326 kg c’è COL12A1; un altro SNP vicino a KLHDC5 (Kelch domain containing 5) e PTHLH (parathyroid hormone-like hormone e infine un altro vicino al gene CHST11 (carbohydrate sulfotransferase 11) coinvolto nel metabolism dei protoglicani cartilaginei). Uno dei 3 SNP appena sotto la soglia di significatività e nel gene FTO che è coinvolto nella regolazione del peso corporeo che è un importante fattore di rischio della osteoartrite. La conclusione del lavoro è che queste varianti di rischio, che sono varianti relativamente comuni, hanno ciascuna un limitato effetto nel determinare questa patologia e, fatto importante, che sono stati identificati nuovi possibili pathway interessati nella patogenesi della osteoartrite. Per un commento più completo vedi Osteoarthritis susceptibility genes continue trickling in. Lancet 2012;380:785.
Large-scale association analyses identify new loci influencing glycemic traits and provide insight into the underlying biological pathways. Nature Genetics 2012;44:991. Meta-analisi di oltre 133.000 persone di origine europea senza diabete per individuare loci correlate con i livelli glicemici che ha individuato 53 loci, di cui 33 associati al diabete m. tipo 2. I loci che influenzano la glicemia a digiuno sono associati anche ai livelli lipidici e alla distribuzione del tessuto adiposo, suggerendo quindi un loro ruolo nella resistenza all’insulina. L’analisi funzionale di questi loci farà meglio capire i meccanismi del controllo glicemico.
Lessons for big-data projects. Nature 2012;489:49. Il Consorzio ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) ha costruito negli ultimi anni (2003), dice il suo coordinator E. Birney (UK), una enciclopedia di elementi funzionali di DNA per la comunità scientifica. Sono ora pubblicati 30 lavori su 3 diverse riviste riguardanti il trattamento e l’analisi dei dati grezzi. Il successo del consorzio è dovuto al management, al codice di comportamento e ai partecipanti che si sono impegnati per il beneficio di tutti.
ENCODE Project Writes Eulogy
(elogio funebre) For Junk DNA. Science
2012;337:1159. Altro commento del Consorzio che comincia con il
ricordare (sappiamo tutti, ndr), quando si è cominciato a decifrare il genoma
umano, che ci si attendevano 100.000 geni codificanti proteine, poi scesi a
35.000 e ora sembrano vicini ai 21.000 (20.687 e altri 50 in analisi)(e altri
11.224 pseudo geni considerati geni morti ma che possono essere attivi in
alcune cellule o individui) che costituiscono il 3% del genoma. Il resto del
genoma sembrava spazzatura. Ora sono pubblicati 30 lavori in Nature, Science e
altre riviste (vedi sito sotto) che “sound
the death knell” (suonano le campane a morto) dell’idea che il nostro DNA è
disseminato di basi senza funzione (anche questo lo intuivamo, ndr); anzi
ENCODE ha provato che almeno l’80% del genoma umano ha una qualche funzione
biochimica e che la regolazione genica è complessa essendo coinvolti segmenti regolatori
di DNA vicini ma anche lontani dalla posizione fisica del gene e da RNA non
tradotto in proteine (RNA non codificante).
ENCODE By the Numbers
147 cell
types studied80% functional portion of human genome
20,687 protein-coding genes
18,400 RNA genes
1640 data sets
30 papers published this week (Sept 6, 2012)
442 researchers
$288 million funding for pilot,
Vedi http://www.nature.com/encode/#/threads
Large-scale association analysis provides insights
into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes, Nature
Genetics 2012;44:981. Meta-analisi
delle varianti genetiche mediante MetaboChip (array genomico con circa 200.000
SNP di interesse per patologie metaboliche e aterosclerotiche) di 34.840 casi e
114.981 controlli in gran parte di discendenza europea che ha identificato 10
nuovi loci di suscettibilità al DM2 e sottolinea l’ampia componente genetica
della suscettibilità per questa malattia.
Di
particolare interesse, sottolinea l’articolo, l’individuazione dei principali
pathways e networks alla base della suscettibilità a questa molto comune
condizione patologica dell’anziano, importante causa di morbilità e mortalità.Large-scale association analyses identify new loci influencing glycemic traits and provide insight into the underlying biological pathways. Nature Genetics 2012;44:991. Meta-analisi di oltre 133.000 persone di origine europea senza diabete per individuare loci correlate con i livelli glicemici che ha individuato 53 loci, di cui 33 associati al diabete m. tipo 2. I loci che influenzano la glicemia a digiuno sono associati anche ai livelli lipidici e alla distribuzione del tessuto adiposo, suggerendo quindi un loro ruolo nella resistenza all’insulina. L’analisi funzionale di questi loci farà meglio capire i meccanismi del controllo glicemico.
Detecting ultra-rare mutations. PNAS 2012;109:14282. Commento del lavoro (Detection of ultra-rare mutations by next-generation sequencing, stesso fascicolo pg 14508) in cui viene proposta una metodica che riduca al minimo gli errori di sequenziamento con NGS, che sono circa l’1%. Il metodo consiste nel paragonare le sequenze ottenute da ognuna dei due filamenti complementari distinguendo tra errori di sequenza e vere mutazioni che sono nella stessa posizione di ambedue i filamenti, mentre errori di PCR o di sequenziamento interessano solo un filamento. Con questa metodica (Duplex Sequencing) la probabilità di errore è di un milione di volte meno rispetto alle tecniche standard consentendo l’identificazione di varianti rarissime e di determinare con molta precisione il numero assoluto di copie di DNA o di RNA.
Gli AA hanno applicato tale tecnica per individuare mutazioni di un solo filamento, quindi danni DNA; e la frequenza e il tipo di mutazioni casuali del DNA dei mitocondri.
Disturbi comportamentali: Schizofrenia e altri
L’impatto dei “disordini” psichiatrici è enorme (un terzo delle condizioni con disabilità) per la salute delle persone e per la famiglia e la società. Sono, sostiene l’A, disordini (malattie che alterano le normali funzioni) piuttosto che malattie (disordini di cui conosciamo la fisiopatologia o le anomalie strutturali). Nonostante questo e a differenza dei progressi della terapia per altre malattie praticamente, come scrive l’A del primo lavoro citato, per questi disordini non si dispone ancora di una terapia efficace, anzi sono praticamente intrattabili. Lo scopo della ricerca in psichiatria è “to convert idiopathic disorders into pathophysiologically defined diseases”.
