mercoledì 1 gennaio 2014

Spigolature Genetica Clinica/Umana Dicembre 2013. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Dicembre 2013 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
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Paediatric cardiomyopathy: getting to the heart of the matter. Lancet 2013;382:1866. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Risk stratification at diagnosis for children with hypertrophic cardiomyopathy: an analysis of data from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Pg. 1889) su un gruppo di malattie pediatriche, le cardiomiopatie, geneticamente eterogenee che includono malattie metaboliche, mitocondriali, mutazioni delle proteine sarcomeriche e del citoscheletro, malattie neuromuscolari e sindromi malformative. La frequenza è di 1.13-1.24/100,000 bambini, con comparsa più alta nel primo anno di vita, familiare in oltre il 9-20% dei casi. Le ipertrofiche sono il 25-42%. La prognosi è peggiore per bambini di <1 anno con diagnosi di m. ipertrofica “idiopatica”. L’insufficienza cardiaca che porta a morte o a trapianto è alta per l’intero gruppo. Lo studio (North American Pediatric Cardiomyopathy Registry Study Group) descrive i fattori di rischio e l’esito per 1085 b. con miocardiopatia ipertrofica da varie cause in un periodo di 19 anni. Vengono forniti utili dati da considerare nel management (quando trapiantare) e nel counseling relativi all’evoluzione in base alle cause e ai fattori di rischio. Per vedere le cose in positivo risulta che i b. (407) con l’ipertrofica idiopatica con diagnosi dopo l’anno hanno un’ottima sopravvivenza a 2 anni. Come fattori di rischio: basso peso, insufficienza cardiaca congestizia prima dell’anno e alcuni segni ECG. Ci sono limiti del lavoro, i classici relativi ai dati presenti in un registro multicentrico, uno per tutti la non uniformità delle informazioni inserite. Ma dati molto utili per pediatri, chirurghi e anche genetisti clinici.

Uncovering epigenetic patterns in heart disease. PNAS 2013;110:19971. Commento di un articolo con molti AA (primo e ultimo nome) italiani di MI (Genome-wide analysis of histone marks identifying an
epigenetic signature of promoters and enhancers underlying cardiac hypertrophy. Pg. 20164). L’ipertrofia cardiaca è un segno comune dell’insufficienza dell’organo come risposta allo stress in cui i miocardiociti assumono l’espressione genica fetale. Nel lavoro viene studiata la mappa delle modificazioni istoniche nei cromosomi di miocardiociti di cuore di topo sottoposto a stress per ottenere la distribuzione delle modificazioni epigenetiche che ne derivano. Gli specifici profili epigenetici ottenuti costituiranno una buona base per la comprensione dei meccanismi che portano all’ipertrofia cardiaca.

