Spigolature Genetica Clinica/Umana Dic 2012 R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Dicembre 2012 che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science, Cell. New entry: Genetics in Medicine.

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Buona idea per una progetto di ricerca (ognuno di noi ha avuto in consulenza coppie con problemi di infertilità e con due o più gravidanze con diverse aneuplodie  fetali).
Epigenetics. Erase for a new start. News & Views. Nature 2012;492:363. Sottotitolo:  “Tet proteins regulate gene expression by removing methyl groups from DNA bases. This activity may be a facilitating step in turning on the cell-division pathway that produces sperm and egg cells”. Commento della lettera a Nature (Tet1 controls meiosis by regulating meiotic gene expression. Pg 443) con una sintetica introduzione che riporto “This highly orchestrated process (meiosis, ndr) requires the activa­tion of a specific set of meiotic genes, but how these genes are activated at the right time and in the right place is poorly understood”. Nel lavoro viene dimostrato che Tet1, un membro della famiglia di proteine Tet recentemente descritte, attiva i geni della meiosi nelle cellule uovo del topo. Le proteine Tet sono coinvolte nella cancellazione della marcatura epigenetica del DNA, fatto questo che suggerisce che questo è un passaggio cruciale nel processo meiotico. Una marcatura epigenetica comune consiste nella aggiunta di un gruppo metilico alla citosina (formando la 5-metilcitosina), modificando così l’accessibilità della molecola di DNA e inducendo il silenziamento genico di lungo termine. Le proteine Tet (ten–eleven transloca­tion) rimuovono la marcatura. Topi geneticamente modificati che non producono la proteina Tet1 hanno una ridotta fertilità. Le femmine hanno ovaie piccole con pochi oociti che hanno anomalie meiotiche come malallineamento e malsegregazione cromosomica con anomala ricombinazione e apoptosi. I profili di espressione dei precursori degli oociti denunciano una netta riduzione di espressione di molti geni meiotici, come quelli del complesso sinaptonemico che promuovono l’allineamento e la ricombinazione cromosomica. L’analisi di metilazione dei promotori di alcuni di questi geni mostra che persistono vari gradi di metilazione residua nelle cellule germinali del topo carente di Tet1. Ma questo effetto è praticamente limitato ai precursori delle cellule germinali e non all’intero genoma, conferendo quindi un’azione limitata e specifica di Tet1 solo nel processo meiotico (vengono proposti vari quesiti con questi dati, ma da clinico concordo bene con uno: visto che l’effetto di Tet1 è limitato alla meiosi è possibile che nella nostra specie sue mutazioni siano responsabili di almeno una parte della infertilità sterilità o infertilità femminile, di cui sappiamo così poco? Ndr).

A large health system’s approach to utilization of the genetic counselor CPT_ 96040 code. Genetics in Medicine 2011;13:1011. (Complesso da leggere per le decine di sigle che interrompono la lettura e soprattutto per il diverso sistema sanitario USA): in USA c’è la figura di consulente genetista non medico che partecipa al complesso atto chiamato consulenza genetica, ma con differenze tra stato e stato per la possibilità dei consulenti non medici di fatturare e essere pagati dalle varie assicurazioni private. Le motivazioni di consentire che anche non medici svolgano attività di consulenza genetica sono: domanda di CG cresciuta da parte di numerose specialità mediche, ridurre i tempi di attesa, aumentare il supporto finanziario per le strutture di Genetica Clinica, aumentare l’integrazione della CG nel maggior numero di dipartimenti non genetici documentando l’attività svolta. Il lavoro riporta l’esperienza di una specifica fatturazione per consulenze fatte da non medici sotto la supervisione di medici genetisti o non genetisti. Il 63% dei consultandi ha ricevuto un rimborso della spesa, ma non tutte le assicurazioni, inclusa il Center for Medicare and Medicaid Services (agenzia federale del  Department of Health and Human Services che amministra i programmi Medicare –assicurazione per gli anziani- e Medicaid –aiuti per famiglie a basso reddito), riconoscono questo tipo di fatturazione e che considerano il costo della consulenza solo nella fatturazione medica. La conclusione dell’analisi è comunque positiva nell’uso di questo codice, CPT_ 96040 che consente limitatamente a alcuni stati e a alcune assicurazioni malattia di accettare fatturazioni di non medici, per avere aumentato l’accesso alla consulenza genetica con il rimborso della spesa ottenuto da più della metà delle consultazioni fatturate.

Gene therapies advance, but some see manufacturing challenges. Nature Medicine 2012;18:1718. Come pubblicato è stata approvata dalla European Medicines Agency (EMA) la terapia genica per la Iperlipoproteinemia tipo 1 da deficit di lipoproteinlipasi (Glybera –alipogene tiparvovec)(First gene therapy nears landmark European market authorization. Nature Biotechnoly 2012;30:807. Spigolature Settembre 2012). Sono in corso altre richieste e sperimentazioni cliniche (per il Parkinson e la degenerazione maculare legata all’età), principalmente con vettori virali, che vengono attentamente controllate  (“more attention to ensure that companies can meet demand—and do so safely). Si cita anche di nuovo il direttore di Généthon (vedi Gene therapies need new development models. Nature 2012;490:7- Spigolature Ottobre 2012 e) che testualmente dice “The state of the art is very primitive” e che ci sono molte “impurità” genetiche nel vettore che non sappiamo bene cosa producono. Insomma ci vuole ancora molto “elbow grease” prima di concludere che ci siamo.

Nella stessa pagina di Nature Medicine c’è una nota sulla necessità in Grecia di un controllo della spesa per i farmaci, che era salita negli ultimi 20 anni ai livelli molto più alti rispetto a altri paesi (i farmaci generici sono solo il 12% di quelli venduti), con la proposta di copertura da parte del SSN solo di quelli necessari perché c’è il rischio che potranno mancare le medicine essenziali in alcuni ospedali del SSN). E da noi?

Straight talk with…Guido Rasi. Nature Medicine 2012;18:1725. Nuovo direttore esecutivo di EMA (European Medicines Agency) dal Novembre 2011 (prima era direttore della Agenzia Italiana Farmaco). GR è un immunologo clinico e in questa intervista sottolinea in che modo EMA migliorerà il controllo della sicurezza dei farmaci e la trasparenza dei risultati delle sperimentazioni, con il rispetto della privacy dei partecipanti.

Sempre sui farmaci (e sulle deliziose api da miele): Honeybee guts provide a hive of antibiotic activity. Nature Medicine 2012;18. Si sa che gli allevamenti di animali che usano antibiotici sono una fonte di germi resistenti, lo stesso sembra che sia per le api (almeno in USA)(mBio 3, e00377-12, 2012), il cui microbiota intestinale ha una gran quantità di geni che danno resistenza agli antibiotici accessibili a ogni agente patogeno che arriva. Si pensa che questo sia dovuto all’uso intensivo da decenni di tetracicline nell’allevamento delle api domestiche. Sembra però che il rischio per l’uomo sia minimo e che non vi siano batteri antibiotico-resistenti nel miele (personalmente preferisco comunque a quello americano il miele di Asiago, ndr).