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Genetic architectures of psychiatric disorders: the emerging picture and
its implications. Nature Review
Genetics 2012;13:537.
Review dei 300 disordini psichiatrici prende in considerazione i risultati
della ricerca di 9 di essi: malattia Alzheimer, deficit di attenzione-iperattività,
dipendenza dall’alcool, dipendenza dalla nicotina, anoressia nervosa, spettro
autistico, disordine bipolare, disordine depressivo maggiore e schizofrenia.
Sottolinea le informazioni che dal 2007 la genetica ha prodotto con gli studi
di associazione genome wide e da quelli delle “variazioni strutturali” tramite
cariotipo, CGH o NGS. In Tab. la frequenza e l’ereditabilità per queste
condizioni (0.57 per l’alcool e 0.67 per la nicotina). Vengono presentati per
ognuna di queste patologie i risultati confermati con le varie tecniche
(bellissima la Fig. 1 che presenta le varie condizioni in base alla
ereditabilità, prevalenza e i risultati ottenuti con gli insuccessi per la
depressione maggiore, l’anoressia e ADHD), i risultati più facili che si sono
sinora raggiunti (‘low-hanging fruit’), le “variazioni strutturali” note (Tab.
2), i pathway funzionali e le ipotesi che ne derivano.Dello stesso autore Schizophrenia as a pathway disease (bench to bedside). Nature Medicine 2012;18:210 e nello stesso fascicolo Schizophrenia, social environment and the brain (pg 211)(già citati e commentati negli Articoli di interesse del Febbraio 2011) in cui si sta testando l’ipotesi di un disordine di pathway (biochimici, regolatori, di sviluppo, anatomici), con variazioni di molti geni (quindi altamente poligenico, centinaia e forse migliaia di geni) che alterano molti network trascrizionale che determina il rischio di SZ (un po’ come le RASopatie, ma nella SZ, come dice l’A. nonostante la gran massa di dati, a differenza dell’Alzheimer del diabete 2 e altre non è stata identificata una sicura forma mendeliana di SZ). Il secondo articolo riguarda studi che suggeriscono che vi siano aree cerebrali coinvolte nella elaborazione dei processi socio-emotivi. I fattori di rischio genetico, potrebbero secondo ipotesi da verificare, influenzare tali regioni cerebrali nel modello classico multifattoriale. Tra i fattori ambientali specifici potrebbe esserci l’urbanizzazione (rischio x2, c’è un rapporto dose/rischio) e la migrazione (rischio x2) con frammentazione e marginalizzazione sociale e la deprivazione che potrebbero agire sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e sulla stimolazione del sistema mesolimbico dopaminergico.
Il genoma non può agevolmente essere influenzato, come lo sono invece i fattori ambientali. La prevenzione, come sempre e soprattutto per le malattie multifattoriali, si fa con successo agendo sui fattori ambientali. Studi di RM cerebrale funzionale che individuano aspetti tipi di schizofrenia addirittura prima della comparsa dei segni clinici possono fornire un notevole contributo alle conoscenze e alla terapia farmacologica possibilmente pathway-specifica.
Target
practice: HDAC inhibitors for
schizophrenia (News and views). Nature Neuroscience 2012;15:1180. Inhibiting
histone deacetylase 2 (HDAC2) could be therapeutic in schizophrenia. Targeting
chromatin remodeling in adults to treat a chronic brain disorder is not,
however, likely to be easy (vedi recentissima Review Epigenetic
mechanisms in neurological disease. Nature
Medicine 2012;18:1194 sulla “epigenetica
neurologica” che tratta di come l’ontogenesi cerebrale dipenda anche dal
rimodellamento cromatinico (Selezione
articoli di interesse Agosto 2012).
La Schizofrenia è
una patologia psichiatrica poligenica frequente che colpisce prevalentemente i
giovani, il suo decorso è in genere sfavorevole con frequenti ricadute e con un
profondo impatto sul benessere del pz e della sua famiglia. Nonostante questo
la terapia è largamente inefficiente e, fatto ancor più grave, la ricerca di
nuovi farmaci è stata sinora del tutto insoddisfacente e per questa patologia
non vi sono buoni modelli animali.
Improving
responses to antipsychotics. Nature Review Neurosciences 2012;13. Segnalazione
di un articolo (HDAC2 regulates atypical antipsychotic responses through the modulation
of mGlu2 promoter activity. Nature Neurosci
2012;15:1245) relativo
all’effetto dei farmaci antipsicotici nella Schizofrenia. Il 30% dei pz non
risponde agli antipsicotici. Nel lavoro si dimostra che la somministrazione
prolungata di antipsicotici atipici riduce l’espressione di mGlu2 (metabotropic
glutamate receptor 2)(i recettori metabotropici
glutammatergici sono importanti per la plasticità e lo sviluppo
neuronale, ndr) nella corteccia frontale del topo e nei pz schizofrenici
associato a una diminuzione della acetilazione istonica del promotore. Questo
cambiamento epigenetico si accompagna a una sopraregolazione dei recettori
serotonina 2A e a un aumentato legame di istone deacetilasi 2 (HDAC2) al
promotore MGlu2. La sovraespressione di HDAC2 nella corteccia frontale riduce
la trascrizione di mGlu2 e aumenta i comportamenti psicotici, mentre inibitori
HDAC prevengono le modificazioni istoniche repressive del promotore mGlu2 da
terapia antipsicotica atipica, aumentando quindi il loro benefico effetto.
HDAC2 è quindi un potenziale target terapeutico per una patologia così
frequente e così frequentemente poco curabile.
