Raccolta
e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale
del mese di Aprile 2013 che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste:
Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Neuroscience, Nature Biotechnology,
Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM,
PNAS, Science, Cell.
TERATOLOGIA
******Prenatal Substance Abuse: Short- and Long-term Effects on the Exposed Fetus. Pediatrics 2013;131:e1009. Rapporto del Committee on substance abuse and Committee on fetus and newborn
(http://pediatrics.aappublications.org/content/131/3/e1009.full.html) sugli effetti materno-fetali da assunzione in gravidanza di nicotina, alcool, mariuana, oppiacei, cocaina, and metanfetamina. Gravide in USA dai 15 ai 44 anni (la frequenza è maggiore a età più giovani): 4.4% assume droghe, 10.8% alcool, 3.7% si ubriaca, 16.3% fuma sigarette. Come accertarlo? Dosando le sostanze nel sangue, urine o meconio, con vantaggi e svantaggi. Vi sono effetti neonatali e effetti a distanza. Nella Tab. 2 sono elencati i deficit associati alle varie esposizioni, alcuni noti come l’alcool, altri meno noti ma non meno temibili soprattutto per i dati epidemiologici sopra riportati e che riguardano tutte le varie situazioni con variabile impatto sullo sviluppo neuro-comportamentale (tremendo per l’uso che se ne fa, ndr). Un esempio: sullo sviluppo cognitivo c’è un importante effetto dell’alcool, un effetto per la nicotina, mariuana e cocaina, non consenso per un effetto per gli oppiacei e non dati per la metanfetamina (dati che vanno comunicati alla comunità, a scuola, pubblicati sulle riviste a maggior diffusione tra i giovani, ndr).
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Understanding
variability in ethanol teratogenicity. PNAS 2013;110:5285. L’etanolo è la più comune sostanza psicoattiva, abusandone
se ne hanno effetti deleteri. L’esposizione fetale è causa di una condizione chiamata
malattia dello spettro feto-alcolico (FASD), che nella sua forma più conclamata
si chiama sindrome feto-alcolica (FAS), che in USA ha una frequenza dell’1% dei
nati. Clinicamente è caratterizzata da una malattia multiorgano con difetti del
SNC (spesso agenesia callosa), ma la sua estrema varietà fenotipica rende tale
condizione molto frequentemente non diagnosticata. Oltre alla dose e al periodo
della gravidanza in cui è esposto il feto ci sono dati sulla suscettibilità
genetica che poggiano su una concordanza del 100% nei gemelli OM rispetto al
64% dei DZ. Lo stesso nei modelli animali con alcuni ceppi più sensibili
all’effetto teratogeno dell’etanolo di altri. In un lavoro sullo stesso fascicolo
(Mitogen-activated protein kinase
modulates ethanol inhibition of cell adhesion mediated by the L1 neural cell
adhesion molecule. PNAS Pg. 5683)
si dimostra il coinvolgimento della trasduzione di segnale ERK nella inibizione dell’etanolo
dell’adesione cellulare mediata da L1, l’inibizione di ERK blocca infatti
l’inibizione da parte dell’etanolo dell’adesione L1. In vitro e in vivo in topi
suscettibili a FAS vi sono più alti livelli del sistema di segnale ERK, con la
conclusione che la variabilità fenotipica rifletta questa variabilità
individuale.La mutazione del gene L1CAM che codifica la molecola di adesione L1, quando mutata, causa una sindrome neurologica (CRASH: Corpus callosum agenesis, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraplegia, Hydrocephalus)(MIM #303350) con fenotipo estremamente variabile. L’ipotesi già posta in precedenti lavora fa pensare che l’etanolo annulli la funzione di L1 probabilmente alterandone la conformazione del dominio extracellulare. Si sta quindi proponendo il modello di “inside-out segnaling” in cui ERK modula la gravità teratologica dell’etanolo modificando la presentazione extracellulare di L1 consentendo all’etanolo di entrare nella sua “tasca di legame”. Ma ci sono anche modulatori dell’interazione L1-etanolo nel corso dello sviluppo che ancora non conosciamo. Ci sono anche altri pathway, come MAPK i cui geni sono sovraespressi nei topi con dieta volontaria con alti livelli alcolici. Questi dati portano a ritenere che ci sono pathway di suscettibilità alla teratogenesi etanolica, ma anche che sono coinvolti nella disfunzione neurale da etanolo e nella dipendenza dall’alcool.
