Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Luglio
2014 (Spigolature) che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British
Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
Population red blood cell folate concentrations for prevention of neural
tube defects: bayesian model. BMJ 2014;349:g4554. E’ noto che è l’assunzione di
acido folico in epoca preconcezionale riduce il rischio di avere un figlio con
un difetto del tubo neurale (NTD), tanto che in alcune nazioni, come Cile, USA,
Canada, Costa Rica e Sud Africa, si è preferito aggiungere questa vitamina agli
alimenti di consumo quotidiano. La raccomandazione è di assumerne almeno 400 µg
al giorno. Ma è difficile stimare quanto ac. folico si assume con la dieta
dovendosi basare su quanto viene riferito e questo è possibile solo con uno
studio di popolazione molto ampio. Il modo più semplice comunque è dosare la
concentrazione di folato nei globuli rossi o nel siero, concentrazione che
riflette quanto assunto con la dieta, pur con variazioni dovute a varianti
genetiche come quelle del gene MTHFR che sono associate, a parità di assunzione di ac. folico, a una
minor concentrazione nei globuli rossi e ad un aumentato rischio di figli con
NTD. In uno unico studio caso-controllo, limitato per la bassa numerosità del
campione, degli anni 1986-1990 in Irlanda è stato osservato un alto rischio (66
per 10.000 nati) di NTD con concentrazione di folato <340nmol/L, rischio
nettamente ridotto (8:10.000) per concentrazione >906 nmol/L. Non è noto se
questo valga per altre popolazioni e se valori superiori a 906 nmol/L
comportino un rischio ancora più basso.
Secondo un modello bayesiano utilizzando i dati di
due ricerche diverse nella stessa popolazione della Cina del nord (in una, in
cui per confronto è stata studiata anche una popolazione della Cina del sud, è
stato studiato l’effetto dell’assunzione da parte delle madri di ac. folico nei
primi tre mesi di gravidanza sulla frequenza alla nascita di DTN e nell’altra -
clinicaltrials.gov:
NCT00207558 - è stato
dosato l’ac. folico nel sangue in donne non in gravidanza che assumevano ac.
folico a diverse dosi -100
μg/die, 400 μg/die, 4000 μg/die o 4.000 μg/settimana - e a cui è stato
determinato il genotipo MTHFR) si è osservato che i
risultati ottenuti sono simili a quelli dello studio irlandese relativamente
alla concentrazione di ac. folico nei globuli rossi e rischio di DTN e
costituisce una prova dell’utilità dello studio di questo biomarcatore per
tutte le popolazioni. Viene proposta la concentrazione ottimale di 1000 nmol/L nel periodo di
chiusura del tubo neurale (età embriologica 28 gg) per la prevenzione dei DTN
da carenza di ac. folico.
Scrive l’Editoriale di commento a
questo lavoro (Folate and prevention of neural
tube defects. BMJ 2014;349:g4835) che questi risultati sono importanti per stabilire la scelta
di strategia di fortificazione per ogni popolazione (volontaria o mandatoria
con aggiunta della sostanza negli alimenti tenendo conto che in genere metà
delle gravidanze non sono programmate e che solo meno di un terzo delle gravide
assume ac. folico prima del concepimento), ma che dosare l’ac. folico nei GR
non è alla portata di tutti i laboratori come lo è invece il dosaggio nel
siero.
Flexibility of
the father’s brain. PNAS 2014;111:9671.
Nella quasi totalità dei mammiferi è la madre ad avere la principale
responsabilità di allevare i figli. La nostra specie fa eccezione per i recenti
cambiamenti della società con un ruolo più diretto del padre nell’educazione.
Il commento è relativo a uno studio (Father’s
brain is sensitive to childcare experiences. Pg. 9792) sulla malleabilità e
sull’adattamento del SNC e del corpo della donna e dell’uomo nell’allevamento
dei figli primogeniti in situazioni familiari differenti: viene infatti
studiata la relazione tra comportamento genitoriale, ossitocina e attività
neurale di madri eterosessuali a cui è affidato il compito principale
dell’educazione (madri PC), di padri eterosessuali con compito secondario
(padri SC) e di padri omosessuali che allevano il figlio/a senza l’intervento
di una madre (padri PC). Qualche risultato: la sincronia genitore e figlio è
più alta nelle madri e nei padri PC rispetto ai padri SC, con livelli
oxitocinici uguali, il che significa che per questo aspetto il padre biologico
o non biologico rispondono in modo uguale. Alla fMRI cerebrale le madri PC ha
la maggiore attivazione del sistema emozionale, i padri SC hanno maggior
attivazione del sistema corticale, i padri PC hanno l’attivazione dell’amigdala
come le madri PC e l’attivazione del solco temporale superiore come i padri SC
con aumentata connettività tra le due regioni; quindi nei padri PC sono usati
ambedue i sistemi per la cura del figlio/a. E molto altro. In sintesi in noi
c’è un’innata capacità di adattarsi ai cambiamenti ambientali in modo che il
bambino possa ricevere il meglio dai suoi genitori. E un bambino allevato da
due padri riceve la stessa cura genitoriale di un bambino allevato da un padre
e una madre. “This study….
suggests that the brain is flexible enough to keep up with the times” (articolo
da leggere, fa pensare, ndr).