Decreased expression of synapse-related genes and loss of synapses in major depressive disorder. Nature Medicine 2012;18:1413. Studi di neuroimmagini e di antomia patologica dimostrano che nella malattia depressiva maggiore (MDD) c’è un ridotto volume cerebrale e minor densità e dimensione dei neuroni nella corteccia dorsale prefrontale, fatti che suggeriscono che il numero e la funzione sinaptica è ridotta in quella sede. Usando i profili di espressione e la microscopia stereologica (analisi stereologica di immagini acqusite al microscopio elettronico) in preparati di pz e controlli si osserva una minor espressione di geni con funzione sinaptica (CALM2, SYN1, ReAB3A, RAB4B and TUBB4) nella corteccia prefrontale e una riduzione del numero di sinapsi. Oltre a questo è stata trovata un’aumentata espressione di un repressore trascrizionale, GATA1 nei pz e anche nel modello animale (ratto), depressione che è risolvibile con somministrazione cronica di un antidepressivo (fluoxetina). Quando nel ratto GATA1 è espresso nei neuroni della corteccia prefrontale si riduce l’espressione dei geni delle sinapsi, causa di perdita dei dendriti e della comparsa di segni depressivi.
The Emerging Biology of
Autism Spectrum Disorders. Science 2012;337:1301. Sottotitolo: “Expression
patterns of the diverse genes disrupted in autism spectrum disorders in the
developing brain give a fresh perspective on the underlying biology”. Patologie frequenti su cui c’è
un’intensa ricerca in vari ambiti, (genetica, neurobiologia dello sviluppo,
neuroimmagini) e di cui ancora si sa poco. Ci sono rare condizioni mendeliane
(ciascuna responsabile di <1% dei
casi) o genomiche responsabili; sappiamo che nelle forme non sindromiche svolgono
un ruolo le molecole di adesione sinaptica, le proteine della densità
postsinaptica (come la famiglia SHANK), le proteine modificatrici della
cromatina (CHD8), canali ionici (SCN2A), le proteine associate ai microtubuli
(KATNAL2), recettori dei neurotrasmettitori (GRIN2B), le tirosinchinasi quali
DYRK1A. I modelli animali sono imperfetti perché la patologia è tipicamente
umana come fenotipo e che questo varia molto anche per varianti a alta
penetranza (autismo, epilessia, deficiti cognitivo, schizofrenia), per la
grande eterogeneità di locus, che ci fa capire che i meccanismi patogenetici
sono complessi e non riconducibile a un singolo gene-pathway, anche se già vi
sono ipotesi eziopatogenetiche e vi sono alcuni dati sui possibili network
molecolari. Sappiamo, dice la Perspective, che le aree corticali e i loro
circuiti maturano anche in epoca postnatale, addirittura sino all’età adulta e
che alcune traettorie di maturazione sono alterate nell’autismo e nella
schizofrenia (vedi la bella figura con specificata la neurobiologia di sviluppo
dei geni noti dell’autismo sindromico e non sindromico con la localizzazione
cellulare delle proteine e il loro profilo di espressione neocorticale nelle
varie fasi dalla vita prenatale all’età adulta dell’uomo). Questioni senza
risposta: perché è più frequente nei maschi? Come e perché alcune persone, pur
portando mutazioni altamente penetranti, non hanno il fenotipo? Qual’è il ruolo
del background genetico, mutazioni somatiche, modificazioni epigenetiche,
fattori ambientali e fattori casuali nel modulare la comparsa dei segni
clinici? Una nota di speranza viene da quanto sappiamo per alcune malattie del
neurosviluppo in cui la funzione neurale è parzialmente o totalmente
regredibile con adeguato trattamento quando individuato, almeno nei modelli
animali che abbiamo. Uno stimolo per proseguire nella ricerca in queste
patologie, potenzialmente curabili.
Therapy deficit.
Studies to enhance psychological
treatments are scandalously under-supported. Nature 2012;489:473. La depressione è un enorme problema medico-sociale che interessa 121
milioni di persone in tutto il mondo, difficile da identificare. La complessità
biologica e le scarse conoscenze che ne abbiamo limitano gli interventi
terapeutici con farmaci che sono spesso inefficaci e con effetti collaterali. I
trattamenti psicologici, necessari e efficaci, sono persona-persona, costano molto
come tempo e non hanno alle spalle, per la ricerca, i considerevoli fondi, soprattutto
privati (compagnie farmaceutiche), a disposizione per i farmaci. “Given the immediate
benefits this research (psychological therapies) could bring, the deficit of
interest in funding it is a scandal” (mi pare che le stesse considerazioni si
possano fare per la consulenza genetica, ndr). Un buon esempio è costituito da
un’iniziativa UK che dal 2006 con il
programma Improving access to psychological therapies (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005796709001703)
ha preparato migliaia di psicoterapisti che hanno seguito più di 600.000
persone con depressione o disturbi d’ansia.
Progressive dopaminergic cell loss with
unilateral-to-bilateral progression in a genetic model of Parkinson disease. PNAS
2012 early Ed Sept 2012.
Mutazioni in omozigosi o come composto genetico di DJ-1 (o PARK7 -MIM #606324) causano una forma
di m. Parkinson a insorgenza precoce. Non si dispongono perPARK7 dati
anatomopatologici nell’uomo e non ci sono modelli animali, infatti topi
nullizigoti per DJ-1 (DJ-1−/−) non hanno anche in età avanzata
anomalie della sostanza nigra compatta. In questo lavoro sono stati ottenuti
ceppi mediante backcrossing con un ceppo base e con incroci consanguinei in un
gruppo di topi è stata osservata un’importante degenerazione monolaterale della
sostanza nigra a 8 settimane di vita, associata a alterazioni tipo crescita
compensatoria, dismorfie dendritiche con nodulazioni microgliosi. Quindi un
quadro compatibile con la forma umana di PARK7. Con l’età gli aspetti
anatomopatologici aumentano e diventano sintomatici. Quindi un buon modello
murino per questa patologia e una miglior comprensione delle anomalie cerebrali
precliniche.