BIOLOGIA – GENETICA
Ah, la memoria!mTORC2: actin on your memory. News and Views. Nature Neuroscience 2013;16:379. Commento di un lavoro sullo stesso fascicolo (mTORC2 controls actin polymerization required for consolidation of long-term memory- Pg 441) dal sottotitolo: “To be become long-lasting, short-term memories must be transformed into more permanent forms. mTORC2 has now been found to be crucial for the molecular reorganization of the cytoskeleton needed for memory consolidation”. Come si memorizza? Due ingredienti per quella a lungo termine: il rafforzamento delle connessioni sinaptiche tra neuroni, un processo che dipende dalla sintesi proteica, e modificazioni della struttura fisica delle connessioni sinaptiche, processo che dipende dai riarrangiamenti-polimerizzazione actinici del citoscheletro. mTORC2 (mammalian target of rapamycin complex 2) regola positivamente la polimerizzazione actinica necessaria per la memoria a lungo termine, polimerizzazione che precede la sintesi delle proteine. In questo lavoro viene dimostrato che il pathway mTOR è necessario per trasformare la memoria a breve (che conserva una piccola parte di info per 20 secondi) a quella a lungo termine (che conserva una quantità enorme di informazioni). mTOR ha una subunità che è una proteina regolatoria, Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), proteina recentemente scoperta e di cui si sa poco, che regola la crescita cellulare e la sopravvivenza in risposta a segnali ormonali. La delezione condizionale di Rictor nell’area frontale cerebrale di topi in epoca post-natale riduce l’attività di mTORC2 (che a differenza di mTORC1 è insensibile ai nutrienti) e selettivamente riduce sia la memoria di lungo termine che la fase tardiva di potenziamento ippocampale. Si è osservato nel topo anche una riduzione della polimerizzazione actinica, che, se reintegrata, consente il recupero della memoria di lungo termine e il suo potenziamento. Quindi mTORC2 potrebbe essere un bersaglio terapeutico per disfunzioni cognitive con perdita di memoria (prendete nota, smemorati, ndr).
Neural pattern similarity predicts long-term fear
memory. Nature
Neuroscience 2013;16:388. Sappiamo che il SNC risponde in modo
differente a stimoli precedentemente incontrati rispetto a stimoli nuovi. E
sappiamo che ci sono meccanismi che indeboliscono o
rafforzano la memoria “di paura”, ma non sappiamo come questi eventi siano
processati e impressi nell’architettura neurale cerebrale. In questo studio
viene applicata un’analisi con risonanza magnetica funzionale (fMRI), unita a tecniche di analisi
multivariate e "non lineari" dei dati che rileva la presenza o
l'assenza di ricordi individuali sulla base dei pattern di attività cerebrale (analisi multivoxel del pattern di attivazione cerebrale,
(MVPA), tecnica che analizza la distribuzione di livelli di ossigeno nei vasi
con immagini di RM (BOLD MRI) in cui si può visualizzare la rappresentazione
neurale di variazioni di stimoli in funzione del condizionamento della paura (faccio
fatica a capire, ndr). Ma ammesso che rappresentino un marker di
memoria da paura va provato che queste variazioni possano poi essere testate a
distanza. La memoria da paura non è il ricordo cosciente dell’evento ma la
reazione espressiva automatica della paura. Risultati: questa espressione
comportamentale di lungo termine può essere prevista dal pattern neurale al
momento dell’apprendimento.
Le cavie: 54 studenti universitari, torturati
con scariche elettriche che dicono gli AA fossero “adapted to be aversive, but
not painful”, di cui 47 sottoposti alla successive
analisi di memoria.Per chi vuole approfondire cosa succede ai roditori suggerisco una semplice tesi di laurea (2011)(http://it.scribd.com/doc/86557888/Efficacia-del-protocollo-di-riconsolidamento-estinzione-sulla-traccie-di-memoria-di-paura-condizionata-nel-roditore).
Parkinson-susceptibility
gene DJ-1/PARK7 protects the murine heart from oxidative damage in vivo. PNAS
2013;110:6085. Lo stress ossidativo è dovuto a uno
sbilanciamento tra produzione di radicali liberi (quelli a maggior diffusione
sono i ROS- specie reattive
dell'ossigeno) e la loro
eliminazione con gli agenti antiossidanti. Il cuore, organo a alta attività
metabolica con limitata capacità di rigenerazione, è particolarmente sensibile
allo stress ossidativo, che produce come iniziale risposta adattiva ipertrofia
(ingrossamento cellulare, disorganizzazione microfibrillare e riespressione di
geni fetali), ma alla lunga porta all’insufficienza del muscolo, che è la
principale causa di morbilità e mortalità nelle popolazioni evolute. Abbiamo
pochi mezzi per arrestarne l’evoluzione, se non il trapianto o l’assistenza
meccanica, che come sappiamo comportano rilevanti rischi di morbilità e
mortalità. Capire meglio i meccanismi che portano all’insufficienza cardiaca da
stresso ossidativo può portare a soluzioni più appropriate. Un gene malattia di
una forma di Parkinson (DJ-1, gene malattia del Parkinson 7 MIM #606324,
autosomico recessivo a insorgenza precoce) ha un ruolo nella difesa contro i
ROS dimostrato dal fatto che comporta un’aumentata vulnerabilità allo stress
ossidativo in vitro. Senza stress ossidativo DJ-1 reprime la traduzione di mRNA
di fattori codificanti che sono coinvolti nel contrastare lo stress ossidativo
quali la proteina p53, Superossido dismutasi e le proteine della sintesi del
glutatione. Se ossidato consente la loro trascrizione.
Con questo ruolo si è voluto verificare l’espressione di DJ-1
nel cuore normale (dove è risultato altamente espresso) e nel cuore umano in
fase terminale (dove è risultato sottoregolato). Nel topo il gene DJ-1 aiuta a
mantenere funzionante la funzione mitocondriale, prevenendo così la morte
cellulare. Il topo KO per DJ-1 nello stress ossidativo sviluppa una
significativa ipertrofia cardiaca che porta all’insufficienza dell’organo.Quindi viene provato che in vivo il gene di suscettibilità del Parkinson 7 ha un’unica non ridondante funzione antiossidante cardiaca partecipando alla difesa cellulare contro i radicali liberi.