Comparison of family history and SNPs for predicting risk of complex disease. PLoS Genetics2012;8: e1002973)(commentato in Nature Reviews Genetics 2012;13, Complex Disease. Family history versus SNPs for disease predictions). Modello teorico che paragona l’informatività della storia familiare e dell’analisi GWAS con SNP per il calcolo del rischio di malattia per malattie complesse, per le quali vi è una ereditabilità stimata che va dallo 0.4%  al 31.2% (Evaluating the heritability explained by known susceptibility variants: a survey of ten complex diseases. Genet Epidemiol 2011;35:310). Sappiamo che c’è una “missing heritability” per molte malattie complesse, le cui cause sono ipotizzabili ma non provabili (vedi The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability. PNAS 2012;109:1193) (Spigolature Gennaio, Settembre e Novembre 2012), e che il potere predittivo dei rischi ricavabili da modelli basati su SNP, con o senza altri fattori non genetici, è molto limitato. Il modello applicato ci dice che il rischio ricavato da studi familiari è più efficace per alcune condizioni, come quelle ereditabili più comuni con ereditabilità del 20-30% (es. malattia coronarica, Diabete 2), mentre lo è quello ricavato dall’analisi con SNP per quelle meno frequenti e con bassa ereditabilità (es. m. Crohn, m. celiaca). In conclusione il lavoro sottolinea le difficoltà predittive dell’uno e dell’altro metodo che traggono vantaggio se sono usate insieme.

Molto bella la tabella delle 23 m. comuni con la loro prevalenza, ereditabilità, rischio per anamnesi e per SNP e cumulativo.

Electrical Stimulation of Human Fusiform Face-Selective Regions Distorts Face Perception. Journal of Neuroscience ;2012; 32:14915. Vedi anche Facing reality. Reseach highlights. Nature Reviews Neuroscience 2012;13.Chi fa dismorfologia sa di cosa si tratta: c’è un meccanismo neuronale dell’identificazione dei caratteri facciali (come riconosci una faccia nota in un gruppo di persone? Sai che puoi ma non sai come, ndr) che interessa un network di una specifica regione cerebrale con un ruolo cruciale svolto dal giro fusiforme, che, se congenitamente (prosopoagnosia, ndr) o danneggiato, rende difficile o impossibile riconoscere una faccia o ricordare il nome della persona. In queste aree cerebrali vi sono sottoaree contigue con funzioni diverse nel riconoscimento facciale. La stimolazione elettrica cerebrale sarebbe il mezzo migliore, ma difficilmente praticabile; dai pochi studi risulta che ci siano aree a diversa funzione, come quella del collegare il nome della persona con quella faccia o quella di riconoscere una faccia o, dopo stimolazione di una sottoarea, tutte le facce in una stanza sono uguali, come sembra essere l’esperienza dell’aura epilettica.

Viene riportata l’esperienza di una persona di 45 anni che ha avuto un impianto di elettrodi subdurali del lobo inferiore temporale ds per il trattamento di un’epilessia non controllabile, studiata con stimoli elettrici (che distorcono la funzione della sottoarea nel riconoscimento della faccia ma non nel riconoscimento di oggetti), elettrocorticografia e con fMRI in modo da localizzare le sottoaree  del giro fusiforme responsabili del riconoscimento delle facce. I risultati confermano quanto risultava in parte dall’applicazione della sola fMRI, confermando che vi sono più aree contigue con differente funzione nel riconoscimento di una faccia (sarebbe interessante paragonare un dismorfologo esperto con una persona con prosopoagnosia congenita, che sembra interessare quasi il 2% della popolazione, ndr).

A proposito di Dismorfologia (o studio della morfologia a fini medici): Albright’s Hereditary Osteodystrophy. Images in Medicine. NEJM 2012;367:2527.  Storia di una donna di 71 anni ipertesa. L’internista nota l’assenza della 4^a nocca di ambedue le mani e una brevità del 4° metatarso bilateralmente. Alle Rx brevità del 4° metacarpo e metatarso con note di osteodistrofia (vedi immagini). Normale calcemia, fosforemia, ormone paratiroideo. Diagnosi quindi di Osteodistrofia ereditaria Albright (MIM  #612463), malattia da mutazione a trasmissione paterna del gene GNAS1 codificante adenylate cyclasestimulating G alpha protein (GNAS1), con normale risposta renale al paratormone e normale omeostasi del calcio (Pseudo-pseudo-ipoparatoroidismo). Nessuna terapia, nessun follow-up (in altre parole un’elegante diagnosi del niente, ma utile per le future generazioni, ndr).

Ma se la trasmissione della mutazione è materna allora oltre allo stesso fenotipo scheletrico vi è resistenza al paratormone con ipocalcemia, iperfosfatemia e elevati livelli di paratormone (Pseudo-ipoparatiroidismo).

Altra immagine. Lichen Striatus and Lines of Blaschko. NEJM 2012;367:2427. Immagine e storia di un bambino con lichen striato che segue le linee Blaschko apparso improvvisamente a 3 anni.

Tackling fragile X by curbing translation. Neurodevelopmental Disorders. Nature Reviews Neuroscience December 2012;13. Nella s. Fragile X (FXS), con deficit intellettivo e autismo, il silenziamento del gene FMR1 causa un eccessiva trascrizione mRNA sinaptico. Usando un modello di topo FXS (Genetic removal of p70 S6 kinase 1 corrects molecular, synaptic, and behavioral phenotypes in fragile X syndrome mice. Neuron 2012;76:325) si osserva che la riduzione dell’espressione della proteina chinasi ribosomiale S6-beta1 (S6K1), che inizia la traduzione, diminuisce l’eccessiva fosforilazione dei sistemi di controllo della traduzione aumentando, l’eccessiva sintesi proteica, l’aumentata  mGluR5 correlato con la depressione di lungo termine, la crescita di peso e il macro-orchidismo. La disregolazione della sintesi proteica sembra essere il meccanismo di base della sindrome Fragile X, la normalizzazione della trascrizione nel modello animale stabilizza la funzione neurologica e periferica di questa condizione (vedi anche Uncoupling of the endocannabinoid signalling complex in a mouse model of fragile X syndrome. Nature Communications 3:1080, DOI: 10.1038 e Reversing the fragile X phenotype. Research highlights. Nature Reviews Neuroscience doi:10.1038/nrn3255 e Chronic pharmacological mGlu5 inhibition corrects fragile X in adult mice. Neuron 2012;74:49 (Articoli di interesse Nov 2012).