Drug Trial Offers Uncertain
Start in Race to Save Children With Progeria. Science 2012;337:1594. Commento, a
tratti commovente, di un articolo (Clinical
trial of a farnesyltransferase inhibitor in children
with Hutchinson–Gilford progeria syndrome. PNAS early Edition Sept 2012) sui risultati di una
terapia sperimentale in corso di bambini con Progeria in cui il primo autore è
la madre di un partecipante alla sperimentazione. La Progeria (in greco
“vecchio prima”, wikipedia) è una rarissima (1:4,000,000 nati vivi) con un
caratteristico invecchiamento (Progeria in greco è precoce letale entro i 12-13 anni senza
alcuna possibilità terapeutica. La malattia è dovuta a un’unica mutazione
troncante del gene
LMNA che codifica la prelaminina A che viene
convertita in laminina A dalla farnesiltrasferasi. Nella malattia la
prelaminina A (progerina) si accumula nelle cellule, le deforma modificandone la
membrana ucleare e altera l’espressione di alcuni geni (vedi Review su J Pathol
2012;226:316, ndr). La sperimentazione clinica con un inibitore della
farnesiltrasferasi (Lonafarnib), iniziata nel 2007 con risultati sino al 2010,
si basa sui risultati positivi nel modello murino e nei fibroblasti di pz.
Risultati: 25 pz (uno deceduto durante la sperimentazione) trattati per 2 anni.
Crescita ponderale: più dell’atteso per 9, meno dell’atteso per sei, stabile
per 10. Diminuzione della velocità dell’onda di polso (stima della rigidità arteriosa)
e ecodensità carotidea, aumento della rigidità scheletrica e dell’udito
neurosensoriale. Tutti hanno avuto un miglioramento di uno o più variazioni
positive.
Le conclusioni sono che ci sono miglioramenti. In
corso la prosecuzione in 45 bambini di 24 nazioni con Lonafarnib più un farmaco
per l’ipercolesterolemia (pravastatin) e uno per la prevenzione delle fratture
(zoledronate). Nel commento sono riportate molte critiche metodologiche da
parte di altri ricercatori e dubbi sull’effetto del Lonafarnib. Ma si fa anche
notare che la malattia è precocemente letale e che non c’è per essa alcuna
terapia.
Brain imaging reveals neuronal circuitry underlying
the crow’s perception of human faces. PNAS 2012;109:16912.
I corvi ci guardano
e sanno riconoscere anche a distanza di tempo il viso umano, anche dopo un solo
incontro. Curioso articolo che dimostra che i meccanismi cerebrali sono nel
corvo come quelli umani, che attivano un sistema integrato interessante la
corteccia sensoria, il sistema limbico e lo striato. Studio su 12 corvi americani
selvatici studiati con PET e FDG. La percezione di pericolo (faccia di chi l’ha
catturato) attiva circuiti come l’amigdala, talamo e regioni cerebrali note
nell’uomo come legate all’emozione, motivazione e paura. La faccia di chi lo
nutre attiva invece altre regioni cerebrali (pallido, striato mediale) collegate
con la motivazione, l’apprendimento associativo, la fame.
Le conclusioni: i corvi usano un sistema visivo
sofisticato che riconosce le facce e, fatto ancor più importante, modula la sua
risposta integrando l’informazione visiva con l’attesa e le emozioni. Un passo
in avanti per conoscere le basi neurali del comportamento animale (applicabile
anche a noi, lo metterei come test prematrimoniale, ndr).
We must be open about our mistakes. Science
2012;489:7. A personal take on events. Greater transparency about the scientific process
and a closer focus on correcting defective data are the way forwraleard. La nota inizia chiedendosi “Is it a surprise that clinical
translation fails so often?” quando stanno crescendo esponenzialmente le ritrattazione
di articoli, si scoprono continuamente inaccuratezze dell’impostazione della
ricerca e del controllo sulla ricerca, quando linee cellulari sono male
identificate, quando vengono male giudicati i risultati del metabolismo dei
farmaci negli animali. In alcuni casi sono errori umani, in molti altri frodi.
Come ricercatori siamo dei privilegiati, come i soci di un club, con regole e
etichette per mantenere un certo ordine, ma la nostra quota del club la pagano
chi paga le tasse e che fa donazioni.
Tra le regole che ci siamo date c’è anche mostrare “i panni sporchi” e rendere pubbliche le ritrattazioni (visitate il sito “retractionwatch.wordpress.com”), lo scambio dei materiali e la pubblicazione completa della metodologia usata per una ricerca, peer review delle pubblcazioni dei risultati ecc. Altra domanda: “does this proliferation of papers reflect better science, or merely dilution?”. Quando un terzo delle pubblicazioni non viene mai citato ci si chiede se ha ancora senso valutare la produttività sul numero dei lavori. Meglio smettere di pubblicare ogni cosa e trovare altre vie per comunicare i risultati (tesi on line, meeting proceeding and es). E per quanto riguarda i progetti di ricerca per avere fondi, che a differenza dei lavori sono valutati solo da un gruppo di persone con nessuna trasparenza (condivido molto questa obiezione, i soliti noti hanno fondi, ndr) e poi non sono resi pubblici, meglio sarebbe metterli in rete come fanno alcuni. Finisce così “Transgressions and errors will be more quickly detected and more widely communicated when more of what we do is exposed to scrutiny. The security professionals know, the surveillance camera does not need to be turned on to deter (dissuadere)”.
Tra le regole che ci siamo date c’è anche mostrare “i panni sporchi” e rendere pubbliche le ritrattazioni (visitate il sito “retractionwatch.wordpress.com”), lo scambio dei materiali e la pubblicazione completa della metodologia usata per una ricerca, peer review delle pubblcazioni dei risultati ecc. Altra domanda: “does this proliferation of papers reflect better science, or merely dilution?”. Quando un terzo delle pubblicazioni non viene mai citato ci si chiede se ha ancora senso valutare la produttività sul numero dei lavori. Meglio smettere di pubblicare ogni cosa e trovare altre vie per comunicare i risultati (tesi on line, meeting proceeding and es). E per quanto riguarda i progetti di ricerca per avere fondi, che a differenza dei lavori sono valutati solo da un gruppo di persone con nessuna trasparenza (condivido molto questa obiezione, i soliti noti hanno fondi, ndr) e poi non sono resi pubblici, meglio sarebbe metterli in rete come fanno alcuni. Finisce così “Transgressions and errors will be more quickly detected and more widely communicated when more of what we do is exposed to scrutiny. The security professionals know, the surveillance camera does not need to be turned on to deter (dissuadere)”.