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Serie di articoli sullo stesso fascicolo di NEJM di Farmacogenetica sulla Warfarina (di interesse molto personale, ndr).
Do Pharmacogenetics Have a Role in the Dosing of Vitamin K Antagonists? NEJM 2013;369:2345. Editoriale. Pharmacogenetics and Coumarin Dosing — Recalibrating Expectations. Pg. 2273.
A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing. Pg. 2283.
A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin. Pg. 2294.
A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Acenocoumarol and Phenprocoumon. Pg. 2304.
La terapia anticoagulante più usata, perché più vecchia (50 anni)(e anche più economica ora, ndr) è quella warfarinica che interrompe il ciclo della vitamina K determinando un difetto di questa vitamina. La ridotta funzione dei vari fattori coagulativi (IX, X, protrombina) è monitorata con tempi stretti all’inizio e poi, trovata la dose giusta, mensilmente determinando il tempo di protrombina e ricorrendo a un indice normalizzato, chiamato INR, che deve rimanere entro determinati limiti. A parità di dose di farmaco la dieta può interferire con il metabolismo e i livelli ematici di warfarina. Vi sono anche modulatori genetici del catabolismo degli antagonisti della Vit. K, come polimorfismi di uno dei membri della famiglia dei citocromi P-450 CYP2C9, CYP2C9 che ha due varianti: CYP2C9*2 (R144C) e CYP2C9*3 (I359L), comuni nella nostra popolazione (rispettivamente dell’8-18% e del 4-10%). Questi hanno una ridotta attività e una minor clearance del farmaco e richiedono quindi un dosaggio più basso. Lo stesso per polimorfismi di VKORC1 che hanno una sensibilità variabile agli antagonisti della Vit. K. Molti esperti ritengono che sia utile ricorrere alla ricerca di questi polimorfismi prima di iniziare la terapia con warfarina per usare la dose più appropriata. Nei lavori non è stato possibile valutare la frequenza di emorragie e di eventi trombotici ma solo la percentuale di tempo che un pz ha passato nel range terapeutico (INR) nella fase iniziale del trattamento anticoagulante, in pz di cui la terapia è stata guidata dalla conoscenza del genotipo “coagulativo” e dalla clinica e in pz in cui invece la terapia è stata guidata solo dalla clinica. Le conclusioni dei tre studi, diversi tra loro per vari aspetti, sono che il risultato è stato sovrapponibile nei due gruppi di pz.
Va sottolineato che gli studi hanno riguardato solo la fase di inizio della terapia e non sono a medio o lungo termine.
L’Editoriale conclude che per evitare complicazioni, più che ricorrere al test farmacogenetico, costoso e che sembra inutile almeno nella fase iniziale, deve esserci un ottimo rapporto pz-medico-paramedico-laboratorio per ridurre al minimo le variazioni di INR che possono essere pericolose sia in difetto che in eccesso (esperienza personale: condivido completamente questa raccomandazione; ho trovato infatti persone preparate e disponibili il cui aiuto è stato fondamentale a farmi stare nei limiti terapeutici non solo inizialmente ma anche a lungo termine, senza ricorrere all’analisi genetica che non mi è nemmeno mai stata proposta. Ma ora con i nuovi farmaci, come Rivaroxaban, si ridurrà considerevolmente l’uso della warfarina e quindi i rischi di sopra- o sottodosaggio del farmaco, ndr).

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Drugs that made headlines in 2013. Nature Medicine 2013;19:1562. Farmaci che hanno avuto dalla FDA nel 2013 luce verde (approvati), gialla (in buona posizione) o rossa (stop). Interessante: molti antitumorali ma anche molti dolorosi insuccessi come per la Duchenne da mutazione esone 51, l’Alzheimer con terapia immunoglobulinica, il Parkinson con un antagonista dei recettori 2A per l’adenosina e l’ALS con dexpramipexole, purtroppo.

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Intestinal HIF2α promotes tissue-iron accumulation in disorders of iron overload with anemia. PNAS 2013;110:E4922. L’accumulo di ferro nei tessuti, presente in molte anemie congenite, è la causa principale di mortalità. Nella β-talassemia major il sovraccarico è in gran parte dovuto alle ripetute (anche mensili) trasfusioni di sangue e in parte anche a un aumentato assorbimento; nella β-talassemia intermedia, che non richiede trasfusioni, è dovuto invece all’aumentato assorbimento di ferro. Nell’anemia emolitica e sideroblastica il sovraccarico di ferro è dovuto all’emolisi. Non è noto il meccanismo dell’incremento di assorbimento. Nei modelli animali (topo) di talassemia l’accumulo di ferro è dovuto all’attivazione precocissima nel piccolo intestino del fattore di trascrizione inducibile da ipossia (HIF2α) e del traportatore di metalli divalenti-1 (DMT1). L’inattivazione di HIF2α e di DMT1 nel topo talassemico e nel topo con anemia emolitica riduce i livelli tissutali di metallo. Ideali bersagli per la terapia delle diverse malattie con accumulo di Fe nei tessuti, che è una grave e letale complicazione di queste ematologie.