Simulated brain solves problems (go.nature.com/edkkvr). E’ stato sviluppato un computer  (Spaun — the Semantic Pointer Architecture Unified Network) che simula il nostro cervello e che contiene 2.5 milioni di neuroni virtuali, mentre il cervello umana ne ha 86 miliardi di milioni, ma sufficienti per analizzare immagini, riconoscere un elenco di numeri, fare semplici calcoli, risolvere problemi logici e scrivere le risposte con un braccio robotico. Il modello simula la fisiologia dei neuroni con i neuroni virtuali che producono elettricità che si diffonde agli altri, le cellule sono suddivise in gruppi che corrispondono alle aree del cervello che elabora le immagini, controlla i movimenti e la memoria breve. Ma tutto con la limitazione della lentezza in questa fase, e della difficoltà di apprendimento di nuovi compiti. Se se ne distrugge una parte cambiano alcune prestazioni, se si eliminano alcuni neuroni virtuali, con la stessa proporzione che succede agli umani con l’età, c’è il declino cognitivo.  Si sta preparando un nuovo modello in grado di seguire strategie basate sull’esperienza, come fanno gli umani.

There’s more to life than rats and flies. Nature 2012;491:31. Sottotitolo: “The tiny number of model organisms constrains research in ways that must be acknowledged and addressed”. Nei progetti di ricerca ci si limita a pochi modelli animali, come il topo (Mus musculus), un nematode (Caenorhabditis elegans), il moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) e una piccola pianta come l’arabetta comune (Arabidopsis thaliana). Chi propone progetti di ricerca usando altri modelli deve giustificare la scelta per convincere i valutatori del perché, e spesso non ci riesce. Usare modelli standard è come guardare con una potente lente di ingrandimento: “a much reduced field of view”. E fa un esempio: “tra­ditional models for developmental biology — such as the fly — were chosen because their phenotypic traits directly reflect their geno­type, with minimal environmental input. These models are poorly suited to questions asked by scientists in emerging fields such as ecological developmental biology — ‘eco-devo’ — which focuses on external influ­ences on developing phenotypes”. Per studiare l’effetto di fattori ambientali dobbiamo usare specie in cui tali fattori hanno un effetto. Oppure se una terapia sperimentale per la sclerosi multipla in topi endogamici migliora i sintomi può produrre effetti sfavorevoli nell’uomo perché questo modello murino non rappresenta la diversità genetica e immunologica delle cellule umane. I modelli comuni sono di convenienza: la Drosofila, per il breve tempo di generazione, usata sin dal 1900 per gli studenti e anche perché ha 4 paia di grandi cromosomi ideali per l’analisi, i topi le galline e altri animali domestici facilmente disponibili, la rana (Xenopus laevis) perché usata per il test di gravidanza (al mio primo anno di Medicina frequentavo il lab. di Biologia di Milano e iniettavo urine di donne nel sottocute delle rane, che dopo il test venivano buttate in giardino per i gatti, ndr). Negli studi di biologia dello sviluppo si usano animali con brevi tempi di generazione ma questo significa limitare gli studi a specie con forte controllo genetico nello sviluppo e minor plasticità.

Nella ricerca dobbiamo scegliere il candidato giusto, come propone l’A (“Choosing the right candidate’).

Lettera a Nature:  Strength to strength for mouse models (2012; 492:41). I topi vanno bene, sono modelli idali anche per i fattori ambientali, ci sono stati premi Nobel che hanno usato i topi per i loro studi. Sono tuttora validissimi.

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Urban ecology. Cigarette butts repel nest pests (go.nature.com/ygjvtn). Gli uccelli accumulano nei nidi sostanze vegetali con effetto antiparassitario. Si sa che le foglie di tabacco contengono sostanze repellenti per alcuni parassiti come gli acari e che nei nidi di città sono presenti componenti delle sigarette. Questo ha spinto alcuni ricercatori messicani a controllare la quantità di acetato di cellulosa (componente dalle sigarette) nei nidi di passeri e fringuelli e hanno osservato che i nidi con più residui di questa sostanza avevano meno parassiti. Per verificare il ruolo della nicotina hanno preparato nidi  con filtri di mozziconi di sigaretta usati e non usati e hanno trovato che quelli con filtri che avevano assorbito il fumo contenevano metà dei parassiti di quelli con filtri che non avevano filtrato il fumo. Che gli uccelli scelgano sigarette con maggior contenuto di nicotina? Ma l’accumulo di materiale con più di 4000 sostanze chimiche ad azione irritante, nociva, tossica, mutagena quale effetto può avere sugli uccelli? (nota personale: quando vedo qualcuno che butta la cicca di sigaretta per terra –nel 90% dei casi chi fuma non usa i raccoglitori appositi, ben visibili e disponibili - gentilmente faccio presente il comportamento incivile, ma pensando al bene degli uccelli è forse stare zitti? Ndr).

Embryonic Priming of a miRNA Locus Predetermines Postmitotic Neuronal Left/Right Asymmetry in C. elegans. PNAS 2012;151:1229. In gran parte degli animali l’anatomia del sistema nervoso è bilateralmente simmetrica, ma per alcuni aspetti funzionali, come quelli di come vengono percepite e elaborate le informazioni, non lo è. E non si sa come questo si produca. Si è scelto per semplicità un nematode che ha i neuroni gustativi ASE (antagonistic sensory cues) simmetrici ma funzionalmente asimmetrici (sono neuroni chemosensoriali che, agendo in coppia, riescono a regolare il comportamento di ricerca del cibo nei nematodi. Il neurone di sinistra controlla un "interruttore" di attivazione e quello di destra un altro di spegnimento. Svolgono funzioni simili alle narici o alle papille gustative di animali più evoluti)(http://www.lescienze.it/news/2008/07/03/news/il_computer_sensoriale_dei_nematodi-578948/).

Il meccanismo descritto è quello di attivazione del locus Isy-6miRNA in due tempi diversi, il primo evento è la decompattazione cromatinica del locus nel precursore (parecchie divisioni prima della formazione dei neuroni) del solo neurone sn. L’espressione di questo gene è portata a livelli funzionali rilevanti molte divisioni dopo nel precursore del neurone sn. Questo “lineage mark” è responsabile dell’asimmetria funzionale.

Dopamine boosts ageing memories. Research highlights. Nature Reviews Neuroscience Dec 2012;13. Le ricerche negli animali dicono che per la formazione della memoria episodica (di lungo termine riguardante specifiche esperienze personali, quelle che riguardano la propria persona) vengono attivate le sinapsi glutamatergiche ippocampali del campo CA1 e che per mantenere le esperienze nel tempo (oltre le 4-6 ore) è necessaria la dopamina. Nel lavoro che viene commentato (Dopamine Modulates Episodic Memory Persistence in Old Age. J. Neurosci.2012; 32:14193) si dimostra, mediante RM funzionale (fMRI) farmacologica in una popolazione di anziani in cui vi è una riduzione dei neuroni dopaminici per effetto età, che l’aumento del segnale dopaminico (dopo assunzione del suo precursore levodopa) rende più efficiente la memoria episodica (test di ricordo di immagini viste 6 o più ore prima). Si dimostra che vi è un chiaro rapporto dose-efficienza di memoria e che questa non differisce dai controlli per immagini viste prima delle 6 ore (se è così me ne serve un kg/die, ndr).