Snapshots: Guidance
Guidance. Cell 153, 11 April 2013. Panoramica concisa
sui processi (chiamati anche pathfindings) con cui gli assoni raggiungono le
sedi corrette, seguendo un percorso ben preciso. Vengono fatti esempi per
comprendere la complessità delle molecole e dei meccanismi che portano a
stabilire alla fine una connettività neuronale.
The ends justify the means. Nature
2013;497:48. Commento di
un lavoro pubblicato nello stesso fascicolo (Extensive transcriptional heterogeneity revealed by isoform
profiling. Pg 127) su un aspetto, noto, che la funzione
del trascritto è determinata dalla sequenza degli elementi presenti nella singola
molecola di RNA e che la variazione di trascrizione influisce sulla stabilità
del mRNA, localizzazione e traduzione o produce proteine tronche che differiscono
per localizzazione o funzione. Ma, come scrive chi commenta l’articolo, “there
is no doubt that the diversity of isoforms per cell identified … is dramatic”: lo
studio nel lievito infatti prova che ci sono due milioni di diversi trascritti
di RNA per un genoma di circa 6.000 geni codificanti proteine. Questi diversi
trascritti riflettono le differenze di meccanismi di regolazione genica.
Ci sono importanti implicazioni di
questa enorme abbondanza di RNA per la compattazione genomica, l’evoluzione, le
differenze fenotipiche tra le singole cellule e questa abbondanza è da tenere
ben presente negli studi funzionali del genoma.
SPERIMENTAZIONI CLINICHE - TERAPIE
Urea cycle disorder drug approved. Nature
Biotechnoloy 2013;31:274. Approvazione
della FDA del farmaco Ravicti (fenilbutirrato del glicerolo) della Hyperion (San Francisco) basandosi sulla
sperimentazione in fase 3 di 44 pz
risultato efficace nel controllare i livelli di ammonio nelle malattie
metaboliche del ciclo dell’urea. C’è un altro farmaco il Buphenyl (fenilbutirrato
sodico) del Valeant Pharmaceuticals (Montreal). In queste malattie la mancata trasformazione dell'ammonio in urea determina accumulo
di ammonio causa di encefalopatia con sequele neurologiche e ritardo
psicomotorio o morte del neonato; in età successive causa letargia, disturbi
comportamentali e, meno frequentemente, encefalopatia e morte. Il fenilbutirrato sodico, viene trasformato dall'organismo in
una sostanza denominata fenilacetato, che si combina con la glutamina, un
aminoacido che contiene azoto, per formare una sostanza che può essere
eliminata dall'organismo mediante i reni. Si riduce così l'accumulo di azoto e
si riduce la quantità di ammoniaca prodotta dall'organismo. Ravicti,
rispetto all’altro farmaco, ha meno effetti collaterali (Buphenyl è cattivo al
gusto, ha effetti gastroenterici e alto contenuto sodico) e la quantità di
pastiglie da ingerire è minore (1 cucchiaino da the 3 volte al giorno di
Ravicti corrisponde alla dose terapeutica di Buphenyl che è di 40 cpr/die in 3-6
somministrazioni). C’è un grosso “ma”: Ravicti costa 250,000–290,000$/anno,
Buphenyl per bambini <20 kg 40,000–50,000$/anno e per adulti 100,000–130,000$/anno.
E poi Ravicti non ha l’autorizzazione per essere dato a bambini di età < a 2
anni.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI
(Neurologi, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, ecc.)
Correcting
misperceptions about cryopreserved embryos and stem cell research. Nature
Biotechnology 2013;31:288. Il primo ‘test tube baby’,
Louise Brown, è nato 34 anni fa, da allora si stima che siano nati in tutto il
mondo 5 milioni da fertilizzazione in vitro (ART) con >1% (n° 51564) di
tutti i nati in USA nel 2010. Ci sono stati in tutto il mondo discussioni e
imprecisioni sull’uso delle cellule staminali embrionali (hESC), con l’effetto di
“fogging of the issues”. In questa lunga lettera all’editore viene valutata la
situazione in USA, ristimato il numero embrioni criopreservati e vengono
discusse le modalità del loro uso. Questo per far spiegare a che punto siamo
con le cellule staminali embrionali e per condividere il consenso informato
(CI) da usare per la donazione alla ricerca degli embrioni criopreservati. Da
un’indagine di un piccolo campione di coppie risulta che il numero medio di
embrione conservati per coppia era di 7 con un tempo di conservazione di 4
anni, e 1/3 delle coppie ha autorizzato la conservazione senza limiti di tempo.