Genomic Landscape of Non-Small Cell Lung Cancer in Smokers and Never-Smokers. Cell 2012;150:1121. Il sequenziamento genomico e il trascrittoma del carcinoma polmonare (non a piccole cellule) e del tessuto adiacente normale in 17 pz, fumatori di tabacco e non fumatori, rivela che i fumatori hanno molte più mutazioni puntiformi di chi non ha mai fumato (numero di mutazioni per Mb: i fumatori hanno una mediana di 10.5, range 4.9–17.6; chi non ha mai fumato ha una mediana di 0.6, range 0.6–0.9) con un probabile effetto dose. In più le mutazioni nei due gruppi sono diverse. Sono state identificati nuovi geni del cancro e nuovi pathway coinvolti che riguardano il ciclo cellulare e JAK-STAT, che partecipa alla regolazione delle risposte cellulari alle citochine ed ai fattori di crescita. Sono state individuate mutazioni di 54 geni potenzialmente curabili con farmaci già in commercio.
How can genetics help? Nature 2012;489:S7. A proposito di pneumopatia cronica ostruttiva (COPD). “Smoking and COPD have one of the strongest relationships in clinical epidemiology. But don’t forget the genetics”, perchè come dice la Perspective, genetics could help patients realize it’s not their fault”. Oltre al fumo anche il fumo di stufe a biomassa è associato a tale patologia. Ci sono rare condizioni genetiche come causa, quale il deficit di alfa-1-antitripsina (MIM #613490), che ha consentito di comprendere il meccanismo patogenetico di distruzione polmonare da eccesso di enzimi degradanti le proteine.
Ma oltre alle monogeniche ci sono evidenze epidemiologiche (il rischio di COPD precoce nei fumatori con parenti 1° grado con COPD è molto maggiore rispetto ai fumatori senza familiarità per questa patologia e che COPD nei non fumatori parenti di fumatori con COPD ha una frequenza uguale a quella della popolazione generale) e genetiche (mediante QWAS sono stati individuati loci associati: due loci vicino a due geni – HHIP del pathawy hedgehog e FAM13A) che vi sia un’importante componente genetica nel COPD; un altro vicino a CYP2A6 del metabolism nicotinico, un altro vicino a IREB2, proteina legante il ferro. La considerevole eterogeneità anche fenotipica di COPD fa ritenere utile l’applicazione delle moderne tecniche –omiche.Smettere (o meglio non) di fumare è la miglior prevenzione. Quando saranno chiariti i meccanismi biologici di questa grave patologia sarà possibile avere una cura più appropriata.
Epistasis dominates the genetic architecture of Drosophila quantitative traits. PNAS 2012;109:15553. Bella introduzione degli studi di associazione dell’intero genoma (GWAS) nei caratteri (malattie) complesse in cui si sottolinea che sono stati individuati oltre 6.000 SNP comuni fortemente associati con un carattere (malattia) e che per ogni carattere ci sono molti loci associati, che spiegano solo una piccola proporzione di variazioni fenotipiche (quella che viene chiamato il mistero della “missing heritability”)(vedi The mystery of missing heritability:
Genetic interactions create phantom heritability. PNAS 2012;109:1193)( Spigolature del Gennaio 2012), “mistero” che si ritiene dovuto a vari fattori tra cui la debole associazione e a variazioni non SNP (strutturale, CNV, indel, epigenetiche). Da tempo vi sono prove del ruolo di interazioni epistatiche dei caratteri quantitativi in vari organismi (mammiferi e non). L’epistasi (interazione non lineare tra loci polimorfici) può essere usata per individuare i network genetici di un carattere quantitativo.
Il confronto tra due popolazioni di Drosofila (consanguinei e non consanguinei) sottolinea il ruolo dell’epistasi come principale fattore che determina la variazione di caratteri quantitativi e può consentire l’identificazione di network genetici che determinano il carattere.
Gene balance hypothesis: Connecting issues of dosage sensitivity
across biological disciplines. PNAS 2012;109:14746. Negli anni ’20 del secolo
scorso era stato visto nello stramonio comune e nella drosofila che
nell’organismo l’aggiunta di un singolo cromosoma era molto dannoso o
addirittura letale, mentre l’aggiunta di un genoma completo era vitale e con
minor effetto fenotipico. E poi che la monosomia di un cromosoma produce un fenotipo
più rilevante rispetto a quello dell’aploidia in cui c’è una sola copia di ogni
cromosoma. Nel mais l’aggiunta di un cromosoma al diploide è molto meno grave
che l’aggiunta del cromosoma nell’aploide, e la rimozione di 1-2 bracci
cromosomici è più grave che ridurre l’organismo da diploide a aploide. Negli
anni ’80 si provava che il pattern di espressione di un enzima e i livelli di
una proteina variavano di più nei genotipi aneuploidi rispetto a cambi di
ploidia e si suggeriva che un’alterazione stechiometrica di prodotti di geni
regolatori avesse una relazione con gli effetti dello sbilanciamento genomico;
in altre parole la bilancia stechiometrica modula l’espressione di geni
bersaglio.
La review sottolinea l’influenza del bilanciamento genico in vari campi. Ci sono considerazioni riguardanti la genomica evoluzionistica, l’inattivazione X, le patologie umane da aploinsufficienza e sull’apparente paradosso nel cancro in cui vi sono molte aneuploidie che si accompagnano in questo caso a una rilevante crescita cellulare, e considerazioni sui caratteri quantitativi. Lo sbilanciamento stechiometrico, sostengono gli AA, avviene tra membri di complessi macromolecolari, pathway di segnale e network di interazioni geniche, cioè l’interactoma.
La review sottolinea l’influenza del bilanciamento genico in vari campi. Ci sono considerazioni riguardanti la genomica evoluzionistica, l’inattivazione X, le patologie umane da aploinsufficienza e sull’apparente paradosso nel cancro in cui vi sono molte aneuploidie che si accompagnano in questo caso a una rilevante crescita cellulare, e considerazioni sui caratteri quantitativi. Lo sbilanciamento stechiometrico, sostengono gli AA, avviene tra membri di complessi macromolecolari, pathway di segnale e network di interazioni geniche, cioè l’interactoma.