Inhibition of Glutamate Carboxypeptidase II (GCPII) activity as a treatment for cognitive impairment in

multiple sclerosis. PNAS 2012;109:20101. La Sclerosi Multipla (MS) è la seconda per frequenza causa neurologica di disabilità nei giovani adulti, che in USA nel 50-80% dei casi non hanno più alcuna attività lavorativa entro 10 anni dall’inizio della malattia principalmente per il deficit cognitivo che interessa circa la metà dei pz. Utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (MRS) sono state esaminate in pz (9 di età tra i 40 e i 44 anni) con MS le modificazioni metaboliche dell’ippocampo correlandole con il livello cognitivo. Risultato: la concentrazione di N-acetil-asparto-glutammato (NAAG) correla con lo sviluppo cognitivo. Nel modello animale di MS (provocando una encefalomielite autoimmunitaria nel topo) la somministrazione di un potente e selettivo inibitore di glutammato-carbossi-peptidasi II (GCPII), che sappiamo aumentare la concentrazione dei livelli cerebrali di NAAG, non modifica la disabilità fisica ma migliora considerevolmente l’apprendimento e la memoria. Questi dati portano a concludere che NAAG è un importante e unico biomarcatore della funzione cognitiva nella MS e che l’inibizione di GCPII potrebbe costituire una via terapeutica per migliorare le funzioni cognitive di questa patologia.

Genome-Wide Detection of Single-Nucleotide and Copy-Number Variations of a Single Human Cell, Science 2012;338:1622. Nuova tecnica di amplificazione che consente di sequenziare con alta efficacia (copertura di sequenziamento del 93%) il genoma di una singola cellula (vedi anche The single cell. Nature 2012;491:27)(Spigolature del Novembre 2012)(un’applicazione potrebbe essere una migliore conoscenza della biologia del tumore che potrebbe orientare per la scelta del farmaco più appropriato e, forse, per la diagnosi pre-impianto? Ndr).

Effetti dell’assunzione di alcool

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Genetic factors underlying neural responses to alcohol. PNAS 2012;109:20776. Sappiamo che il circuito di neuromodulazione dei neuroni dopaminergici (neuroni che hanno come principale neurotrasmettitore la dopamina) media il sistema di ricompensa-rinforzo collegato con l’assunzione di alcool e di farmaci che danno dipendenza. Poco si sa degli aspetti genetici. Una meta-analisi di studi GWAS ha individuato un gene, il ras-specific guanine-nucleotide releasing factor 2 (RASGRF2) e un SNP, rs26907, associato al consumo di alcool nei maschi, gene che è un effettore a monte dei pathway di segnale MAPK e ERK e si sa che ERK media i processi di rinforzo indotti da sostanze o farmaci nel processo limbico. Il KO nel topo del gene RASGRF2 (vedi RASGRF2 regulates alcohol-induced reinforcement by influencing mesolimbic dopamine neuron activity and dopamine release. PNAS 2012;109:21128) spontaneamente riduce nel topo l’assunzione di alcool e l’assenza del gene previene l’usuale rilascio di dopamina sotto effetto dell’etanolo e riduce l’attività dei neuroni che rilasciano dopamina nella regione ventrale tegmentale. L’eccitabilità dei neuroni dopaminergici è quindi controllata dalla proteina ERK attivata dalla proteina Ras-GRF2.
Usando un test di “guadagno ritardato” (monetary incentive delay -MID) su 663 ragazzi di 14 anni (IMAGEN study) (http://www.imagen-europe.com/en/the-imagen-study.php) e applicando lo studio di fMRI cerebrale è stato rilevato che ragazzi con SNP a rischio di dipendenza, rs26907, hanno un’aumentata attività neuronale nello striato ventrale, che è parte del circuito dopaminico di ricompensa, durante l’anticipazione della ricompensa (la sensibilità alla ricompensa è un noto fattore di rischio di dipendenza dall’alcool e dai farmaci). Il follow-up ai 16 anni di questo ampio campione rileva che chi è portatore di rs26907 ha un numero significativamente aumentato di episodi di assunzione di alcool.
Ras-GRF2 sembra regolare l’attività dei neuroni dopaminergici, la sensibilità per la ricompensa e l’assunzione di alcool (molto interessante. Ne vedremo sicuramente gli sviluppi, ndr).

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Acute ethanol responses in Drosophila are sexually dimorphic. PNAS 2012;109:21087. L’etanolo, come ben sappiamo, ha due effetti: a basse dosi ha effetto stimolante, a alte dosi depressivo. I maschi, nel caso di esposizione protratta, ne consumano di più e più spesso, per questo vanno incontro a patologie da eccessivo consumo, mentre le femmine sono più sensibili alle conseguenze negative del consumo di alcool (più facilmente hanno intossicazioni acute da alcool con danni a organi e rischio di morte) e più velocemente acquisiscono la dipendenza. C’è quindi un dimorfismo sessuale, che è presente anche negli animali. Nella Drosofila, i maschi hanno una maggiore iperattività da etanolo e maggior resistenza alla sedazione rispetto alle femmine, ma le femmine (in cui vi è una maggiore concentrazione di etanolo nel SN), a differenza della specie umana, sono più resistenti alla tossicità (testata con la letalità). Come avviene tutto ciò? Questo differente comportamento è almeno in parte mediato dal gene sex determination transformer (tra) che con la regolazione di fruitless (fru)(non c’è nei mammiferi un omologo di questo gene, ma è possibile che il ruolo funzionale sia svolto da un o più geni) nel SN embrionale è responsabile del differente effetto di sedazione etanolica tra i due sessi. La farmacocinetica dell’etanolo potrebbe aumentare la sedazione delle femmine (che hanno una maggiore concentrazione di alcool nel SN), ma l’espressione neuronale di tra risulta regolare la sedazione indipendentemente da questa. Da questi dati sembra quindi che la dissociazione sedazione-letalità dipenda da pathway differenti. Dal punto di vista evoluzionistico nella specie umana, dato che il consumo di etanolo è inversamente correlato alla sensibilità, la maggior sensibilità femminile potrebbe essere un aspetto favorito, pensando anche all’effetto teratogeno dell’etanolo. Essendo la Drosofila esposta all’etanolo prodotto dai frutti in fermentazione è possibile che anche per questa specie l’evoluzione abbia prodotto il dimorfismo sessuale. Interessante.