Big Marijuana — Lessons from Big Tobacco. NEJM 2014;371:399. The tobacco industry has unfortunately provided a detailed road map for marijuana: deny addition potential, downplay adverse effects, create as large a market as possible, and protect it through lobbying, campaign contributions, and other advocacy efforts (altro argomento dei nostri giorni, da non perdere e che fa pensare).
Europe’s responsibility to
refugees: health beyond borders. Lancet 2014;384:208. What are Europe’s responsibilities to refugees and migrants? All
refugees seeking asylum should be identified and assessed quickly and fairly.
Governments should not exclude undocumented migrants from health care, or use
health systems as immigration screening services. Sadly, the UK seems to be one
country that has put rigid rules of border security before a compassionate
approach to victims of intolerable brutality. Vengono anche citati comportamenti
illegali di espulsione di migranti da parte di alcuni paesi come Grecia,
Bulgaria, Spagna (non l’Italia)(Editoriale da leggere, anche questo fa pensare,
ndr).
EPIGENETICA
Cellular memory erased in human embryos. Nature
2014;511:540. Research News & Views
di due lettere (DNA methylation
dynamics of the human preimplantation embryo. Pg. 611 e The DNA
methylation landscape of human early embryos. Pg.
606).
Come sappiamo le modificazioni epigenetiche sono alterazioni genomiche che
modificano l’espressione genica senza cambiare la sequenza del DNA, che si
trasmettono fedelmente nelle divisioni cellulari successive mantenendo stabile
l’espressione genica nella linea cellulare. Una di questa modificazioni è
rappresentata dalla metilazione, cioè dall’aggiunta di gruppi metilici al DNA.
Nei due lavori citati si dimostra che negli embrioni umani vi è, in una buona
parte del genoma umano, perdita di metilazione del DNA subito dopo la
fertilizzazione, che costituisce una riprogrammazione epigenetica che sembra
essere una tappa fondamentale nello sviluppo dei mammiferi.
Nei due lavori è stata eseguita un’analisi di metilazione
dell’intero genoma nei gameti (oociti, cellule spermatiche), zigoti, embrioni
nelle prime fasi dello sviluppo, incluso lo stadio di blastocisti e nel
post-impianto. Come nel topo il DNA degli spermatociti è altamente metilato,
mentre negli oociti tale metilazione risulta più ridotta, metilazione che è
praticamente scomparsa nello zigote e nell’embrione a due cellule, soprattutto
a carico del DNA paterno. Metilazione che riprende subito dopo l’impianto. Una
possibile spiegazione dell’annullamento della metilazione è la necessità di
totipotenza delle cellule embrionali, che quando iniziano a specializzarsi la
riacquisiscono.
Questi due lavori forniscono, dice il commento, un atlante della
riprogrammazione epigenetica nelle prime fasi dello sviluppo embrionale
dell’uomo, importante per capire i meccanismi epigenetici che controllano la
totipotenza e la differenziazione e per verificare le conseguenze a lungo
termine sulla salute delle tecniche di fecondazione in vitro.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI
(Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi
ecc.).
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Occasional seizures,
epilepsy, and inborn errors of metabolism. Lancet 2014;13:727. L’epilessia è rara nelle malattie congenite del
metabolismo (IEM), ma è importante che queste entrino nella diagnostica
differenziale nei bambini con encefalopatia epilettica resistente alla terapia
per la possibilità di cura per una parte di queste. Il
meccanismo patogenetico epilettico nelle IEM dipende da deficit energetico
cerebrale (es. ipoglicemia), effetto tossico (es. accumulo di un aminoacido),
alterata funzione neuronale (m. accumulo), disturbo di neurotrasmettitori (es.
difetto GABA transaminasi), malformazione cerebrale (es. s. Zellweger),
difetto vitaminico (o di trasporto)(es. Difetto Biotidinasi) e altro ancora.
Che
caratteristiche hanno le anomalie epilettiche (che devono essere registrate
bene) nelle IEM? Sono in genere resistenti ai comuni antiepilettici, vi sono
segni EEG interittali e le immagini alla RM cerebrale possono far pensare a una
IEM, anche se possono non essere specifiche.
E
nel sospetto? Rapidamente semplici test di screening (Panel 1): glicemia e
glucosio nel liquor, emogasanalisi, lattato (plasma e liquor), ammoniemia. MRI
cerebrale, anche se possono esserci segni aspecifici e spettroscopia. La
biopsia cutanea, muscolare, epatica non fanno parte della routine. Conservare
DNA dei pz senza diagnosi (è sempre un’ottima raccomandazione, in ogni caso,
ndr).