Run for your MIF. Nature Reviews Neuroscience (Research highlights) 2012;13. Corri per il tuo MIF. Commento di un lavoro (Macrophage migration inhibitory factor mediates the antidepressant actions of voluntary exercise. PNAS 2012;109: 13094). Che l’esercizio fisico abbia un effetto antistress è noto nell’uomo e è stato provato negli animali di laboratorio, ma come funzioni non si sa (le tradizionali “endorfine” si è sempre detto, ndr). Dopo 28 gg di volontaria corse nella ruota nei ratti si dimostra che una citochina pleiotropica (Macrophage migration inhibitory factor- MIF) media questi effetti aumentando a livello dell’ippocampo la trascrizione di un fattore (Bdnf: hippocampal brain-derived neurotrophic factor) e la sintesi serotoninica. Allora la neurogenesi ippocampale potrebbe essere alla base dell’effetto antidepressivo dell’esercizio fisico. Trattamento con MIF aumenta l’espressione di Bdnf in vitro e in vivo l’iniezione nei ventricoli cerebrali del ratto ne aumenta l’espressione nell’ippocampo. Nei ratti che hanno corso si osserva un aumento nell’ippocampo non solo di Bdnf ma anche di mRNA di una proteina della migrazione neuronale (doublecortin), che è un marcatore di nuovi neuroni, ma questo non avviene nei topi con deficit di MIF (MIF-/-). Anche la serotonina è coinvolta nell’esercizio fisico, infatti la somministrazione di MIF aumenta in vivo e in vitro l’espressione di un altro gene (Triptofano-idrossilasi 2)(Tph2), coinvolto nella biosintesi serotoninica, e ancora l’esercizio aumenta l’espressione di Tph2 nei ratti e nei topi normali ma non nei topi (MIF-/-).
Con altri esperimenti gli AA concludono che l’espressione di MIF indotta dall’esercizio fisico tramite il pathway ERK1/2 può determinare sia l’aumentata espressione ippocampale di Bdnf e l’attivazione del sistema serotoninico e svolgere un’azione antidepressiva (un modo un po’ complicato per concludere che muoversi fa bene a tutti, anche a chi non ha franche patologie comportamentali, ndr).
The continuing value of twin studies in the omics era. Nature Reviews Genetics 2012;13:640. Gli studi sui gemelli hanno avuto un ruolo fondamentale per lo studio dei caratteri ereditari e i primi risalgono al 1914 e come sappiamo sono stati fondati registri (ne sono elencati 12 in tutto il mondo, in Europa solo in paesi del nord), addirittura istituti di gemellologia. La raccolta di materiale biologico e gli studi longitudinali dei fenotipi complessi nei gemelli hanno contribuito in modo determinante a identificarne la base biologica. Ora l’applicazione delle nuove tecnologie negli studi sui gemelli, consentono non solo di identificare i geni causali ma anche di analizzare i fenotipi molecolari emergenti, come l’epigenoma, il trascrittoma, il metaboloma, il proteoma e il microbioma per conoscerne i pathway molecolari che li determinano.
C’è una tabella con le stime di ereditabilità derivate da studi su gemelli, che riguardano 45 caratteri: antropometrici, metabolici e cardiovascolari, SNC (caratteristiche EEGrafiche, neuroimmagini, e malattie come l’Alzheimer), scheletro (densità ossea o malattie), polmone e malattie (volume espiratorio mx, asma es.), cancro, invecchiamento, stile di vita (es. attività fisica, dipendenza da fumo es.). Un’altra sulla frequenza di discordanze nei gemelli MZ (14 patologie tra cui Diabete, Crohn, Schizofrenia, autismo).
La review prende in considerazione, oltre all’analisi quantitativa del contributo ambientale e genetico dei caratteri (vedi sopra), l’origine delle differenze di sequenza e le varianti de novo nei gemelli, quando queste sono avvenute, l’impatto delle variazioni epigenetiche e altro. Conclude dicendo che con l’aumentato interesse per le varianti rare si rinnova l’applicazione degli studi di linkage e i gemelli DZ sono dei controlli perfetti, perché hanno la stessa età e la paternità è certa.
Mitochondrial mutations may explain why women live longer than men. Nature Reviews Genetics 2012;13. Perchè le donne vivono almeno 5 anni più degli uomini? A 85anni il rapport o M:F è 4:6 e a 100 anni 2:1. Lo stesso succede per altre specie. Viene commentato un lavoro (Mitochondria, Maternal Inheritance, and Male Aging. Curr Biol 2012 Aug 1)(non ho il pdf) che parte dalla constatazione che mutazioni del DNA mitocondriale rispondono solo a una selezione che agisce nelle femmine, teoricamente accumulando nel genoma mitocondriale quelle dannose per i maschi mentre nelle femmine le stesse mutazioni hanno effetto benefico o neutro o lieve, un fenomeno chiamato “mother’curse” (la maledizione materna?). Nella Drosofila m. si rileva che il genoma mitocondriale ha varianti multiple disperse nel genoma, che coinvolgono aspetti specifici dell’invecchiamento del maschio, ma non quelli della femmina. In altre parole, se capisco bene, le stesse mutazioni hanno effetto solo nell’invecchiamento del maschio e nessun o poco effetto nella femmina. Gli AA suggeriscono quindi che il genoma mitocondriale è un “hotspot” mutazionale e che è responsabile del dimorfismo sessuale dell’invecchiamento, in varie specie animali.
Further confirmation needed. A new mechanism for independently replicating research findings is one of several changes required to improve the quality of the biomedical literature. Nature Biotechnology 2012;30:806. Ahai, ahai, ahai. Controversy has centered around studies by researchers at Bayer Pharmaceuticals and Amgen, which independently have shown that a troublingly high number of papers in certain areas of translational research cannot be replicated. Come conseguenza è stata lanciata una iniziativa (http://www.reproducibilityinitiative.org/) per facilitare una rapida e indipendente validazione dei dati pubblicati. Ci sono segnali che stanno crescendo i falsi risultati e che vi sia un’ovvia spinta nel pubblicare comunque risultati positivi. Questo è male per la scienza ma lo è ancor più per i pz che possono essere esposti a terapie su falsi dati. La Reproducibility Initiative potrebbe svolgere la funzione di controllore, autonomo e gli AA otterrebbero una certificazione di riproducibilità. Ovviamente va stimolata una maggior trasparenza nel protocollo usato e un’adeguata peer review dei MS. “Most of all, a change in publication culture is needed. Sometimes replication is as important as discovery”. (poveri creativi, ndr).