Who Speaks with a Forked Tongue? Science 2012;338:1428. La Confronto tra filogenesi molecolare (tecnica di studio della storia evolutiva degli organismi viventi, basata sull'analisi della struttura delle molecole che consente la costruzione di alberi filogenetici di organismi viventi con grande precisione, wikipedia)  e  la classica filogenesi morfologica. La molecolare ha sempre ragione secondo gli uni ma ci sono ora studi che contestano queste conclusioni. Vedi l’esempio delle lucertole, della posizione dell’iguana nella scala evolutiva e della lingua biforcuta. La morfologica e lo studio dei fossili non sono da buttare via e sostituire con la molecolare (questo potrebbe non riguardare solo le lucertole, con sollievo per il morfologo che si interessa dell’uomo, ndr).

Painting blood vessels and atherosclerotic plaques with an adhesive drug depot. PNAS 2012;109:21444. Il principale problema delle terapie con stent medicati antiplacca e endovasali è il fatto che il flusso sanguigno lentamente fa perdere aderenza e perdere contatto. Avete mai provato a staccare una cozza dallo scoglio?  Ecco sono stati prodotti bioadesivi sintetici su questo modello che funzionano anche nei liquidi e che sono posizionabili sulla superficie interna dei vasi. In modelli animali di aterosclerosi funzionano. Dovrebbero funzionare anche nell’uomo e riparare ad es. placche che tendono a rompersi e trombizzare.

Genomic cruise missiles. Science 2012;338:1526. Una nuova tecnica di ingegneria genomica, TALENs (transcription activator–like effector nucleases) per distruggere o modificare specifici geni per avere modelli animali; si tratta di una proteina che taglia il DNA in siti specifici e la riparazione modifica il gene. Un gruppo di ricerca sta creando un maiale per studiare le patologie cardiache. Altri stanno modificando geni nei ratti, cricet e anche cellule umane di pz con malattie diverse.

Know when your numbers are significant. Nature 2012;492:180.  “The incidence of papers in cell and molecular biology that have basic statistical mistakes is alarming”. Come dice il sottotitolo i biologi sperimentali, i loro revisori e gli editori devono conoscere e usare gli elementi di statistica o la scienza continuerà a essere sciatta. C’è un breve glossario di termini come DS, errore standard della media, intervallo di confidenza, errori comuni di campionamento ecc.

Stress: effetti negli organismi e nell’uomo

Chromosomal duplication is a transient evolutionary solution to stress. PNAS 2012;109:21010. L’aneuploidia (un numero anomalo di cromosomi), presente in tutti gli organismi (unicellulari, piante e mammiferi, soprattutto nel cancro) è un evento sfavorevole per la cellula, ma in condizioni di stress fornisce un vantaggio selettivo. Questo fa pensare che possa svolgere un ruolo nell’evoluzione adattativa. Sono stati condotti esperimenti di evoluzione in laboratorio usando il lievito: le trisomie (che gli AA definiscono come duplicazioni cromosomiche, ndr) sono acquisite come una immediata soluzione (“quick fix,”) allo stress (temperatura), risposta che è transitoria e che viene sostituita con una soluzione a livello genico. In più l’eliminazione dell’aneuploidia avviene anche se lo stress c’è ancora e se lo stress è applicato gradatamente e non di colpo vengono adottate altre strategie, non l’aneuploidia, che quindi può essere considerata come un facilitatore di altre strategie di adattamento.

Sempre sullo stress, ma che riguarda noi, non il lievito: Neural embedding of stress reactivity. Nature Neuroscience 2012;15:1605. Commento di un lavoro (Developmental pathways to amygdala-prefrontal function and internalizing symptoms in adolescence. Pg 1736) sugli effetti dello stress infantile.  E’ noto che avversità incontrate in età infantile sono associate a patologie psichiatriche in quasi il 45% dei bambini e il 30% degli adulti. Sappiamo che possono agire sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e sul circuito neurale corticolimbico, inclusa l’amigdale e la corteccia prefrontale ventro-mediale (vmPFC). Nel lavoro si dimostra che stress precoci (materni come segni depressivi , difficoltà di coppia, lavoro eccessivo, difficoltà finanziarie quando il b. aveva 1m, 4m e 12 mesi) aumentano nelle adolescenti (18 anni) sintomi di ansietà e depressione con riduzione della funzione di connettività di vmPFC (fMRI) correlata con più alti livelli di cortisolo salivare in età successive (4.5 anni e adolescenza). Questa alterazione di connettività correlata alla patologia psichiatrica è tempo (avversità precoci e non tardive, effetto nell’adolescenza) e sesso (femminile) dipendente. Il modello indica quindi un ruolo e un meccanismo di avversità infantili con aumento della cortisolemia che modula nell’adolescenza i processi emozionali soprattutto nelle femmine, il che conferma alcuni dati sulla maggior sensibilità femminile a stress sul sistema neuro-endocrino e forse una maggiore suscettibilità epigenetica a stress (quale responsabilità come genitori e come società abbiamo! Ndr).

Ancora sullo stress: Neurogenesis and generalization: a new approach to stratify and treat anxiety disorders. Review. Nature Neuroscience 2012;15:1613. I disturbi di ansietà sono tra le più comuni patologie psichiatriche avendo come prevalenza nel corso della vita di più del 25%, sono cronici a inizio a varie età adolescenza compresa con alti costi sociali e economici. I disturbi di crisi di panico hanno una prevalenza per tutta la vita del 2-4% con crisi ricorrenti non prevedibili e improvvisi con sintomi fisici importanti lasciando la persona atterrita per il loro ripetersi. I disturbi di panico post-traumatico hanno una prevalenza nel corso della vita del 5-8% con crisi d’ansia e ricorrenze (es. nel sogno si rivive l’esperienza)(sono patologie d’ansia tipiche dei veterani di guerre). Le crisi d’ansia sono anomalie dei circuiti cerebrali normalmente coinvolti nel sentimento di paura fisiologicamente utile per la sopravvivenza. Il meccanismo che scatena l’ansia è una sregolazione della reattività a stimoli neutri che sembrano invece avversi.

Nella review viene fornito un nuovo contesto del ruolo del giro dentato e della neurogenesi ippocampale nei disturbi d’ansia. Vengono proposti interventi terapeutici diretti sulla neurogenesi.