Aquagenic Wrinkling of the Palms in a Patient with Cystic Fibrosis. NEJM 2013;369:2362. L’avvizzimento della pelle delle mani e piedi dopo qualche minuto di immersione in acqua è un fenomeno comune, ritenuto da perdita del film idrolipidico ricoprente la pelle e da pressione osmotica. Nella Fibrosi Cistica la cute delle mani in acqua avvizzisce prima del solito e il fenomeno sembra essere dovuto a una disfunzione di CFTR. Per pz con mutazione G551D è stato approvata la terapia farmacologica con Ivacaftor, che potenzia la funzione della proteina e che migliora la funzione polmonare e il decorso clinico della malattia e che causa anche una riduzione della usualmente alta concentrazione di cloro nel sudore nei pz con FC. In un pz con tale mutazione si è analizzato il tempo necessario di immersione in acqua per determinare avvizzimento della cute delle mani prima e dopo la terapia con Ivacaftor: prima della terapia bastavano 5m’ con acqua a 37°C e dopo la terapia non si è invece osservato avvizzimento cutaneo (vedi foto) e vi è stata una riduzione a un terzo della concentrazione di cloro nel sudore.
Viene proposto che questo effetto di scomparsa di avvizzimento cutaneo da immersione in acqua tiepida possa costituire un semplice test di monitoraggio del successo della terapia farmacologica nella FC.

Faulty Brain Connections in Dyslexia? Science 2013;342:1158. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Intact But Less Accessible Phonetic Representations in Adults with Dyslexia. Pg. 1251) in cui si sostiene che il meccanismo patogenetico della dislessia (frequente-10% della popolazione, significativo e persistente difetto di lettura, scrittura e calcolo) non è dovuto, come si è sempre pensato, a un’errata rappresentazione mentale delle parole ma all’incapacità del cervello di accedere a queste informazioni. Quando si impara una nuova lingua, dice il commento, si imparano prima i fonemi (le piccole unità dei suoni che compongono le parole della lingua) e poi si mettono insieme tutti i vari modi con cui ogni fonema viene espresso (toni, accento ecc.) distinguendo bene quelli simili (es. “d” e “b”). Si è sempre ritenuto che il dislessico non ha sviluppato la precisa “rappresentazione fonetica” e quindi non è in grado di riconoscere le piccole differenze che ci sono tra un fonema e l’altro. Questo non impedisce il linguaggio comune ma rende molto difficile imparare a leggere e sillabare. L’altra ipotesi è che la rappresentazione fonetica sia normale ma per alterate connessioni cerebrali vi sono minori o maggiori difficoltà di accesso a queste. Nel lavoro sono state testate queste due ipotesi: 23 adulti con grave dislessia e 22 controlli sottoposti a fMRI cerebrale mentre sentono pronunciate varie parole. Nei dislessici la rappresentazione fonetica è risultata normale ma con tempi di risposta doppi e vi è una minor coordinazione tra 13 regioni cerebrali, che processano i fonemi di base, e una regione nota come area Broca, responsabile dell’elaborazione del linguaggio a più alto livello (Broca nel 1861 ha individuato all’autopsia l’area cerebrale interessata da ictus in un suo pz che era diventato afasico, wiki). A minor correlazione tra queste due aree corrisponde una dislessia più grave. Interessanti due considerazioni pratiche: se questo sarà confermato potrebbe essere usato come test diagnostico obiettivo e, forse, si potrebbe pensare ad interventi che specificamente stimolino le connessioni tra regioni cerebrali come stimolazioni elettriche non invasive.

APOL1 Risk Variants, Race, and Progression of Chronic Kidney Disease. NEJM 2013;369:2183.
Gli afroamericani con malattia cronica renale hanno un rischio doppio rispetto agli americani di origine europea di andare in insufficienza renale terminale. Con studi genetici sono stati individuati due geni nonmuscle myosin heavy chain 9 (MYH9) e apolipoproteina L1 (APOL1) associati a incremento di rischio negli afroamericani di nefropatia da immunodeficienza virale, glomerulosclerosi focale segmentale, nefropatia da ipertensione e insufficienza renale non diabetica. Gli AA in due differenti studi hanno valutato il ruolo delle varianti del gene APOL1 sulla progressione della malattia renale cronica nella popolazione USA. In uno studio (solo afroamericani) il gruppo a alto rischio in base al genotipo ha avuto segni di insufficienza renale in una proporzione significativamente maggiore rispetto a quelli a basso rischio. Nella seconda popolazione gli afroamericani a alto rischio genetico APOL1 hanno avuto un più rapido declino verso l’insufficienza renale rispetto ai bianchi indipendentemente dal diabete.
Negli afroamericani, indipendentemente dalla causa, le varianti APOL1 a alto rischio sono quindi un fattore di rischio di progressione della malattia renale cronica.