Nella
Review vengono prese in considerazioni gli aspetti clinici con convulsioni come
principale segno in base all’età di comparsa: neonatale (in cui il processo
diagnostico deve essere rapido per applicare, se possibile, una terapia
specifica), infantile, nell’adolescenza. Di particolare difficoltà diagnostica
le cause mitocondriali con epilessia a varie età.
Delineate
(Panel 3) le epilessie suscettibili di trattamento metabolico (dieta,
supplementazioni vitaminiche specifiche). Se si ricorre ai farmaci, usare con
molta cautela l’ac. valproico perché interferisce con il ciclo dell’urea con il
rischio di un’iperammoniemia e coma (sono riportate alcune malattie
suscettibili di tossicità e i rischi connessi). Cautela anche con fenobarbital
e cloralio idrato che alterano la funzione di trasporto del glucosio.
L’applicazione del NGS sarà risolutiva
nella diagnosi. Notevole potenza diagnostica ma potrebbe non essere
completamente risolutiva per il tempo necessario per arrivare alla diagnosi (e
quindi neonatologi e pediatri, vigilate, il sospetto clinico rimane per ora la
base più efficace per il riconoscimento di una IEM, ndr). E altre prospettive di nuove terapie, di
biomarcatori. (Bellissima e condivisibilissima la conclusione, tipo Urgenze in
Pediatria, ndr): “Seizures not only alter the quality of
life of these patients, but also can contribute to increased mortality, and
need to be controlled as soon as possible. Therefore, close collaboration among
child neurologists, neonatologists, specialists in IEMs, and paediatricians is
necessary to tailor investigations, reach correct diagnosis as quickly as
possible, and identify the optimum treatment strategy”.
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Case 24-2014: A 27-Year-Old Man with Severe
Osteoporosis and Multiple Bone Fractures. NEJM
2014;371:465.
Caso clinico: 27 anni visto in ambulatorio endocrinologico per grave
osteoporosi con storia di fratture scheletriche multiple nell’infanzia, modesto
deficit cognitivo e del linguaggio, sclere blu durante l’infanzia (diagnosi
facile, ma il difficile, mica tanto però, è quale test genetico fare per primo.
Ndr).
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What causes
cerebral palsy? BMJ 2014;349:4514. Editoriale relativo ad un articolo sullo stesso
fascicolo (Familial risk of cerebral
palsy: population based cohort Study. Pg. 4294) che ha come sottotitolo: “A genetic or familial component now looks likely” (ma lo
sapevamo già, ndr)(vedi Genetic
insights into the causes and classification of cerebral palsies”. Lancet Neurol 2012;11:283)(selezione articoli
Febbraio 2012). Spesso la PC causa colpevolizzazione degli ostetrici perché
ritenuta una patologia perinatale, ma poi la medicina perinatale ci ha
insegnato che spesso l’alterato sviluppo cerebrale precede il danno prenatale e
può esserne anche causa. Lo studio epidemiologico del Registro Nati norvegese
riguarda una coorte di più di 2 milioni di nati nel periodo 1067-2002. Viene
riportato un incremento di rischio di paralisi cerebrale dopo la nascita del
caso indice: di 15 volte per il secondo gemello, di 9 volte per un fratello, di
3 volte per un fratellastro e un piccolo rischio anche per consanguinei più
lontani (es. primi cugini).
Questo non significa una prova certa
di un’importante componente genetica perché potrebbero esserci cause non
genetiche specifiche della famiglia. Nella coorte è incluso un limitato
campione di soggetti con paralisi cerebrale (n° 151) che ha avuto figli: su 237
bambini solo 2 hanno la stessa condizione.
Nel counseling va sottolineato però
che essendo la frequenza di paralisi cerebrale del 2 per mille nati vivi un
incremento anche di 15 volte porta a un rischio di ricorrenza limitato (in
questo caso del 3%, ndr)(questo per me significa però che il pz con paralisi
cerebrale non chiaramente da prematurità ad es., anche se attribuita per la
storia ad un incidente perinatale, vada valutato dal genetista clinico ricorrendo,
se non ci fosse un’ipotesi diagnostica precisa, all’analisi esomica targeted o
dell’esoma clinico, ndr).
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Medical history taking in adults should include questions about preterm
birth. BMJ 2014;349:g4860. Perchè chiedere se la persona è nata prima delle
37 settimane di gestazione? Perché gli studi epidemiologici ci dicono che la
prematurità è un fattore di rischio in età adulta di diabete, malattie
cardiovascolari, respiratorie, neurologiche e psichiatriche e anche una
mortalità precoce (RR per tutte le cause 1.4 con IC 95% 1.2-1.6), con rischio che raddoppia
per nati prima della 28a sg, e che è presente, anche se di minore
entità (RR 1.15 con IC 95% 1.1-1.2) per nati in 37-38sg.