A Genetic Intervention Stands a Skip Away from Clinical Tests. Perspective. Science 2012;338:1431. L’identificazione del gene malattia della Distrofia Duchenne è stato il primo successo delle nuova genetica (AP Monaco, Nature 1986). Ma solo ora si incomincia a considerare vicina una terapia genetica, usando oligonucleotidi antisenso per produrre  uno skipping esonico nel mRNA precursore che comporta la produzione di una proteina più corta ma funzionante. Siamo con questa nuova terapia genica in sperimentazione clinica, fase II (vedi Selezione Articoli Nov e Set 2012: Big players jostle for pole position in muscular dystrophy. Nature Biotechnology 2012;30:904). Nel lavoro su Sci. Transl. Med. 2012;4:164ra160 (2012) GC. Kendall propone un nuovo farmaco, Dantrolene, che rende lo skipping più efficace. E ci sono buone speranze che ci siano farmaci ancor più efficaci. Conclude il commento: l’attesa di una terapia genetica è stata lunga ma ora molto probabilmente ci siamo e questo vale anche per altre malattie genetiche.

U.S. Regulation of Stem Cells as Medical Products. Policy Forum. Science 2012;338;1296. C’è un fiorente mercato delle cellule staminali. In USA la corte federale ha chiesto alla FDA di richiedere per ogni sperimentazione riguardante la terapia di ogni tipo (clinico, estetico) con cellule staminali un’approvazione prima della vendita, per l’efficacia e la sicurezza. Situazione simile in Europa e Canada, mentre in altre nazioni, come Giappone, Australia, Cina e India, ogni medico può proporre una sua terapia con cellule staminali autologhe direttamente ai pz per le più svariate ragioni, mediche o non mediche. Servono regole per il bene dei pz e anche per evitare danno alla vera ricerca sulle staminali.

Ricerca, Università e Finanziamenti.

Italy Cancels €1 Billion Accelerator Project. Science 2012;338:1268. In programma c’era la costruzione a Tor Vergata a Roma di un acceleratore di particelle per produrre il mesone B e altre particelle, chiamato SuperB, in una collaborazione internazionale di scienziati. I costi previsti erano di 650 miliardi di euro (l’Italia ne avrebbe messo 250 milioni, Francia e Russia avevano promesso che avrebbero contribuito, USA anche prendendoli dai fondi per la dismissione dell’acceleratore del lab. SLAC in California), ora sono lievitati a 1.000 miliardi di euro. Troppi, non si fa (http://scim.ag/NoSuperB).
I 250 milioni dell’Italia sono disponibili per i fisici nucleari italiani per altri progetti (beati loro, ndr).

Government 'Exams' for Italian Scientists Trigger Outcry (http://scim.ag/Italyex). E’ in corso la valutazione nazionale dei ricercatori e delle istituzioni di ricerca:  il lavoro dell’ANVUR è ampiamente criticato, c’è la classica confusione italiana con decisioni prese e rimangiate e anche qualche inganno - cito dal sito web: “It's a public secret in Italy that some lab leaders co-author dozens of papers every year for which they did very little work”. Il lavoro della commissione è commentato così dall’economista politico Alberto Baccini di Siena: “ It’s like judging the bottles in a wine contest by the labels only without tasting their content.” (ma il vino è una cosa seria, ndr).

Ennesima nota sul verdetto per il terremoto dell’Aquila: Italian Quake Verdicts Rattle Researchers. Science 2012;338:1526. La domanda di partenza è: Can scientists risk talking publicly about risk—especially when lives are on the line? Non si tratta solo di terremoti ma di notizie di interesse pubblico come gli uragani, il bioterrorismo e altri. Come considerare il rischio? Should a 40% probability that an event might occur make it “low-risk” in common parlance, for instance—or should that be a “medium” risk? Le risposte a queste domande sino a ora sono state solo accademiche, ma ora potrebbe essere diverso e allora, dice uno “I’m afraid that many scientists are learning to keep their mouths shut”. Ma il rischio che gli scienziati decidano di non dire nulla potrebbe per loro costituire il rischio maggiore.

New Money for U.K. Facilities. Science 14 December 2012;338. Il Ministero delle finanze UK ha annunciato (primi di Dicembre 2012) l’assegnazione di 731 milioni di euro per i prossimi 3 anni per la ricerca nel campo dell’efficienza energetica dei computer, biologia sintetica (preparazione di molecole non naturali che simulano quelle naturali o l’assemblaggio di molecole naturali in un sistema non naturale) e nella produzione di nuovi materiali. Di questi 121 milioni di euro sono riservati al sequenziamento del genoma di 100.000 britannici con cancro o malattie rare (http://scim.ag/UKres, http://scim.ag/UKseq)(in fondo i britannici sono simili a noi, no? Ndr).

E in USA com’è il trend? Science 7 December 2012. Nel 2011 sono stati dati in tutto alle Università 49.415 miliardi di euro, il 6.3% in più rispetto al 2010. La cifra più alta mai raggiunta.

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Screening
Expanded carrier screening and the law of unintended consequences: From cystic fibrosis to fragile X. Genetics in Medicine 2011;13:996. In medical genetics as in all other fields of human endeavor, sometimes good intentions have unintended consequences (noi lo diciamo diversamente ma questa frase forse è più efficace, ndr). L’esperienza dello screening degli Hz nella comunità afroamericana insegna, che ha comportato reazioni non volute per la pessima comunicazione del test (Some negative aspects of state health departments’ policies related to screening for sickle cell anemia. Am J Public Health 1974;64:217). Nel lavoro si riportano due esempi molto chiari della necessità di conoscere e adottare procedure che aderiscano ai principi generali della medicina (primo non nuocere) e alle caratteristiche dei test di screening (che come sappiamo devono avere conseguenze serie, alta prevalenza, storia naturale conosciuta, lungo periodo di latenza, disponibilità di un trattamento, prognosi migliore se si effettua la diagnosi preclinica). Il test dell’eterozigosi della Fibrosi Cistica nella popolazione generale: L’American College of Medical Genetics l’aveva limitato a 25 (23) mutazioni più frequenti ma alcuni lab. hanno aumentato l’elenco delle mutazioni da testare, includendo anche quelle rare, magari a bassa patogenicità o addirittura senza dati sicuri sull’effetto clinico (citato tra altre la mutazione L997F). Questo è ancor più grave nel caso di screening prenatale. Ma non è l’unico. Altro esempio: test Fragile X, test “popolare” proposto senza studi sui benefici e senza linee guida (che “illustrates the law of unintended consequences only too well”) come test della premutazione suggerito in epoca preconcezionale o prenatale per donne con storia familiare compatibile con la patologia (DI, autismo, pat. neurologica tipo atassia) sulla base della sua alta frequenza (in USA 1:178). Ma il passo da donne con storia familiare positiva a tutte le donne è stato breve. E la maggioranza degli alleli positivi sono nel range di una premutazione di ridotte dimensioni (<65 ripetizioni) che comporta un rischio basso di espansione in mutazione completa nella successiva generazione. Così offrendo la DP a queste donne metà dei feti avranno la stessa premutazione o un numero di ripetizioni solo lievemente aumentate, quindi non m. Fragile X ma rischio di insorgenza di malattia neurodegenerativa dopo i 50 anni (la premutazione comporta nel 30-40% dei maschi e nel 8-16% delle femmine una malattia neurodegenerativa, sindrome FragileX con tremore e atassia associata anche a ridotta funzione esecutiva globale, ndr). Quindi si tratta di un test prenatale di suscettibilità per malattie a insorgenza tardiva che è sconsigliabile per motivi etici.
Altri test di screening di portatore: Fattore V Leiden o per il gene HFE. E il mercato ovviamente spinge.
(noi Genetisti Clinici cerchiamo un ruolo? Eccolo, ndr): “But given the inability of ordering physicians and patients to meaningfully filter variant screening results, we are the ones entrusted with assuring that what is tested and reported is of clinical import and appropriately actionable. Indeed, that is the unique value that medical geneticists bring to the table, and to shirk (sottrarsi a) that responsibility virtually guarantees that we will have to contend with unintended and very unpleasant consequences”.