Eaten alive! Research Highlights. Nature Review Neuroscience December 2013;11. Commento (mangiati vivi è una sintesi efficace) dell’articolo Phagocytosis executes delayed neuronal death after focal brain ischemia. PNAS 110:E4098 in cui si rileva che dopo un’ischemia transitoria i macrofagi cerebrali possono fagocitare neuroni vivi e funzionanti e causare atrofia cerebrale. I neuroni che stanno morendo, come avviene nell’area circostante la sede infartuata, liberano fosfatidilserina che dice ai macrofagi “mangiami”. Il segnale di “mangiare” è riconosciuto dalle proteine fagocitiche MERTK (Mer receptor tyrosine kinase) e da MFGE8 (milk fat globule EGF-like factor 8). Nel lavoro si dimostra che dopo ischemia c’è un superlavoro di queste proteine che fagocitano anche neuroni vitali. Queste proteine sono quindi bersagli potenziali per ridurre il danno cerebrale successivo all’ischemia.

INSEGNAMENTO DI GENETICA UMANA
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Education Evolving: Teaching Biology Online. Cell 2013;155:1443. I MOOC (Massive Open Online Courses) sono dei corsi online aperti pensati per una formazione a distanza che coinvolga un numero elevato di utenti. I partecipanti ai corsi provengono da varie aree geografiche e accedono ai contenuti unicamente via web (wiki). L’articolo ha come sottotitolo: “The rise of massive open online courses (MOOCs) is shaking up education. For science professors, the Internet offers new opportunities and technological tools to develop new materials, rethink curricula, and teach more effectively, benefiting students both on campus and on the web”.
Un piccolo capitolo è significativamente intitolato “Beyond the Classroom” e parla dell’insegnamento della genetica, che sta diventando rilevante anche per le persone che non sono genetisti (interessante punto di vista che contrasta con quello che abbiamo sempre detto di voler fare: invece di inserire genetisti in ogni ambito medico preparare i medici a saperne di più di genetica. Buon argomento di discussione in SIGU, vero? Ndr)

L’Italia e il “TAR del Lazio”
Stem-cell fiasco must be stopped- Nature 2013;504:331. Sottotitolo: In the public interest, the Italian health minister should resolve the ongoing uncertainty over a government trial of a controversial therapy. L’ultima frase dell’Editoriale è “Lorenzin must find the courage to act” (questa non è una nota nascosta tra altre mille, ma è il primo Editorial del fascicolo del 16 Dicembre. Vergogna per tutti noi, ndr).
Italy blocks controversial stem cell therapy. Nature Biotechnology 2013;31:232. News. Tutto bene: il Governo italiano ha ritirato il proprio sostegno alla sperimentazione clinica della controversa terapia con cellule staminali della Stamina (ne viene fatta la storia e viene sottolineata l’assoluta mancanza di evidenza scientifica).
E quindi: Disputed Stem Therapy Revived. Science 2013;342:1296. Health Minister Beatrice Lorenzin told the Italian media that she will appoint a new expert panel to assess Stamina’s protocols (
Purtroppo da noi c’è il ben noto TAR del Lazio che invece di occuparsi di spese folli (o molto peggio), cavilla e diventa un comitato scientifico.
L’Italia e la ricerca
Italian biomedical research under fire. Nature Neuroscience 2013;16:1709. Editoriale sui problemi di finanziamento della ricerca in Italia: “A short-sighted bill introduced in the Italian parliament could cripple scientific research in that country. Scientists share some of the responsibility for this crisis”. Di male in peggio: nel 2012 taglio dei finanziamenti pubblici agli istituti di ricerca del 3.8% e di un altro 10% nel 2013 e 1014. Nell’Ottobre 1012 il tribunale dell’Aquila condanna i componenti della commissione grandi rischi a 6 anni di carcere per non avere previsto il terremoto (e i palazzinari e i tecnici del comune che hanno consentito di costruire edifici con la sabbia niente? Il tribunale arriverà a conclusione, forse, quando a risponderne ci saranno i loro pronipoti, ndr, forse). E ora il peggio: la sperimentazione sugli animali (già commentata ampiamente, Spigolature varie tra cui Ottobre con l’editoriale Animal research: a balancing act. Nature Medicine 2013;19:1191) con la draconiana decisione di praticamente proibirla, sulla pressione degli animalisti che continuano a sostenere che ormai gli studi in vitro possono sostituire, contro ogni prova (vedere il contributo di questi ultimi anni sulle conoscenze e sulla terapia, ndr), quelli sugli animali. E’ parere generale tra i ricercatori che questo è dovuto alla mancanza di basi scientifiche della popolazione e in particolare delle persone che fanno politica, un’ignoranza di cui gli scienziati hanno le loro colpe.
Unica magra soddisfazione: in questa situazione non siamo la sola nazione ad avere una bassa cultura scientifica.