Questo non è indifferente per la salute
pubblica per la crescente frequenza di parti prematuri: ad es. in USA il 12%
dei parti sono pretermine. Questo dato anamnestico, ben noto alla madre, lo è
meno per l’adulto nato pretermine e dovrebbe invece essere un’informazione
utile da tenere presente sia da parte della persona, per adottare stili di vita
che non favoriscano le patologie di cui è più a rischio, che da parte dei
medici quando raccolgono l’anamnesi per applicare lo screening delle patologie
cardio-vascolari e metaboliche.
Improving livebirth rates: a role for preconception aspirin? Lancet 2014;384:5. Il mancato impianto, la morte fetale, la pre-eclampsia, il deficit di
crescita fetale, la nascita pretermine e il distacco di placenta potrebbero
tutti essere una conseguenza di una precoce anomalia di sviluppo placentare. C’è un ruolo per
la terapia preconcezionale con ac. acetilsalicilico? L’articolo commentato (Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes: results from the
EAGeR randomised trial. Pg. 29) riguarda una sperimentazione
clinica da cui risulta che l’uso preconcezionale del farmaco a basse dosi non è
associato alla nascita di un bambino nato vivo o aborto in donne con 1 o 2
precedenti aborti e che non è raccomandato per la prevenzione degli aborti.
Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the
Polycystic Ovary Syndrome. NEJM 2014;371:119. Risultati di una
sperimentazione clinica a doppio cieco con Letrozolo o Clomifene di 750 donne
con Sindrome Ovaio Policistico e sterilità. Meglio il Letrozolo per nati vivi e
ovulazioni.
Targeted placental deletion of OGT
recapitulates the prenatal stress phenotype including hypothalamic mitochondrial
dysfunction. PNAS 2014;111:9639.
Lo stress nel corso dei primi mesi di gravidanza è per i figli un fattore di
rischio per disturbi del neurosviluppo come l’autismo e la schizofrenia. Poco
si sa sul perché e sul come e se vi siano possibili marcatori dello stress
gravidico. Lo stress in epoca precoce della gravidanza causa una notevole
riduzione di OGT (O-GlcNAc transferasi)(il relativo gene nell’uomo è in Xq13.1),
un importante enzima che regola l’espressione genica tramite il rimodellamento
cromatinico, nel tessuto placentare di maschi. Nel topo transgenico con
riduzione a livello placentare di OGT vi è un alterato sviluppo dell’ipotalamo,
e nel topo con stress prenatale si manifestano segni di disfunzione
neurocognitiva. In questo lavoro, ricorrendo a tecniche genetiche ed
epigenetiche nel topo, la riduzione placenta-specifica di OGT comporta le
caratteristiche principali degli effetti dello stress prenatale, tra cui la
sregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, ridotta crescita
post-puberale e disfunzione mitocondriale in sede ipotalamica. Questo conferma
che OGT è un importante marcatore placentare e funziona come mediatore della
reazione materna allo stress.
Children of women with fertility problems are more likely to have
psychiatric disorders, study finds. BMJ
2014;349:g4350. Secondo uno
studio danese i figli di donne che hanno avuto problemi di fertilità hanno un
rischio più alto di sviluppare nel corso dell’infanzia e nell’adolescenza
patologie psichiatriche. Non ne sono note le basi biologiche, non ad es. la
fertilizzazione in vitro perché lo studio di coorte è iniziato nel 1969.
Incremento significativo (rischio relativo >1.25) per schizofrenia, psicosi,
disordini affettivi, ansietà, deficit cognitivo e disordini comportamentali ed
emozionali tra cui ADHD. Minor rischio
per autismo e disturbi alimentary.
***
Drug treatments in people with intellectual disability and challenging
behaviour. BMJ 2014;348:g4323. E’ tempo per ripensarci. Da una
recente indagini risulta che in una coorte di 1.023 adulti con disabilità
intellettiva il 49.5% prendeva uno psicotropo e il 23.2% un antipsicotico
nonostante solo il 4.4% avesse un disordine psicotico. Ma gli antipsicotici
sono solo una parte della storia perché una prescrizione così abbondante
riguarda anche altri farmaci come antidepressivi, ansiolitici e stabilizzatori
dell’umore.
E qual’è l’evidenza di efficacia. Praticamente
nessuna perché l’unica evidenza deriva da limitati studi clinici condotti dalle
case farmaceutiche.
E’ tempo per ripensarci. E’ tempo di sperimentazioni
cliniche ampie e non di parte. Perché “if
they truly are unnecessary, clinicians, pharmacists, service managers, and
those who fund services for people with intellectual disability need to know,
and soon”.
***
Diagnosis and management of heritable thrombophilias. BMJ 2014;349:g4387. Trombofilia: anomalia della coagulazione che aumenta il rischio di
trombosi. Può essere ereditaria o acquisita o una combinazione delle due. La
review aiuta clinici a decidere se val la pena richiedere i test per
diagnosticare se vi sia in un pz il rischio trombofilico, quali test chiedere e
come interpretarne i risultati.