Il numero di embrioni conservati sta crescendo di anno in anno e è molto di più
di quello che si ritiene. La stima al 2010 in USA è di quasi 1.400.000. Negli ultimi 5 anni è cresciuto l’uso delle hESC
disponibili per i ricercatori (vengono dati i numeri delle linee cellulari)
anche se ne sono state sinora usate molto poche. Questo fa pensare, scrive l’A,
che gli embrioni conservati siano più che sufficienti per la futura ricerca. Un
fattore limitante è la proibizione in alcuni stati dell’uso di embrioni umani
per la ricerca. Un altro fattore è costituito dai costi di mantenimento. Alcuni
suggerimenti per il CI per la donazione di embrioni: 1. non può essere limitata
a specifiche condizioni suggerite dalla coppia (es. per la ricerca
sull’Alzheimer); 2. nel CI vanno messe tutte le opzioni inclusa la donazione
dell’embrione o dei gameti a altre coppie; 3. va chiarito che l’embrione non
verrà conservato per sempre e che potrebbe non essere utilizzato per la
ricerca; 4. è opportuno che i centri si coordinino e adottino le stesse
procedure per il CI.
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An abdominal attack of hereditary angio-oedema. Lancet 2013;381:1404. E’ noto che episodi acuti di edema intestinale in persone con
angioedema ereditario sono spesso fonte di errore diagnostico che portano
all’intervento chirurgico esplorativo. Caso unico illustrativo: pz di 52 anni
con angioedema da mutazione dell’inibitore C1, sottoposto a colostomia per complicazione
dell’intervento per diverticolosi del colon. Dopo 3 mesi colica addominale con
vomito curata con infusione di inibitore C1. La mucosa intestinale dello stoma
addominale è estremamente edematosa nel momento acuto (chiarissime foto) e si
normalizza dopo terapia. Allora ecco allora cosa succede a livello intestinale
nei pz con questa malattia.
Torus Palatinus. Lancet 2013;368:1434. Nelle spigolature ho riportato le belle immagini
del toro mandibolare (Torus Mandibularis.
NEJM 2013;368:e11) e ora l’immagine del toro palatino: donna di 70 anni con
massa palatina congenita (ma come avrà fatto a succhiare il latte? Ndr) che
rifiuta l’intervento chirurgico.
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Bella lezione di stile di vita.Impact of insufficient sleep on total daily energy expenditure, food intake, and weight gain. PNAS 2013;110:5695. Sonno e peso: sperimentazione di 16 adulti sottoposti a scarso periodo di sonno per 5 gg. Poco sonno determina un aumento di assunzione di cibo (soprattutto dopo i pasti con snack ricchi di carboidrati, fibre e proteine) e conseguentemente di peso nonostante variazioni dei livelli di leptina, grelina e peptide YY che segnalavano l’eccesso di energia assunta. Il ritorno al periodo normale di sonno portava a perdita di peso e di normalizzazione dell’alimentazione con riduzione di assunzione di carboidrati e grassi. C’è una differenza di risultati nei due sessi: le femmine mantengono bene il peso quando dormono abbastanza, ma a differenza dei maschi il controllo del cibo si riduce e si ottiene una aumento di peso. L’aumento di cibo quando si dorme poco è un adattamento fisiologico nella prospettiva, stando svegli, di consumare di più.
Peripheral neuropathy—lead astray? Lancet 2013;381:1156. Per la
diagnosi si è proprio portati fuori strada. Gioco di parole per spiegare che la
causa della progressiva incapacità delle ultime 6 settimane di estendere prima
le dita delle mani e poi anche i polsi
in una donna di 80 anni era l’esito di una paralisi progressiva da
intossicazione da piombo (lead). La prima diagnosi è stata di una malattia del
motoneurone atipica o di malattia Lyme. Dopo 1 settimana è arrivata la risposta
dei livelli di Pb nel sangue (945 μg/L, vn <100 μg/L) con aumento anche della zinco
protoporfirina nei gr (>600 μmol/mol Hb, vn <70) che aumenta nei gr
quando la produzione dell'eme è inibita da piombo e/o dalla mancanza di ferro. L’intossicazione
era dovuta a tubature in piombo che portavano l’acqua di una sorgente, raccolta
in un serbatoio, alla cucina. La concentrazione di Pb è risultata di 0⋅3 μg/L nel serbatoio e
di 2570 μg/L (livelli normali previsti 25 μg/L). L’acqua era particolarmente corrosiva
con un pH di 6⋅1 tanto da sciogliere il
piombo dalle tubature Migliorata con la terapia chelante (ah, la vita di una
volta in campagna! Ndr)(esami a tappeto qualche volta servono, vero?
Ndr)(L’intossicazione con l’encefalopatia soprattutto nei bambini può essere
letale o gravemente invalidante. Ndr).