E in USA
FDA Reins in (sotto controllo) 23andMe (http://scim.ag/_23andMe). La compagnia propone al costo di 99 $ il Personal Genome Service. Il 22 Nov scorso la FDA ha mandato a 23andMe una lettera di diffida perché promuove un prodotto senza autorizzazione e di potenziale inaccuratezza inducendo il consumatore a prendere decisioni sulla sua salute non appropriate dal punto di vista medico. La questione va avanti da tempo e la FDA aspetta che 23andMe fornisca i dati richiesti. Lo scontro sulla vendita diretta al pubblico dei test genetici ha richiesto molto tempo e ora le altre compagnie aspettano di vedere come 23andMe
“is navigating this uncertain world”.

FECONDAZIONE ARTIFICIALE/DIAGNOSI PRENATALE
Genome Analyses of Single Human Oocytes. Cell 2013;155:1492. L’analisi del genoma del singolo oocita potrebbe essere utile per conoscere meglio il complesso meccanismo meiotico ma anche per la diagnosi preimpianto di malattie. Nel lavoro analizzando il genoma con la tecnica di amplificazione MALBAC (Multiple Annealing and Looping Based Amplification Cycles) di due corpi polari di oociti fertilizzati in vitro gli AA (cinesi) hanno potuto inferire lo “stato di salute” dell’oocita. Sono state reclutate 8 femmine donatrici di 25-35 anni e è stato effettuata una fecondazione in vitro con ICSI ottenendo un totale di 70 oociti fertilizzati. I due corpi polari sono stati rimossi con successo in oltre il 90% degli oociti con una micropipetta senza danneggiare l’oocita e il genoma dei due corpi polari e del pronucleo femminile sono stati amplificati con la tecnica MALBAC e sequenziati. I risultati confermano che le informazioni genomiche del pronucleo oocitario (aneuploidia e SNP in alleli associati a malattie) possono essere dedotte dai genomi dei due corpi polari. La tecnica impiegata consente quindi lo screening genetico preimpianto in modo accurato e economicamente conveniente (sentiremo in futuro gli eticisti che ne pensano di questo lavoro, ndr).

The path to prevent mitochondrial disease. Bench to bedside. Nature Medicine 2013;19:1578. Ancora sul Three-parent baby che è la sostituzione mitocondriale dell’oocita della portatrice di mutazioni mtDNA: la tecnica consiste nell’inserimento del nucleo fertilizzato dell’oocita liberato dai relativi mitocondri in una cellula uovo di donatrice denucleata che ha mitocondri normali (vedi precedenti Spigolature e l’articolo Mitochondrial diseases. Lancet 2013:382 19 October)(Spigolature Ottobre e Settembre e precedent del 2013 e 2012). Ne vengono sottolineati i rischi che vanno valutati prima di procedere con la sperimentazione: frequenza di anomalie cromosomiche (si manipola la cellula in divisione meiotica), possibile incompatibilità tra DNA nucleare e mitocondriale (se non ricordo male però l’esperimento in primati sarebbe riuscito, ndr), la mescolanza di mtDNA della donatrice e quello trascinato nel trasferimento del genoma potrebbe causare, come nel topo, malattie neurologiche; ma nel topo le due popolazioni di mtDNA erano del 50% mentre qui quella con la mutazione <0.5% (obiezione ovvia, ndr), ma potrebbero però avere effetti nelle generazioni successive (obiezione più plausibile, ndr). In UK, dove la tecnica è partita e dove c’è stata un’ampia discussione anche etica, è ritenuta utile e applicabile nella prevenzione delle malattie mitocondriali (Nuffield Council on Bioethics e Fertilisation and Embryology Authority), anche se andrà adottato un ben preciso regolamento con laboratori certificati e con follow-up dei nati. Siamo tutti in attesa della decisione del Parlamento UK, ma anche la FDA Americana sta considerando questa tecnica.