Precisa anche quali sono le malattie trombobiliche
con una componente ereditaria, quanto sono frequenti nella popolazione (5%, con
maggior frequenza per il Fattore V Leiden con 4%), quando fare (e quando no) i
test funzionali e i test genetici, il management degli affetti e dei parenti
non affetti, cosa fare per la contraccezione nelle persone con trombofilia e in
gravidanza.
A
proposito:
A 48-year-old woman with panic attacks. Lancet
2014;384:280. Donna di 48
a in PS per ripetuti attacchi di panico da 5 settimane dopo un intervento di
frattura dell’anca. Lo Psichiatra di turno al PS nota
che l’attacco è preceduto da fiato corto e pallore in posizione in piedi con
intensa agitazione ed ansietà e nel sospetto di embolia polmonare (bravo! Ndr)
la trsferisce in reparto TI dove viene riscontrato D-dimero alto (4.5 μg/mL
FEU) e troponina I positiva, la TAC conferma il sospetto diagnostico. L’ecografia
compressiva degli aa inf rileva a ds trombosi venosa, che ha come noto fattore
di rischio l’eterozigosi del fattore V Leiden, come in effetti viene
documentato nella pz. Terapia e guarigione.
Conclusione: “Nothing can replace a
detailed
medical history and thorough physical examination, particularly in the
psychiatric emergency
room,
where diagnostic instruments are often limited” (di quali strumenti parlerà?
Ndr).
Tongue Fasciculations in Amyotrophic Lateral
Sclerosis. NEJM 2014;371:e7. Images in
Clinical Medicine con video. Uomo di 37 a con una sintomatologia progressiva di
contratture muscolari e crampi. EO: difficoltà di parola, atrofia linguale con
fascicolazioni e debolezza del m. sternocleidomastoideo. L’obiettività clinica
e i dati neurofisiologici denunciano il coinvolgimento dei motoneuroni
superiori ed inferiori e portano alla diagnosi di Sclerosi Laterale
Amiotrofica.
Inhibition of the mTORC Pathway in the
Antiphospholipid Syndrome. NEJM 2014;371:303 e l’Editoriale The mTORC Pathway in the
Antiphospholipid Syndrome. NEJM 2014. Pg. 369. Il pathway mTOR ha un ruolo importante
nella sindrome antifosfolipidica, malattia autoimmune che può essere isolata e
caratterizzata da patologie trombotiche, abortività ed elevati livelli ematici
di anticorpi antifosfolipidi. Può essere primaria o associata a malattie
autoimmuni. Nel 70% dei pz con la forma nefropatica che ha richiesto il
trapianto di rene, il trapianto è ben tollerato a lungo termine se trattati con
Sirolimus (rapamicina) vs il 12% dei non
trattati. Nei tessuti di pz deceduti per la forma grave di questa patologia si
dimostra infatti un’attivazione di mTOR.
Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian
randomisation analysis based on
individual
participant data. BMJ 2014;349:g4164 (un centinaio di AA). La randomizzazione mendeliana
usando varianti genetiche per simulare la randomizzazione minimizza il vizio di
accertamento degli studi osservazionali.
Nello studio è stato valutato il
rapporto tra assunzione di alcool e rischio cardiovascolare. Coloro che sono
portatori di una variante genetica che li induce a bere meno alcool (un SNP del
gene alcoldeidrogenasi 1B associato ad arrossamento del viso dopo assunzione di
alcool, bassi livelli di assunzione di alcool e di livelli ematici di etanolo,
ridotto rischio di dipendenza) hanno un rischio significativamente minore di
malattia coronarica (quindi riduciamo il consumo di alcool e staremo meglio,
ndr).
Vedi
anche Editoriale Alcohol
and cardiovascular disease. BMJ 2014;349:4334.
Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: systematic
review and meta-analysis. BMJ 2014;349:g4227. Sappiamo
che la brevità dei telomeri è correlata con alcune patologie (vedi Identification of seven loci affecting
mean telomere length and their association with disease. Nature
Genetics 2013;45:422). Ma anche a quelle cardiovascolari? Sembra di sì,
infatti da questo studio si trova una significativa associazione inversa tra
lunghezza dei telomeri dei leucociti e rischio di malattia coronarica indipendente
da altri fattori di rischio, mentre risulta meno certa l’associazione con UNA patologia
cerebrovascolare (come suggerisce il commento dell’Editore, non ci è dato
sapere se questo potrebbe semplicemente essere dovuto all’effetto
dell’invecchiamento cellulare, ndr).
Vedi anche
l’Editoriale Telomere length predicts
cardiovascular disease. BMJ 2014;349:4373.