Gut Microbiota, the Genome,
and Diet in Atherogenesis. NEJM 2013;368:1647. Editoriale di
commento a un articolo sullo stesso fascicolo (Intestinal
Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. Pg. 1575). L’ipotesi di Francis
Galton, cugino di Charles Darwin e fondatore dell’eugenetica, della
semplicistica (valutata ora, ndr) visione di separazione dei determinanti ereditari (nature) e di quelli ambientali (nurture) sul
fenotipo, è stata smentita dalla profonda interazione tra i due fattori che
tramite mille modi modulano e modificano la biologia di tutti gli organismi
viventi. La dieta rappresenta un fattore ambientale che influenza ospite e
ospitati (microrganismi). Il microbiota (i microbi ospitati) ha un microbioma
100 volte quello del nostro genoma e è presente in prevalenza nell’intestino
interagendo con esso nello state di salute e in molte malattie. Alterazioni
della flora intestinale può modificare il metabolismo dell’organismo determinando
patologie come l’obesità, la sindrome metabolica e il diabete 2. L’azione
combinata del genoma della persona, microbiota intestinale e dieta sono quindi
i determinanti fenotipici. La colina degli alimenti è metabolizzata a livello
intestinale in trimetilamina (TMA) che è assorbita e metabolizzata nel fegato (N-ossidazione)
in ossido di trimetilamina-n ossido (TMAO), che promuove l’aterogenesi. A
volontari è stata somministrata per os fosfatidilcolina e monitorato i
metaboliti della colina prima e dopo la somministrazioe di un antibiotico per
annullare la flora intestinale con uil risultato di un aumento di metaboliti
della colina (TMAO) annullato solo nel periodo della terapia antibiotica. C’è
poi una relazione, dose dipendente, tra livelli a digiuno di TMAO in un gruppo
(440) di persone in lista per angiografia coronarica elettiva e incidente
cardiovascolare (più alti livelli di TMAO), fatto che sottolinea che è stato
individuato un reale nuovo fattore di rischio cardiovascolare per queste
patologie potenzialmente modificabile. La formazione di TMAO dipende anche da
fattori genetici: ci sono due membri della famiglia flavina monossigenasi (FMO1
e soprattutto FMO3) che ossida TMA a TMAO. L’espressione di FMO3 è indotta da
acidi biliari mediante il recettore Farnesoid X (nucleare attivato dagli acidi
biliari). Nel topo varianti di FMO3 influiscono sui livelli di TMAO, nell’uomo
non si sa. Non è ben chiaro come TMAO svolga questo effetto sfavorevole.
Possibile prevenzione-terapia antiaterosclerotica: riduzione di assunzione di
colina con la dieta (http://www.valori-alimenti.com/cerca/colina-totale-vit-j.php)(uova in generale da quelle di pollo del supermercato a quelle di
caviale), approccio probiotico (organismi vivi che, somministrati in quantità
adeguata, apportano un beneficio alla salute dell'ospite)(FAO) per limitare la
sintesi di trimetilamina dalla colina o farmaci che riducono la sintesi di
TMAO.
MODELLI ANIMALI
The zebrafish
reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature
2013;496:498. Lo zebrafish (Danio rerio, noto come danio
zebrato o pesce zebra), è un piccolo pesce
d'acqua dolce che molto frequentemente usato per studiate la funzioni dei geni
nei vertebrati perché è trasparente e facilmente utilizzabile per studi
genetici con la tecnica di knockdown o di sovraespressione genica. Ha più di
26.000 geni codificanti proteine, pochi pseudogeni (218), 323.599 esoni,
un’alta densità di geni in un cromosoma e in cromosomi che influenzano la
determinazione del sesso. Il 70% dei geni umani hanno un ortologo nello zebrafish.
ZIBALDONE
If a job is worth doing, it is worth doing twice.
Nature 2013;496:7. Sottotitolo: “If a job is worth doing, it is worth doing
twice”. Altra frase a effetto: “No
every paper needs to be medically relevant but they should all be reproducible”
(go.nature.com/yuyrdi).
La ricerca biomedica,
quando ben praticata, è fonte di conoscenza, innovazione e benessere per
l’uomo. Ma è ben praticata? Purtroppo
molti risultati, ottenuti da fondi di ricerca, non sono riproducibili anche se
sono utili per farsi un curriculum scientifico. Occorrono riviste che stimolino
la pubblicazione di conferme (ecco il “twice”), sarebbe opportuno che anche le
agenzie che danno fondi ne riservino una parte di fondi per studi che
replichino studi finanziati e se i risultati non sono replicabili obblighino
gli AA che hanno finanziato a una ritrattazione del lavoro. E che si tenga
conto per ogni ricercatore della sua storia di riproducibilità dei lavori
pubblicati. Posizione dura ma efficace che trova ovviamente molte obiezioni: è
una procedura complicata, rallenterebbe la nascita di novità, chi fa la
revisione, compito duro, pubblicare correzioni costa tempo che non viene
riconosciuto, la scienza si autocorregge da sempre, i fondi per la ricerca sono
già così pochi, la proposta è troppo radicale, le agenzie di finanziamento come
NIH non aderiranno mai, parlare di non riproducibilità si pone in cattiva luce
la Scienza (maiuscolo d’obbligo), scoraggerebbe la ricerca a alto rischio ma a
alta efficacia che è meno riproducibile. C’è, nella nota, una risposta a ogni
obiezione (considerazione personale: ma è immaginabile per noi in Italia un
controllo simile dei risultati della ricerca da parte dei finanziatori? E chi
controllerebbe i controllori? Ndr).