Testing infant destinies. Nature 2012;492:172. Revisone del libro “Saving Babies? The Consequences of Newborn Genetic Screening (S. Timmermans & M. Buchbinder , Univ. Chicago Press: 2012. 320 pp. $30, £19.50) . Nel 2005 lo stato della California per primo ha accolto e resa obbligatoria la raccomandazione dell’American College of Medical Genetics di estendere lo screening metabolico neonatale a più di 50 condizioni aggiungendo anche quelle rarissime e poco conosciute. Il libro riporta l’esperienza della storia (dal 1960) dello screening neonatale e racconta i risultati di uno studio di follow-up, nel periodo Nov 2007-Lug 2010, di 75 famiglie che dopo lo screening si sono rivolte al centro delle malattie metaboliche. La California, concludono gli AA, ha adottato troppo frettolosamente le raccomandazioni dell’estensione dello screening a tante malattie, alcune poco note,  e questo è causa di molti risultati inattesi e di significato incerto, per cui è tutto da dimostrare che l’estensione dello screening sia stato veramente utile. Il revisore critica alcuni aspetti del libro: una certa enfatizzazione delle storie di famiglie alle prese con i dubbi posti dai risultati dello screening, senza considerare anche quelle famiglie che ne hanno tratto un beneficio, il non avere inserito l’argomento in un contesto più ampio come quello di altre nazioni, nel fatto che le cose stanno cambiando rapidamente, anche per le conoscenze che sono derivate dallo screening, e che sta arrivando l’analisi esonica o dell’intero genoma (vedi precedente Selezione Articoli Interesse) che porrà altri problemi e rivoluzionerà lo screening. La revisione termina con un problema non da poco: “How can we implement and assess new technologies competently when the world is changing too fast for the assessors”? Verissimo, non c’è tempo per verificare se le nuove tecniche che si rendono disponibili con sempre maggior velocità (e entrano nel mercato anche privato) siano realmente utili (pensiamo alla NGS).

Evaluation of newborn screening bloodspot-based genetic testing as second tier screen for bedside

newborn hearing screening. Genetics in Medicine 2011;13:1006. Il deficit uditivo è una patologia frequente (1-3:1.000 nati) e la diagnosi e la conseguente abilitazione entro i primi 6 mesi migliora la sviluppo del linguaggio. Da qui l’opportunità dello screening uditivo che viene fatto nel nido/reparto pediatrico con un solo o con due  metodi: potenziali evocati uditivi automatici del tronco che rileva le risposte encefaliche e le emissioni otoacustiche che rileva la risposta cocleare ai suoni. Il risultato dello screening viene riportato come “pass”  se c’è risposta e  come “refer” se l’udito dovrà essere ricontrollato (http://www.cdc.gov/ncbddd/ehdi/ehdi.htm), ma la percentuale di follow-up è piuttosto bassa.
Le cause di ipo- anacusia ha molte cause, in metà dei casi si riconosce una causa genetica e la più frequente (25-40% degli ipo-anacusici in USA) è dovuta a mutazione in omozigosi del gene Gap Junction Beta-2 gene (GJB2)(MIM  #220290)( Deafness, autosomal recessive 1A)  che codifica la proteina connessina 26, con poche frequenti mutazioni allo stato di eterozigosi nelle varie popolazioni. In alcune di queste è possibile e frequente anche una causa digenica, con mutazione puntiforme di GJB2 e delezione in trans del gene GJB6, il cui prodotto è un’altra connesina (connessina 30). La connessinopatia non è sindromica e ha una chiara correlazione genotipo-fenotipo.
Gli AA hanno fatto uno studio caso-controllo, con casi costituiti dai “refer” e controlli da “pass”, sulla frequenza delle più comuni mutazioni di GJB2 ricorrendo a campioni di sangue su carta bibula usati per lo screening delle malattie metaboliche (resi anonimi per cui non è stato poi possibile un successivo follow-up uditivo). Risultati: mutazioni bialleliche nel 2% (23/1177) del gruppo “refer” e in 1 solo caso su 1.177 nel gruppo “pass”. Conclusioni ovvie: associare allo screening uditivo lo screening di mutazioni di GJB2 nei neonati in cui si richiede un ulteriore controllo dell’udito, non aspettare il follow-up che potrebbe non esserci (bisogna vedere questi dati nella nostra popolazione che però potrebbe differire per una più alta compliance, più bassa consanguineità e differente proporzione di casi con mutazione GJB2, un progetto di ricerca? Ndr).

NON SOLO PER I PEDIATRI O INTERNISTI (ma anche per i Genetisti Clinici e per Medici di ogni specialità)

Celiac Disease. Clinical Practice. NEJM 2012;367:2419. AA due italiani (Alessio Fasano, M.D., and Carlo Catassi)(Baltimora e Amcona). Femmina di 22 anni che si frattura un polso giocando a pallavolo. Storia di stanchezza cronica e ulcere orali intermittenti. Alla Rx osteopenia e agli esami ematochimici basso ematocrito, ferritina e 25-idrossiVit D. Niente altro. Sospettata la celiachia (bravi, ndr). Cosa altro fare, se è indicato il test per celiachia e come trattare questa ragazza.
Due dati epidemiolgici della patologia: prevalenza 06-1% della popolazione (con ampie variazioni da nazione a nazione), che spesso non viene diagnosticata  clinicamente (i test sierologici indicano che solo il 21% delle persone viene identificata in Europa), M:F 1:2, rischio di celiachia con parente di primo grado affetto del 10-15%, in presenza di Diabete 1 del 3-16%, di Tiroidite Hashimoto del 5%, associata a s. Down nel 5%, s. Turner 3% e deficit IgA nel 9%. (spero con questi dati di avervi motivato a leggere l’articolo, ndr).

Nature OUTLOOK. Psoriasis. Nature 2012;S49. Presentazione della raccolta di articoli sulla Psoriasi, infiammazione cronica della cute che interessa il 2% della popolazione e che interessa la cute del capo, gomiti, ginocchia e può essere anche associata a una grave artrite. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate da una patologica proliferazione cheratinocitica con infiltrazione di cellule infiammatorie nel derma e nell’epidermide. L’età di insorgenza è in genere tra i 15 e i 30 anni.