Bilateral Wandering (mobile) Lens in an Infant. Images in Clinical Medicine. NEJM 2014;371:e3. B. di 1 anno con massa
biancastra a livello irideo bilateralmente, che al PS è diagnosticato come
cristallino dislocato nella camera anteriore. Quando il b. si sdraia torna
nella sua posizione normale. Dopo 5 anni
sviluppo di glaucoma.
Rare diseases in children: towards better and fairer treatment. Lancet 2014;384:208. La FDA ha pubblicato i piani strategici per accelerare nuove terapie
per le malattie rare pediatriche con 4 obiettivi: ricerca di base ed
traslazionale, collaborazioni internazionali fra vari enti, regole per
sperimentazioni cliniche, miglioramento dei processi di revisione da parte
della stessa FDA per nuovi trattamenti.
Ma, sottolinea l’Editoriale, sono importanti anche “Individual care
plans, up-to-date information in age appropriate language for children and
carers, links to communities and patient organisations, and guidance for
health-care professionals” (una parte di questi compiti riguardano direttamente
noi Genetisti clinici perché fatta la diagnosi, quando possibile, non abbiamo
esaurito il nostro compito, ndr).
Supplemento dedicato alla scienza:
NatureOutlook. Assessing Science. Nature 2014;511:S49. Con vari interventi:
Science
Budget.
Funding
by numbers. Australia
and New Zealand’s different approaches to financing research. S52
Research
Metrics.
Calling science to account. A Nature symposium in Melbourne
initiated debate on research outcomes. S57
Research Assessment.
The limits of excellence. Measuring academic output has benefits —
and drawbacks. S64
Perspective.
On the verge of a new ERA. Devise and implement Australia’s
research evaluation framework. S67
Research Impact.
Income for outcome. Governments want value for money when
funding science research. S72
Perspective.
Powering up citations. A way to make patents and PhD supervision
equivalent to citations for research appraisal. S77
Perspective.
If not funding then
teaching. The financial questions
surrounding the Excellence in Research for Australia system. S81
Q&A. Individual approach.
Balance
the pros and cons of New Zealand’s system and its focus on individual
researchers. S82
FECONDAZIONE ARTIFICIALE
Women are aware of egg freezing but few believe it applies to them,
survey shows. BMJ 2014;349:g4348. Le donne che pospongono la
gravidanza possono evitare l’infertilità facendosi congelare le loro uova.
Molte sono al corrente di questa reale possibilità ma poche (il 19% di 1.000
donne inglesi e danesi di età media di 31 anni) la vedono come un’opzione per
loro. L’83% ne ha sentito parlare, la quasi totalità la considera accettabile
per motivi medici (preservare la fertilità, terapia per cancro) e socialmente
accettabile.
In un altro studio le donne che entrano
in gravidanza grazie alla donazione di oocita sono più a rischio (di 3 volte)
di diventare ipertese nel corso della gravidanza rispetto a quelle che hanno
avuto una fertilizzazione assistita. Viene suggerita una risposta antigenica.
Sperm donor
age makes no difference to conception rates, study finds. BMJ 2014;348:g4331. Secondo uno studio
dell’Università di Newcastle (solo al primo ciclo di 39.282 donne, includendo
l’inseminazione e la IVF) la probabilità di gravidanza usando la donazione di
sperma non si riduce se aumenta l’età del donatore (sorpresa! Ndr). In
Inghilterra il limite è di 45 per legge, ma in pratica è di 40 anni. Allora “If we had a guy
who was 42 and met all the criteria, we would be bonkers (matti) not to
take that person” (una semplice questione di buon senso, ndr).
Natural hormone shows “promise” in IVF. BMJ 2014;349:
g4732. Nuovo
metodo per stimolare l’ovulazione in donne sottoposte a IVF che migliora la
percentuale di gravidanze ottenute (23%). Si tratta di un ormone naturale,
Kisseptina, che stimolando il rilascio di altri ormoni della riproduzione
favorisce lo sviluppo di oociti. A differenza della gonadotropina corionica,
che causa un eccesso di stimolazione ovarica, la Kisseptina ha una emivita
ridotta con minor rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica.
Statistica
Pitfalls of statistical hypothesis testing: type I and type II errors. BMJ 2014;349:g4287.
Understanding
P values. BMJ 2014;349:g4550.
Sperimentazione randomizzata in 800
donne non diabetiche alla seconda gravidanza che hanno avuto alla primo un
figlio con peso >4000 g. L’intervento consiste nel tenere basso l’indice
glicemico con la dieta, la prima misura dell’esito (end point) è il peso
neonatale. Nei due gruppi (controllo dietetico e non controllo dietetico) è
stato confrontato il peso neonatale con t
test con livello critico di
significatività al 5%.
Risultati: peso di 4034 g (DS 510) nei
trattati v 4006 (DS 497) nei controlli; differenza media 28.6 g; IC 95%
-45.6-102.8; P=0.449). L’indice glicemico non è correlato che l’incidenza di
macrosomia fetale nel gruppo di donne a rischio di avere un nato con
macrosomia.