Italy’s health system reforms on hold. Lancet
2013;381:1085. Come
sappiamo bene “after a turbulent election (Feb 24–25),
Italy’s political system is still frozen, as the different parties seem unable
to form a stable coalition” e, come dice (il carneade, ndr) Lucio Barani (che quando era sindaco di un piccolo comune
toscano ha fatto mettere in una piazza una statua
commemorativa di Bettino Craxi e ha cambiato il nome di una piazza, da Piazza Giacomo Matteotti a Piazza dei martiri di Tangentopoli, dove i martiri sono i
politici inquisiti, da wiki, ndr) “everything is stuck” riferendosi al
decreto Balduzzi sulla sanità, e aggiunge “it is like having assembled a nice
car and not having the gasoline to drive it. In the meantime our [health]
system is close to default” (confortanti parole che fotografano la situazione dopo
2 mesi dal voto, ndr). Viene sottolineata la necessità di cambiare qualcosa del
nostro SSN, per le disparità di cure nord-sud, la corruzione, le spese
eccessive dovute alla regionalizzazione, anche se le spese sostenute per il SSN
in Italia sono minori della media europea. Monti ha detto che in questa
situazione il SSN corre il rischio che non possa essere sostenuto per intero e
per sempre; altri politici sostengono che pur non potendo rinunciare alla
copertura sanitaria per tutta la nazione sarà necessario ricercare risorse,
anche ricorrendo a razionalizzazione delle spese, ma non a ulteriori
decurtazioni sulle spese sanitarie.
Decoding moral judgments from neural representations of intentions. PNAS 2013;110:5648. Studio con una tecnica di fMRI cerebrale (multivoxel pattern analysis
–MVPA), per valutare il giudizio morale relativo a situazioni simulate di danno
intenzionale o casualità, funzione che si produce in alcune aree cerebrali che
includono la giunzione temporo-parietale destra (RTPJ). Persone con autismo a
alto funzionamento (16 adulti) rispetto ai partecipanti neurotipici (curioso
modo di definire i controlli, ndr)(16-23) usano meno dei controlli per il
giudizio morale le informazioni relative alle intenzioni che hanno prodotto il
danno. Questo significa che la rappresentazione del giudizio sul comportamento
di altri è prevedibile studiando i pattern di attività cerebrale, fatto questo
che potrebbe avere un certo significato clinico.
Autism-Associated Neuroligin-3 Mutations Commonly
Disrupt Tonic Endocannabinoid Signaling. Neuron 5 May 2013;78 in press.
Le neuroligine sono molecule di adesione post-sinaptica espresse in 4 isoforme
che agiscono come ligandi per le neurexine presinaptiche ("shake
hands," connettendo i due neuroni): NL1 è presente nelle sinapsi
eccitatorie, NL2 nelle inibitorie, NL3 in ambedue, NL4 nelle glicinergiche.
Mutazioni delle Neuroligine, tra cui una mutazione missenso R451C e una
delezione di NL3, e delle Neurorexine predispongono all’autismo. Topi con
mutazione di NL3 patogena nell’uomo hanno il fenotipo autistico, ma quelli con
la delezione del gene no. Nel lavoro si dimostra che ambedue le mutazioni
alterano la trasmissione del segnale di alcuni neuroni cerebrali, come il
segnale di un recettore neuronale che risponde alla mariuana e a
endocannabinoidi (classe di lipidi bioattivi prodotti dai neuroni che si legano
ai recettori
cannabinoidi, gli stessi con cui interagiscono i fitocannabinoidi,
wiki). Questo suggerisce che alterazioni del segnale
endocannabinoide partecipino alla patologia autistica suggerendo nuove
strategie terapeutiche per questa complessa e frequente patologia.
Anxiety is the sum of its
parts. Nature 2013;496:174. Commento di due lavori sullo stesso fascicolo (Diverging
neural pathways assemble a behavioural state from separable features in
anxiety. Pg. 219; Distinct extended amygdala circuits for
divergent motivational states. Pg. 224) che precisa subito che tutti
sappiamo cosa sia e fa due eccellenti esempi (ambedue personalmente vissuti,
ndr): “while waiting to hear about a promotion at work, or on our way to see
the doctor because she wants to talk about test results in person”. Entro
certi limiti è fisiologica con funzione adattiva, ma può essere anche una vera
e propria patologia (1/3 della popolazione USA). C’è da capire come le
differenti popolazioni neuronali rappresentino l’ansietà e come siano costruiti
e rappresentati nei circuiti cerebrali i vari componenti dello stato ansioso. I
due studi utilizzano la tecnica optogenetica per stimolare le sottopopolazioni
cerebrali del topo e vedere il contributo nel processo ansiogeno delle distinte
popolazioni cellulari di un’ampia area cerebrale chiamata “bed nucleus of the
stria terminalis” (BNST)(la stria terminale è un fascio di fibre nervose che
origina dalla fascia posteriore del nucleo amigdaloideo e, decorrendo
parallelamente al fornice, giunge al foro Monro, dove si divide, in
corrispondenza della commessura anteriore, in tre parti: una sopracommessurale,
una commessurale ed una sottocommessurale. Le fibre sopra e sottocommessurali
si portano ai nuclei del setto pellucido, all’ipotalamo anteriore e al lobo
piriforme; quelle commessurali raggiungono il nucleo amigdaloideo
controlaterale) (http://w3.uniroma1.it/anat3b/didatticanew/lezioni%20html/LEZIONE%2020.htm), la cui funzione non è ben chiara. Il risultato dei due
lavori ci fa capire meglio la modalità di controllo dell’ansia da parte di
circuiti che hanno funzioni opposte, di aumento e di riduzione, suggerendo una
funzione modulare della risposta all’ansia e alla paura. In questa complessa
regolazione le aree cerebrali coinvolte sono l’amigdala, la corteccia mediale
prefrontale, l’ippocampo e BNST. La comprensione delle funzione e dell’interazione
di questi due sistemi costituirà una base per eventuali terapie mirate per una
patologia così comune.