Receptor helps clear
Alzheimer’s peptide across blood–brain barrier. PNAS 2012;109. Commento dell’articolo (Low-density
lipoprotein receptor overexpression enhances the rate of brain-to-blood Aβ
clearance in a mouse model of β-amyloidosis.
Stesso fascicolo,
pg. 15502) che studia nel topo il meccanismo con cui si accumula beta amiloide
nell’encefalo, fenomeno associato alla m. Alzheimer. E’ noto che l’allele ε4
allele della apoloproteina E (apoE) sia il più forte e noto fattore di rischio
genetico per l’Alzheimer non familiare e a insorgenza tardiva. Il recettore
apoE, noto come recettore lipoproteinico a bassa densità (LDLR), influenza la
deposizione di placche amiloidi. LDLR regola l’accumulo nell’encefalo di topo
di beta amiloide e la sua sovraespressione aumenta la clearance di beta
amiloide dai liquidi interstiziali cerebrali attraverso la barriera
emato-encefalica. Questa potrebbe o potrebbe essere una via terapeutica per
l’Alzheimer.
The changing conditions of zebrafish mutants. PNAS
2012;109:15082.
E’ stato messo a punto un metodo che rende possibile l’inattivazione
condizionale di geni nello zebrafish (Conditional
control of gene function by an invertible gene trap in zebrafish. Stesso
fascicolo, pag. 15389). Sembra un particolare poco significativo ma in
realtà questo pesciolino ha contribuito alla conoscenza dei meccanismi
molecolari della gastrulazione e della pigmentazione nell’uomo. Rispetto a
altri modelli richiede per gli esperimenti poche risorse (spazio, materiali,
tempi). Perché l’inattivazione condizionale? Gli stessi pathway spesso sono funzionanti
in vari tessuti in tempi diversi dello sviluppo e della omeostasi dell’adulto
(“genetic toolkit”), se creiamo il knockout di un gene con funzioni multiple
rischiamo di ottenere modificazioni pleiotropiche che mascherano il ruolo
specifico di quel gene. L’inattivazione condizionale di un gene in un tessuto e
in un dato momento è possibile da tempo per il topo ma non per lo zebrafish, in
cui le metodologie usate per il topo non funzionano. Il
commento termina: “Still, the future of conditional alleles in zebrafish is
bright and getting brighter”.
Next-generation sequencing data interpretation: enhancing reproducibility
and accessibility. Nature Reviews
Genetics 2012;13:667.
Perspective che sottolinea che discipline prima avevano vita propria
(l’ecologia microbiologica e la medicina personalizzata) con la NGS sono vicine
e utilizzano gli stessi strumenti e problemi comuni. Infatti ora abbiamo
difronte il ‘big data problem’, cioè “the capacity to generate the data greatly
outpaces our ability to analyse it. Existing
sequencing technologies are more mature and accessible than the methodologies
that are available for individual researchers to move, store, analyse and
present data in a fashion that is transparent and reproducible. Here we discuss
currently pressing issues with analysis, interpretation, reproducibility and
accessibility of these data, and we present promising solutions and venture
into potential future developments”.
Un altro articolo su NGS: Transforming clinical microbiology with bacterial genome sequencing (stesso fascicolo pg 601) in cui si sostiene che in microbiologia NGS sostituirà le tecniche ora in uso perché più rapida, accurata e economicamente conveniente.
Genomic medicine steps closer to the clinic. Lancet 2012;380:780. Commento di una pubblicazione (Sci Tracking a Hospital Outbreak of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae with Whole-Genome Sequencing. Sci Transl Med 2012;4:148ra116) in cui si viene identificata la causa di un’infezione ospedaliera da K. Pneumonie famacoresistente con decesso di 11 su 18 pz infettati. L’analisi genomica del klebsiella ha consentito di precisare che si trattava in tutti dello stesso ceppo a provenienza dal pz iniziale, che si è diffusa probabilmente con tre diverse modalità (un sembra da un ventilatore) identificare la modalità di diffusione, a provenienza da un primo pz. L’epidemia ospedaliera è stata bloccata con un controllo igienico più serrato. Se fosse stato subito applicato WGS la trasmissione dell’infezione sarebbe stata bloccata prima. Costi del WGS: 500 $US.
Idle minds. Nature 2012;489:356. Sottotitolo: Neuroscientists are trying to work out why the brain does so much when it seems to be doing nothing at all. Ai volontari per ricerche di neurofisiologia si richiede molto: durante la scansione devono risolvere problemi di matematica, guardare una serie di visi o pensare ai loro politici favoriti (vedi il test fatto a volontari italiani che guardavano Berlusconi, Di Pietro e altri, spigolatura di qualche mese fa su Science). Ma quando il cervello gira al minimo che succede alla fMRI? A riposo il flusso ematico cerebrale si riduce di poco (5-10%). E’ stato allora chiesto ai volontari di svuotare la mente e si è visto che rimangono attivi i circuiti più o meno come quando ci si cimenta in qualche cosa. In realtà sappiamo in epoca pre-fMRI che “the brain never really takes a break”.
Sapere a riposo quali aree e quali connessioni sono attive e confrontare questi pattern con quello che succede in alcune malattie potrebbe essere utile per la loro comprensione e ev. terapia.
Tolerance to Pregnancy. Clinical implications of basic research. NEJM 2012;367:1159. Com’è tollerato da una donna immunologicamente sana un trapianto semiallogenico, come il prodotto del concepimento, per ben 9 mesi senza un rigetto immunitario? Sappiamo che la riproduzione umana è molto inefficiente, sottolinea il commento a un lavoro che chiarisce alcuni aspetti della tolleranza immunologica materno-fetale e suggerisce possibili terapie nel caso di rigetto immmunologico (Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict. Cell 2012;150:29): il 20% delle gravidanze termina con un aborto, molto spesso del 1° trimestre e in genere da anomalia causa cromosomica (aneuploidia) , il 5% delle coppie che cercano di concepire ha aborti ripetuti, e molto spesso non c’è un’anomalia cromosomica e la causa rimane ignota. Queste ultime sono state ritenute da causa immunologica per cui sono state applicate terapie (cortisone, immunoglobuline) però senza effetto. Le cellule Regulatorie T (Tregs)(parte delle cellule inibitorie CD4+ helper T) esprimono un fattore di trascrizione Forkheadbox P3 (FOXP3) con funzione di controllo immunitario. Difetti congeniti di Tregs causano una reazione autoimmunitaria letale. Ci sono due tipi di Tregs: uno timico e uno periferico e il periferico sembra, nel topo, mitigare il conflitto materno-fetale da alloantigeni paterni.