AAAS Office of Publishing and Member Services

Ten Critical Topics in Reproductive Medicine. Science 2013;342:1393. La tecnologia di riproduzione assistita (ART) è ora una procedura terapeutica standard per la sterilità. Ma ha ancora degli aspetti da definire e delle difficoltà da superare; infatti vi sono stati sia insuccessi che difficoltà, che sono state discusse apertamente in una conferenza tenutasi a Firenze nel Settembre 2013. Si è scelto di far presentare dagli AA 10 lavori (5 di ricerca di base e 5 clinici) già pubblicati e di discuterli alla presenza di un pannello di esperti del settore. Sia gli argomenti che gli aggiornamenti e i commenti degli esperti sono ora presentati in un fascicolo reperibile in forma condensata o completa in web:


Cells Go Solo. Science 2013;3421187. Le tecniche consentono ora di analizzare non solo il genoma ma anche gli altri-omi della singola cellula. Questa Special Section di Science contiene oltre all’introduzione all’argomento (vedi sopra) anche 3 articoli:
Genetic Determinants and Cellular Constraints in Noisy Gene Expression. Pg. 1188.
Functional Roles of Pulsing in Genetic Circuits. Pg. 1193
Single-Cell Metabolomics: Analytical and Biological Perspectives. Pg. 1201

CONTRACCEZIONE MASCHILE
I contraccettivi maschili proposti hanno inaccettabili effetti sulla sessualità e causano infertilità permanente.
Nel lavoro (Male contraception via simultaneous knockout of α1A-adrenoceptors and P2X1-purinoceptors in mice. PNAS 2013;110:20825) la doppia delezione (doppio KO) nel maschi di topo dei geni di due proteine (α1A-adrenoceptor and P2X1-purinoceptor) che mediano la contrattilità dei vasi deferenti e il trasporto dello sperma dall’epididimo all’uretra ha consentito un normale accoppiamento e l’eiaculazione nel coito senza che si sia formato il tappo mucoso dopo il coito (questo fa ritenere che l’eiaculato non abbia cellule spermatiche), né ha portato a gravidanze. Lo sperma estratto dall’epididimo è normale e in grado di essere usato per la fecondazione in vitro e di generare figli normali. I topi doppi KO stanno bene e non hanno anomalie fisiche o comportamentali. Possibile per l’uomo il ricorso a un farmaco per os che blocchi le due proteine e che verosimilmente ha effetti reversibili.

Restoration of testis function in hypogonadotropic hypogonadal mice harboring a misfolded GnRHR mutant by pharmacoperone drug therapy. PNAS 2013;110:21030. Le proteine da mutazioni di recettori, canali ionici ed enzimi spesso sono intercettati dai sistemi di controllo di qualità cellulare come malripiegate e sono segregate nel reticolo endoplasmico (ER) o in altre sedi causando una mancata funzione nei normali siti biologici e causando patologie. I farmacoperoni sono piccole molecole target specifiche che entrano nelle cellule e servono come modelli che aiutano la proteina mutante a superare i criteri di qualità e quindi a raggiungere i siti di azione biologici. I farmacoperoni di GnRHR (recettore dell'ormone di rilascio delle gonadotropine) sono efficaci in vitro. Nel lavoro se ne dimostra l’efficacia nel modello murino knock-in che esprime un GnRHR mutante. La mutazione recessiva causa nell’uomo e nel topo ipogonadismo ipogonadotropo (mancata pubertà con basso o nullo ormone luteinizzante secreto in modo pulsatile). Nel topo knock-in maschio il trattamento con specifici farmacoperoni ha portato alla normalità la spermatogenesi, le proteine associate al trasporto steroideo, la steroidogenesi e i livelli di androgeni.
Ma ancor più importante il lavoro viene definito dagli AA come “proof of principle” della possibilità di curare con un farmacoperone malattie da proteine recettoriali di superficie malripiegate.