The combinatorial power of grammar. PNAS
2013;110:6243. Riassunto
dell’editore di un articolo (Ontogeny and phylogeny of language. PNAS Pg. 6324) dell’apprendimento del linguaggio nei bambini. Si
pensa che il linguaggio nei bambini avvenga per imitazione, come i primati che
apprendono per imitazione di ripetizione di gesti. Dal lavoro con test
statistici sull’apprendimento grammaticale risulta che tra i 18 mesi e i 4 anni
i bambini mettono insieme unità linguistiche in modo creativo e non basano il
loro apprendimento sulla memorizzazione di frasi specifiche, anche se non c’è
dubbio che la memoria svolga un ruolo importante nell’apprendimento del linguaggio
(ad es. nell’uso di idiomi). L’apprendimento dei bambini è diverso da quello
degli animali che imparano il linguaggio dei segni in modo meccanico imitativo.
Queste
informazioni potrebbero essere utili per una più adeguata valutazione dello
sviluppo della parola nei bambini. E infine i dati empirici sembrano non
confermare la nota locuzione che l'ontogenesi
ricapitola la filogenesi.
Rescuing
cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine
seeking. Nature 2013;496:359.
La perdita di controllo che si traduce nella ricerca compulsive di droghe
nonostante l’individuo si renda conto della sua pericolosità nell’uomo sembra dovuta a difetto della
funzione coricale prefrontale con conseguente perdita di controllo
comportamentale. Non si sa se sia l’uso cronico di droghe che compromette
l’attività corticale e se questo promuova comportamenti compulsivi nella
ricerca di cocaina. Nei ratti lo studio del comportamento compulsivo di ricerca
di droga rileva che l’autosomministrazione di cocaina diminuisce l’attività
della corteccia prelimbica che comporta la ricerca compulsiva di cocaina. Per
compensare la ridotta eccitabilità si è applicata la stimolazione optogenetica
con fotostimolazione della corteccia prelimbica che ha indotto una correzione
della ricerca compulsiva di cocaina. Quindi l’uso prolungato di cocaine deprime
l’eccitabilità della corteccia prelimbica che in una sottopopolazione di ratti
(non tutti) porta alla ricerca compulsiva di cocaina. Una possibile terapia per l’uomo.
Social
isolation, loneliness, and all-cause mortality in older men and women. PNAS
2013;110:5797. Sia l’isolamento sociale che la
solitudine sono associate a un aumento di mortalità. l’isolamento sociale è
associato a rischio di m. cardiovascolari, infettive, deterioramento cognitivo,
mortalità, ipertensione, risposta metabolica allo stress. La solitudine, espressione
psicologica dell’isolamento sociale con il rifiuto di contatti e relazioni, è associata
analogamente al rischio di patologie cardiovascolari, mortalità, ipertensione,
aumento della cortisolemia, anomale risposte allo stress e modificazioni dei
pathway trascrizionali dei processi glucocorticoidi e infiammatori.
L’isolamento sociale e la solitudine sono due processi indipendenti,
comportando ognuno un rischio di malattia, o la solitudine fornisce il
meccanismo con cui l’isolamento sociale coinvolge la salute. Studio tramite
questionario di 6,500 persone di età ≥ 52 anni reclutate nel progetto English Longitudinal Study of Ageing
in 2004–2005. Risultati: l’isolamento sociale è significativamente associate
alla mortalità (RR 1.26, IC 95% 1.08-1.48 per il quintile più alto di
isolamento) ma non la solitudine (RR 0.92, IC 95% 0.78-1.09). L’isolamento non
contribuisce quindi al rischio di malattie associato all’isolamento sociale,
che quindi costituisce la situazione su cui agire per ridurre la mortalità
personalmente ho difficoltà a capire bene la differenza tra isolamento e isolamento,
ndr).
Pain, Heat, and Emotion with
Functional MRI. NEJM 2013;368:1447. Il dolore è
definito come una spiacevole sensazione da stimuli nocicettivi, ma comprende
anche sensazioni sociali oltre a quelle fisiche, che chiamiamo in vari modi (broken hearts, hurt
feelings, heartache). Questa sgradevole sensazione attiva gli stessi circuiti
neurali del dolore fisico e è sensibile agli stessi farmaci analgesici. Ma
studi di anatomia funzionale ci dicono che lesioni del talamo laterale
conferisce controlateralmente insensibilità al dolore fisico ma rimangono le
espressioni di smorfie, agitazione e risposte autonomiche al dolore. Questo
sarebbe confermato da studi di fMRI cerebrale. Nel lavoro sullo stesso fascicolo
(An fMRI-based neurologic signature of physical
pain. N Engl J Med 2013;368:1388) viene verificato con fMRI cerebrale se
vi siano regioni cerebrali specifiche per il dolore fisico e se si può
quantificarne l’attività. Volontari
“torturati” con il calore sull’avambraccio ci dimostrano che vi sono più aree
di marchio di segnatura di risposta con alta sensibilità e specificità nel
discriminare livelli di dolore (più o meno caldo), di anticipazione del dolore,
ricordo del dolore, e su stimolo di dolore sociale. L’attività di queste
regioni può essere ridotta con oppioidi. Disporre di uno strumento che
individui e quantifichi il dolore, magari individuando la componente fisica e
quella sociale, è importante per ogni medico molto spesso chiamato a
intervenire per questo segno molto comune, e, soprattutto, per diagnosticarlo
in coloro che non sono in grado di comunicare o che mentono (il famoso
“colpo di frusta” da incidente stradale, una delle cause dei costi della
copertura assicurativa della nostra macchina, e che ora mi pare non venga più
considerato, anche se in alcuni casi è reale. Ndr).