Questo concorda con l’osservazione di un aumento percentuale di Tregs in gravidanza, che non c’è nelle donne con aborti ripetuti, in cui paradossalmente la somministrazione in epoca precoce di gravidanza di Filgrastima (fattore stimolante le colonie di granulociti) riduce la frequenza di aborti. Quindi più che usare farmaci che sopprimono il sistema immunitario servono farmaci che aumentino la tolleranza immunitaria.
X-Chromosomal
Translocation and Segmental Hypopigmentation. NEJM 2012;367:1245. Bella immagine delle line Blaschko in
una ragazza con deficit intellettivo e anomalie comportamentali portatrice di
una traslocazione apparentemente bilanciata Xp11.2 and 2q35.
Assistive listening devices drive neuroplasticity in children with dyslexia. PNAS early edition Sept 2012. I bambini con dislessia, con difficoltà di lettura non dovuta a difetti di capacità intellettiva o di opportunità, spesso hanno difficoltà di orientare e mantenere l’attenzione con deficit sia visivo che uditivo. Se non viene diagnosticata nei primi anni della scuola primaria (wikipedia), il bambino dislessico riuscirà solo con un grande dispendio di energia e concentrazione a ottenere risultati che per i suoi compagni e per il suo maestro sono quasi banali (vedi anche Developmental dyslexia. Lancet 2012; online April 17, 2012, DOI:10.1016/S0140-6736(12)60198-6)(Spigolature del Maggio 2012) e Diagnosing Dyslexia. Science 2011;334:1183)(Articoli Set-Dic 2011). Vi possono essere anomalie subcorticali dell’elaborazione della parola in particolare in risposta a elementi acustici cruciali per distinguere i suoni delle parole stesse. Ad es. “a child who repeatedly misperceives the sounds “cat” as “bat” or “pat” fails to make a robust sound-to-meaning connection between those sounds and their referent”. Nel lavoro vengono presentati i risultati dell’uso di un modulatore vocale (Assistive listening devices, classroom FM systems), (http://www.asha.org/public/hearing/FM-Systems/, ndr) che riduce la variabilità dell’elaborazione uditiva rendendo più chiare le parole e aumentando l’attenzione, sulla neurofisiologia uditiva e sulle capacità di lettura di bambini con dislessia. Sono stati documentati, usando anche controlli (b. dislessici non esposti a questa tecnica comunicativa, netti miglioramenti della lettura e della comprensione delle parole con riduzione della variabilità subcorticale di risposta ai suoni.
Ban preventing couple of healthy carriers of genetic disease from screening embryos for in vitro fertilisation violated their right to respect for their private and family life (European Court of Human Rights) ECHR 327 (2012); 28.08.2012
http://www.eshre.eu/binarydata.aspx?type=doc&sessionId=wl2vkqzyj5hfgunuo1oiabzr/Chamber_judgment_Costa_and_Pav-1.pdf
Next-Generation Digital Information Storage in DNA.
Science 2012;337:1628. “As digital information continues to accumulate, higher
density and longer-term storage solutions are necessary. DNA has many potential
advantages as a medium for immutable, high latency information storage needs”. Come archiviare in modo semplice
e efficace le informazioni che crescono esponenzialmente con costi di sintesi e
sequenziamento di DNA in rapidissima diminuzione (rispettivamente 5 e 15
volte/anno) molto maggiore rispetto ai costi dei sistemi elettronici (1.6
volte/anno).
Safeguarding male circumcision. Lancet 2012;380:860. Nuovo commento sulla mutilazione genitale dei maschi, nota come circoncisione (vedi Spigolature dello scorso Luglio e Agosto). Polemica sorta lo scorso Giugno perché alcune nazioni europee l’hanno bandita per violazione dei diritti umani. Ma come noto è una procedura comune tra gli ebrei e i mussulmani per motivi religiosi. L’American Academy of Pediatrics nello scorso Luglio ha cambiato idea, prima sosteneva che il rapporto rischi-benefici (minor facilità alle infezioni sessuali) non consigliava l’intervento e in USA negli ultimi anni la circoncisione era calata dal 67% al 55% dei maschi. Ora AAP ha dichiarato che la circoncisione sia resa disponibile su richiesta (dei genitori) e le spese siano coperte dalla assicurazione malattia Medicaid (programma federale sanitario degli USA per persone o famiglie con basso reddito), ma non la consiglia per tutti i neonati. I medici USA ora devono solo assicurare che se richiesta, per motivi medici o non medici, venga almeno eseguita correttamente con adeguata terapia antalgica.
100 Years Ago
When nature was fashioning man the forces of natural selection made one hand more apt to perform skilled movements than the other. Why precisely it was the right hand that was chosen in the majority of mankind we do not know … The fact that a certain proportion of mankind is left-handed, and that such a tendency is transmitted to only some of the descendants of a left-handed person, might perhaps suggest that one half of mankind was originally left-handed and the other right-handed, and that the former condition was recessive in the Mendelian sense … The superiority of one hand is as old as mankind, and is one of the factors incidental to the evolution of man.
From Nature 26 September 1912, Nature 28 September 2012
BY THE
NUMBERS Science
1100+ Number
of brain scans from subjects with autism and matched controls released last
week by the Autism Brain Imaging Data Exchange consortium as part of an open
science effort called the International Neuroimaging Data-Sharing Initiative.5 years and 3 years Amount by which life expectancy of white U.S. women and men (respectively) without a high school diploma decreased between 1990 and 2008, according to research published in the August issue of Health Affairs (sembra incedibile? Ndr).
110 Number of chimpanzees that the U.S. National Institutes of Health will retire from its Louisiana research center by August 2013.
179 Number of new Thailand wasp species identified by an international team of researchers. Scientists named 34 after characters in Terry Pratchett novels, and one after Lady Gaga.