ZIBALDONE
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Sleep: not such a waste. Nature Review Neuroscience December 2013:14. Research Highlights di un articolo (Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013;342:373) in cui si dimostra che quello che ci dicevano da piccoli sul sonno (dormendo si perde tempo) è proprio sciocca (lo sapevamo; il piacere di dormire ce lo dice, sin da piccoli, il nostro corpo, ndr). Sappiamo che i prodotti di scarto sono eliminati dal cervello via scambio convettivo (differenza tra densità) tra fluidi che circondano i neuroni e il liquor che alla fine li trasporta al sangue. Nel topo si dimostra che questo scambio è molto maggiore nel sonno rispetto a quando l’animale cammina, suggerendo quindi un importante ruolo di rimozione dei prodotti di scarto. Usando il sistema di immagini a due fotoni gli AA hanno osservato che il topo sveglio ha un flusso dei traccianti periarterioso e periparenchimale ridotto del 90% rispetto a quando dorme o è anestetizzato, probabilmente per riduzione dello spazio interstiziale. Siccome il risveglio attiva il sistema noradrenergico gli AA hanno iniettato un antagonista adrenergico nell’encefalo di topi svegli e hanno visto che gli spazi interstiziali hanno assunto le caratteristiche dell’animale che dorme (uno stimolo per l’uomo ad usare questo sistema per ridurre le ore di sonno per lavorare di più? Ndr)(Se questo vale per l’uomo sarebbe interessante confrontare il volume degli spazi interstiziali nel sonno tra “dormiglioni” -10 ore/notte- e quelli che dormono solo 2-3 ore, poveretti. Variabilità individuale su base genetica? Ndr).

How sexual harassment changed the way I work. Nature 2013;504:9. A proposito di molestie sessuali dei colleghi e soprattutto dei capi verso le giovani donne lavoratrici e la paura di reagire e di rendere pubbliche le avance. E il coraggio di una giornalista scientifica (che ha denunciato il suo blogs editor di Scientific American (leggetevi la storia; sorelline saprete, come già sapete; come difendervi; maschietti: quando è no, è no e rassegnatevi, ndr)(però, la giornalista è bellina in fotografia, ndr).

Baboons know when to be noisy. Nature 12 December 2013. Riassunto di una articolo (che non ho letto)(Anim. Behav. http://doi.org/qcb (2013) sul comportamento animale. I ricercatori hanno voluto verificare se i babbuini adattano il loro modo di comunicare al livello di attenzione della persona che hanno davanti: quanto questa ha gli occhi aperti fanno più gesti con le mani rispetto a quando invece la persona ha gli occhi chiusi o la testa girata dall’altra parte, in questo caso tendono a batterle facendo rumore.
Queste gesti che tendono a attirare l’attenzione, secondo gli autori, potrebbe essere stato il primo passo dell’evoluzione della comunicazione vocale nelle scimmie e nell’uomo.

Targeting a Dual Detector of Skin and CO2 to Modify Mosquito Host Seeking. Cell 2013;155:1365. Come ben sappiamo le zanzare trasmettono malattie letali come il parassita malarico, il virus Dengue e il parassita della filaria a centinaia di milioni di persone ogni anno. Le femmine delle zanzare utilizzano due segnali volatili per selezionare e identificare la vittima da pungere: la CO2 espirata e gli odori della pelle. Questa capacità è dovuta a una classe di neuroni olfattivi. Usando uno screening chimico in silico (di circa 0.5 milioni di composti) che hanno come bersaglio questi neuroni è stato identificato un inibitore che maschera l’odore della cute (etilpiruvato, buon profumo) e un attivatore (ciclopentanone) che inganna le zanzare simulando la CO2 che può essere usato come una trappola per zanzare (almeno così ho capito, ndr). Ambedue hanno un buon profumo, sono ben noti, sono economici, ecologici e possono essere usati su larga scala nelle aree a rischio.