Which
of the following statements, if any, are true?
a)
Statistical hypothesis testing based on a critical level of significance is a
dichotomous test,
b)
The P value provides a direct statement about the direction of a difference
between treatment groups in
mean birthweight,
c)
The P value is the probability that the alternative hypothesis was true.
Con
risposta.
Understanding why “absence of evidence is not evidence of absence”. BMJ 2014;349:4751. Per verificare l’effetto di una dieta a basso contenuto glicemico in
donne sulla morbilità materna e neonatale in un gruppo di donne a rischio di
figli con macrosomia. Test randomizzato di 800 donne in dieta con basso indice glicemico
o in dieta libera.
Per il peso neonatale come sopra. L’aumento
ponderale materno era invece significativamente inferiore nel gruppo delle
gravide trattate (12.2 vs 13.7 kg con p=0.01).
Il basso indice glicemico della dieta
in gravidanza non è quindi correlato che l’incidenza di macrosomia fetale nel
gruppo a rischio di nati con macrosomia, ma in queste gravide ha invece un
effetto significativo nel ridurre la crescita ponderale gestazionale.
Which
of the following statements, if any, are true?
a) In
the population, it can be inferred that no difference exists between the low
glycaemic index diet and the
control treatment in mean birth weight,
b)
The lack of significance between treatment groups in birth weight could have
been the result of a type II error,
c) The
alternative hypothesis of the statistical hypothesis test for gestational
weight gain is true.
Con
risposta
TERATOLOGIA
Safety of pertussis vaccination in pregnant women in UK: observational
study. BMJ 2014;349:g4219. Il vaccino contro la pertosse nel 3° trimestre di
gravidanza non è associato ad alcun rischio per la gravidanza né per il feto,
in particolare per il rischio di natimortalità.
Depression and SSRI use in pregnancy associated with traits of autism in
children. BMJ 2014;349:g4835. In un recente lavoro (Prenatal
exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and social responsiveness
symptoms of autism: population-based study of young children. British J. Psychiatry 2014;205:95) risulta che i figli di gravide in depressione
hanno maggior rischio di sviluppare segni di autismo e che la terapia con
inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)(antidepressivi
non triciclici) aumenta tale rischio. Questo conferma il risultato di due studi,
uno prospettico e uno retrospettivo (BMJ 2013;346:f2059 e Arch Gen Psychiatry
2011;68:1104-12). Ma sia gli AA che due commenti al lavoro su Brit J
Psychiat sottolineano che l’associazione non significa causalità (è la depressione
o il farmaco che aumentano il rischio di autismo?), e che questa presunta associazione
possa limitare il ricorso a SSRI in gravide con depressione mettendo a rischio
la salute della madre e del figlio.
Un
altro lavoro (Use
of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors during Pregnancy and Risk of Autism.
NEJM 2013:369:2406)(Selezione articoli
Dicembre 2013) nega l’associazione SSRI-figli con autismo: ampio studio di
coorte in Danimarca (626,875 nati vivi singoli negli anni 1996-2005 con FU nel
2009) in cui non si osserva un’associazione significativa tra assunzione materna di SSRI prima o
durante la gravidanza e bambini autismo (la metodologia adottata in
quest’ultimo studio è diversa da quella degli studi sopra riportati. Ndr).
BIOLOGIA-EVOLUZIONE
Extensive
pathogenicity of mitochondrial heteroplasmy in healthy human individuals. PNAS
2014;111:10654. L’eteroplasmia (presenza di due o più popolazioni mitocondriali
geneticamente diverse in una cellula somatica) può essere causa di malattia, ma
non è nota la sua prevalenza nella popolazione. Il sequenziamento di ultima
generazione del mtDNA di 1.085 soggetti normali di popolazioni diverse
(Progetto 1.000 genomi) ha consentito di calcolare che il 90% delle persone ha una
eteroplasmia a bassa proporzione, ma il 19% è portatore di almeno una
eteroplasmia associata a malattia. Gli AA sospettano che varianti mtDNA dannose
possano col tempo aumentare di proporzione in alcune cellule e raggiungere una
soglia critica potenzialmente causa di malattia. Andrebbero compresi i
meccanismi che portano a questa espansione clonale e verificare se vi siano
strategie per prevenirla.
In Turing's
hands—the making of digits. Science 2014;345:516. Perspective e articolo (Digit patterning is controlled by a
Bmp-Sox9-Wnt Turing network modulated by morphogen gradients. Pg. 566) sullo sviluppo delle dita che si formano con in modo
periodico alternando quello che sarà digitale e quello che sarà interdigitale
lungo l’asse antero-posteriore dell’abbozzo dell’arto. Buona parte dei
ricercatori ritiene che ogni dito si formi in base alla sua unica posizione
all’estremità dell’arto. Già 30 anni fa i biologi dello sviluppo proposero che
la formazione delle dita seguissero quello che chiamarono Turing pattern (Alan
Turing è il padre della computer science teoretica, che ha contribuito a
decifrare il codice tedesco ENIGMA nella seconda guerra mondiale), un processo di
auto-organizzazione nelle prime fasi dello sviluppo embrionale in cui
interagiscono un attivatore diffusibile e un inibitore per formare il pattern
digitale. Gli AA, combinando l’analisi del trascrittoma, la manipolazione
funzionale di abbozzi embrionali di topo e una simulazione matematica, dimostrano
che i pathway di segnale Bmp e Wnt insieme al gene Sox9 agiscono come morfogeni
Turing durante la formazione delle dita.