Babies
of stressed squirrels grow faster. Nature 2013;496:400.
Commento di un articolo (Density triggers maternal hormons that increase
adaptive offspring growth in a wild mammals. Science 18 April 2013) che riporta uno studio sugli scoiattoli
americani in cui si dimostra che madri di gruppi numerosi o sottoposte a rumori
quali grida degli altri animali hanno più alti livelli di prodotti di
degradazione del cortisolo nelle feci e
hanno figli che crescono più in fretta rispetto a quelle che sentono il
cinguettare degli uccelli. Anche la somministrazione di cortisolo a scoiattoli
in gravidanza fa aumentare la crescita dei piccoli del 41%.
Lo studio è partito 22 anni fa dall’osservazione che in una
popolazione di scoiattoli densamente popolata i piccoli crescono più
velocemente e sopravvivono più facilmente al loro primo inverno.
Penis size
interacts with body shape and height to influence male attractiveness. PNAS
2013;110:6925. I genital maschili hanno dimensioni
diverse anche per specie molto correlate, variazione attribuita a selezione
sessuale copulatoria o postcopulatoria per aumentare la probabilità di
fertilizzazione da parte del maschio in condizioni di competizione spermatica (eiaculati
di due o più maschi) o scelta criptica femminile (capacità della femmina di
influenzare il successo di fecondazione di un maschi favorendo attivamente il
suo eiaculato nella competizione spermatica rispetto a quello di altri maschi
nelle vie genitali femminili-criptica) (http://paduaresearch.cab.unipd.it/2888/1/Tesi_di_dottorato_Matteo_Pizzolon.pdf)
Nelle specie con genitali esterni visibili la selezione sessuale
può dipendere dalla preferenza delle femmine per una specifica morfologia dei
genitali maschi e di altre parti del corpo come la statura, la faccia, la forma
del corpo. I biologi evoluzionisti
suggeriscono che se nell’uomo le dimensioni del pene sono sproporzionate
rispetto al corpo questo potrebbe essere dovuto alla selezione sessuale
precoitale. Nella nostra specie vi sono diversi studi con risultati
contrastanti, forse perché fatti usando questionari autocompilati a rischio di
autocensura. Studio di 106 donne australiane eterosessuali (età 26.2 ± 6.8
anni) alle quali sono state mostrate al PC 53 immagini maschili in piedi con
variazioni morfologiche, altezza e dimensioni del pene (a riposo) e richiesto
di precisare l’attrattività fisica (scala Likert 1-7): forte significatività
per dimensioni del pene, statura alta e rapporto spalle(larghe)-bacino(stretto),
con effetti equivalenti e con effetto “pene” che non vale per maschi piccoli, e
che decresce oltre certe dimensioni (7.6 cm). Sono proposte spiegazioni, alcune
piùconvincenti di altre, ma quello che sembra provato che la scelta sessuale
abbia favorito nell’evoluzione le dimensioni del pene (ma c’è anche una
selezione naturale per caratteristiche morfologiche del sesso femminile? O la
scelta del partner vale solo per il sesso femminile? Ndr).
Naples fire inflames rise in creationism. Nature 2013;496:169 (Autore un padovano).
Il 4 Marzo piromani anonimi hanno incendiato la famosa Città della Scienza a NA.
Oltre 10.000 persone hanno manifestato contro l’atto ignobile, ma creazionisti
duri e puri e alcuni conservatori hanno interpretato l’azione come una
purificazione condiviso l’azione disapprovando la posizione evoluzionistica dei
docenti del centro. Un giornale nazionale ha considerato l’atto come una
purificazione del flagello dell’evoluzionismo, teoria, che dice il giornale, fa
parte della superstizione del 19° secolo e che rischia di rovinare la nostra
gioventù (questa idiozia mi ricorda la vecchissima filastrocca lombarda della regina
Taitù che sentivo dagli adulti quando ero piccolo: ora c’è internet che me la ricorda tutta, ndr)(http://wikitesti.com/index.php/Menelik_e_Tait%C3%BA).
IN THEIR WORDS
“We love the researchers but they
don’t know the social aspects of this,” says Stuart Siedman, father of a child
with a rare genetic disorder. Parents like Siedman are trying to get
researchers to share clinical trial data. Drug developers say it’s not that
easy (The Wall Street Journal, 18 February 2013). Citato in Nat Biotech
2013;31:274.
BY THE
NUMBERS (Science 19
April 2013)
$3000 to $5000 Cost to
generate a human genome sequence in 2013, compared with $1 billion when the
Human Genome Project started in 1990 and $10 million to $50 million when it
ended in 2003.
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