Vedi anche Psoriasis uncovered. There’s more to it than meets the eye (Pg. S50); Immunology. A many layered thing; the skin provides more than barrier protection (S52), Perspective. Don’t be superficial; the hidden harm psoriasis can do (S55); Genetics. Deep exploration: what really causes psoriasis? (S56); Therapeutics. Silencing psoriasis; drugs to tackle the most severe cases (S58); Microbiome. The surface brigade; look after the residents (S60); Pychodermatology. An emotional response; don’t stress (S62); Q&A Under their skin (S64). E Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a population-based study in the United Kingdom (S66); Identification of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity (S73); Psoriasis: from bed to bench and back (S81); Local government (S85); Skin-deep memory (S86); Skin infection generates non-migratory memory CD81⁺ T_RM cells providing global skin immunity (S87).
Suggerisco di leggere almeno quanto scritto sulla genetica (patologia dell’immunità innata con attivazione del pathway  del fattore di trascrizione NF-kB tramite la proteina CARD1-che è un gene di suscettibilità mutato nella PSORS2 (MIM #602723)(ci sono almeno 15 loci di suscettibilità, ma come per tutte le malattie complesse ci sono altri fattori come quelli ambientali ad es. le infezioni che causano infiammazione e scatenano la reazione cutanea) e sul fatto che la psoriasi “runs deep” perché i pz hanno un rischio aumentato di patologie cardio-vascolari, di malattia metabolica e di artrite (psoriasica).

Let Me Hear You Scream, Science 2012;338:1517.

I grugniti  e le urla delle hardcore/metal band come i Bitterness Exhumed sembrano essere prodotte con dolore, ma quelle vocali pirotecniche potrebbero causare meno danni al “cantante” (se così vogliamo chiamarlo, ndr) di quanto possiamo immaginare. Una nuova ricerca condotta con endoscopio per registrare i movimenti laringei indicano che questi suoi sono prodotti usando non solo le corde vocali vere ma anche quelle vestibolari e le pieghe ariepiglottiche e che una parte dei suoni è dovuta a muco che vibra nella gola del cantante e che può svolgere un’azione protettiva. Sta di fatto che questi cantanti non denunciano problemi nonostante i suoni che emettono e l’impegno di molte ore al giorno.

Diabete

Diabetes Risk Gene and Wnt Effector Tcf7l2/TCF4 Controls Hepatic Response to Perinatal and Adult Metabolic Demand. Cell 2012;151:1595. Più lavori confermano che SNP introniche del gene TCF7L2, che codifica per il fattore di trascrizione TCF4, sono i principali fattori di rischio di Diabete mellito 2 (DM2) con alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio a digiuno. Gli alleli di TCF7L2 a rischio sono alleli con acquisizione di funzione per un ruolo non ben definito di TCF4 nel controllo metabolico.
TCF7L2 codifica l’effettore di segnale di Wnt, che è un network di proteine che trasferiscono segnali dai recettori di superficie cellulare al citoplasma e al nucleo con controllo di espressione di specifici geni.
Nel lavoro si utilizza un modello di topo con KO tessuto-specifico e un modello con sovraespressione transitoria di Tcf7l2 per chiarire questo ruolo. Topi eterozigoti Tcf7l2 +/- hanno ridotti livelli di glucosio, insulina, ac. grassi, trigliceridi e colesterolo, aumentata sensibilità all’insulina, aumentata tolleranza al glucosio. Topi omozigoti Tcf7l2 ^-/- muoiono alla nascita per ipoglicemia con normali livelli di insulina in assenza di glicosuria e riescono a sopravvivere con infusione di glucosio; hanno anche un metabolismo e glucidico lipidico epatico profondamente alterato. La rimozione di TCF4 nelle cellule beta del pancreas non altera la loro funzione provando così che la funzione metabolica della proteina ha luogo in altre sedi. In particolare nel fegato.  Nel fegato adulto la sovraespressione diTCF4 produce gli effetti opposti sul metabolismo glucidico e l’espressione di geni del metabolismo controllati da Wnt. TCF4 quindi attiva direttamente i geni del metabolismo e l’inibizione del segnale Wnt può svolgere un effetto benefico nella malattia metabolica.

Finding the Mysterious TLR-4 Ligand, Cell 2012;151:1397.  Commento dell’articolo di Pal et al. (Nat. Med. 2012;18:1279) su un aspetto non noto che riguarda l’attivazione del pathway TLR-4/NFkB mediata dagli acidi grassi liberi.

E per concludere l’anno:

2012 IN REVIEW. 366 days: the year in science.

Nature 2012;492:324.  
172: number of papers in which Yoshitaka Fujii is thought to have fabricated results;
392.9:  atmospheric concentration of carbon dioxide (in parts per million) — a record high;
1640: number of genome-wide data sets in ENCODE;
2.932: number of authors on the atlas collaboration paper that announced the discovery of the Higgs;

Numero di pubblicazioni scientifiche nel Gennaio-Ottobre 2012 delle principali nazioni (39) e proporzione per ogni paese delle ricerche con il più alto numero di citazioni (top 1%): Italia 43.353 con 1,10%, Francia 53.320 con 0,99%, Germania 83.216 con 1,21%, Spagna 44.935 con 1,01% e la Grecia 9.281 con 1,13% (!). E altri numeri interessanti come ad es. l’incremento in percentuale rispetto al 2011 dei lavori top 1% in paesi come Cina (13,4%), Brasile (8,9%), Corea sud (7,6%), India (4,8%), ma batte tutti l’Arabia Saudita con il 33,1% (dati che fanno pensare a come cambierà il mondo, ndr).

Nature 2012;492:335
Ten people who mattered this year. Il primo è il Direttore Generale del CERN, Rolf-Dieter Heuer, che con molta cautela ha annunciato che due esperimenti condotti da un folto gruppo di ricercatori e coordinati da Fabiola Gianotti and Joe Incandela avevano fatto la scoperta del bosone di Higgs.

Un altro è il Direttore del BGJ (Beijing Genomics Institute), Jun Wang, un informatico di 36 anni (da noi farebbe il portaborse, ndr), che nel 2009 presentando il suo centro di sequenziamento ha detto “we are the muscle — we have no brain” (diffidare sempre di chi fa understatement, è più pericoloso di quello che fa overstatement, ndr).

E altri. Uno di questi, purtroppo, ci riguarda: la foto di Bernardo De Bernardinis con un’espressione di disperazione dopo la sentenza della corte dell’Aquila per non avere previsto il terremoto del 2009 (condannato per avere dato false assicurazioni alla popolazione) e tutta la storia (che rappresenta bene una parte della nostra realtà, ndr).