Gli
AA propongono anche che Wnt/β-catenina sia essenziale per alternanza digitale,
in particolare sopprimendo Sox9 nelle regioni interdigitali.
ZIBALDONE
Trent Watch: The changing face of German power. Nature
2014;511:131. “Online
electricity data show high production from solar plants in Germany”. Solar
power produced around 25% of Germany’s electrical power at peak times in June,
and solar and wind plants together generated 17% of total electricity in the
first half of 2014 (up from 13.7% in 2013)….. all of its electrical-energy data
were openly available online (at www.energy-charts.de) so that anyone can track
Germany’s Energiewende — the effort to transform its energy system (see Nature 2013;496:156).
China’s rise as
a major contributor to science and technology. PNAS 2014;111:9437. Luci ed ombre della ricerca in Cina, che è ora il secondo
paese come per pubblicazioni scientifiche dopo gli USA.
Visti
da AA cinesi, che lamentano la rigidità burocratica e il crescere dei falsi
scientifici.
E
come viaggiano e si orientano le farfalle?
Butterflies steer with magnetic compass. Science
2014;345:43. Commento di
un articolo (Nat. Comm. 2014
10.1038/ncomms5164) su come si orientano le farfalle quando sono in viaggio perché ogni
autunno le monarca del nord America migrano al Messico percorrendo 4.000
chilometri. Durante il giorno in base alla posizione del sole e l’orologio
circadiano delle loro antenne. Ma con il cielo coperto usano una bussola
magnetica. Come hanno fatto gli AA della ricerca a scoprirlo? Mettendole in un
simulatore di volo circondato da una bobina magnetica. Come per gli uccelli, la
bussola è sensibile alla luce e le farfalle hanno bisogno delle onde UV-blu per
trovare la loro strada (ma com’è incredibilmente meraviglioso il nostro mondo!
Ndr).
E cosa succede a chi è privato del sonno?
Effect of sleep
deprivation on the human metabolome. PNAS 2014;111:10761. Il profilo metabolico è costituito da aumentati livelli di
serotonina, triptofano e taurine che spiegano l’effetto antidepressivo da
deprivazione acuta del sonno. Star svegli per 24 ore determina una riduzione di
ampiezza delle variazioni ritmiche di gran parate dei metaboliti.
Conciliatory
gestures promote forgiveness and reduce anger in humans. PNAS
2014;111:11211. I biologi interessati all’evoluzione
del comportamento sociale, a partite da Darvin stesso, hanno osservato che
l’uomo e i primati non umani hanno una tendenza a vendicarsi nei confronti di
coloro che hanno provocato loro un danno. Questo per vari motivi, come la stima
verso se stessi, per evitare future aggressioni ecc. Ma nello stesso tempo
vendicarsi ha dei costi non indifferenti anche per il futuro, per se’ e per gli
altri. E la pressione selettiva per molte forme di cooperazione sociale, che
include la reciprocità, l’altruismo, l’amicizia e la cura biparentale, potrebbe
avere favorito l’evoluzione di sistemi cognitivi che inibiscono il
comportamento vendicativo e che motiva l’acquisizione invece di comportamenti
tali da segnalare all’offendente la propria disponibilità a riprendere la
cooperazione. Questa
riconciliazione nei non umani avviene con alcuni gesti e l’idea generale è che
“. . .the large body of evidence about conflict management in primates is
essentially unanimous in showing that primates reconcile with their opponent
after a fight. . .. No one has thus felt the need to carry out a metaanalysis
of reconciliation”. Lo studio nell’uomo: 356 partecipanti
(pagati) di età media di 19.33 anni che avevano avuto in media 5 giorni prima
dell’arruolamento un conflitto con un loro conoscente. Dopo adeguata
preparazione dovevano parlare con una telecamera come se questa fosse il
contendente. Si è visto che atti conciliatori come scuse e l’offerta di
compensazione accelera il processo di perdono e riduce l’astio verso il trasgressore,
in gran parte modificando la percezione della propria relazione con il
trasgressore e con il rischio a cui si è stati esposti.
Darwin who?
Science 2014;348:260 (vi viene in
mente qualcuno? Ndr). Recensione di un libro intitolato Imagining a World Without Darwin. Peter J. Bowler University of Chicago Press, 2013. 328 pp. Un
viaggio nella storia dell’evoluzionismo.