Environmental reprogramming and molecular profiling in reconstitution of human hair follicles. PNAS 2013;110:19658. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Microenvironmental reprogramming by threedimensional culture enables dermal papilla cells to induce de novo human hair-follicle growth. PNAS Pg. 19679) sulla possibilità di fare crescere capelli sulla cute priva di capelli di soggetti adulti (neogenesi). Sinora possibile solo da cellule del derma e epidermide fetali del 2° trimestre di gravidanza anche da cute senza capelli come la fronte. Senza successo sono stati i tentativi di usare papille dermiche di follicoli piliferi coltivate in vitro inserendole in sottocute nel tentativo di stimolare la formazione di cellule follicolari, perché le cellule coltivate perdono la loro capacità di formare capelli. Nello studio, l’analisi di espressione genica di cellule papillari umane in coltura ha mostrato che il passaggio da un ambiente 3D e 2D fa cambiare rapidamente i profili di espressione genica associati all’incapacità da parte delle cellule di formare follicoli. Fatte crescere in un ambiente 3D le cellule papillari umane sono in grado di indurre la formazione di follicoli piliferi nella cute della fronte.
Vengono presentati nel lavoro i meccanismi molecolari responsabili del processo rigenerativo.
Tralasciando le facili ironie (anche se il tentativo è forte, ndr) il commento fa presente che tappa dopo tappa ci si sta muovendo verso la possibilità di trattamento per pz ustionati o che hanno subito un trauma e anche di aprire la strada al futuro delle nuove terapie, come la organogesi.

Come facevano i cinesi a muovere nel 1500 a.C. pesi dal peso di tonnellate? Probabilmente come lo hanno fatto nel 1557 d.C. secondo documenti di 500 anni fa tradotti ora (Ice lubrication for moving heavy stones to the Forbidden City in 15th- and 16th-century China. PNAS 2013;110:20023): trascinando una pietra di 120 tonnellate su una pista artificiale di ghiaccio in inverno dalla cava alla Città Proibita in Beijing, lontana 70 km, con il lavoro di meno di 50 uomini e una velocità di 8 cm al secondo. (il ghiaccio come lubrificante, geniale! Ndr).

An Unknowingly Swallowed Inedible Toy. NEJM 2013;369:2535. Attenzione quando mangiate il panettone di Natale, masticate bene. Vi risparmia l’intervento chirurgico.

Results in Analgesia — Darwin 1, Pharma 0. NEJM 2013;369:2558. Bellissimo titolo (non l’ho capito subito, ho dovuto leggere, ndr) ed esempio istruttivo di selezione evolutiva che ci aiuta a capire i meccanismi della percezione del dolore. Il topo cavalletta è insensibile al veleno dello scorpione bark (Centruroides sculpturatus) dell’Arizona la cui puntura è dolorosissima e talora letale. In questi topi il gene codificante un canale del sodio regolato dal voltaggio (Nav1.8), che tramite i neuroni nocicettivi fa avvertire il dolore, nei topi cavalletta è mutato e è inibito da peptidi della tossina dello scorpione. In tale modo il pathway periferico del dolore è silenziato, la puntura dello scorpione è inefficace e il topo può tranquillamente mangiarselo. Questo potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci analgesici.

Reading the Bones. Science 2013;342:1291. A proposito di paleopatologia, che svelando come hanno potuto le infezioni del passato diffondersi e causare epidemie con altissima letalità. E questo potrebbe essere utile per le epidemie ora. Cita i risultati di un’analisi microbiologica e genetica pubblicati sullo stesso fascicolo (The Thousand-year graveyard. Science pg 1306) dei resti di un cimitero medievale in provincia di Lucca (Abbazia camaldolese di San Pietro) sulla via Franchigena dove sono sepolte persone morte di “morte nera” (peste emorragica) nell’epidemia a metà del 1300 (1348) causata dalla Yersinia pestis con mortalità quasi del 100% (40% della popolazione europea). Si riteneva, data la mortalità, che fosse una variante del bacillo, ma ora sembra che il bacillo sia simile a quello d’oggi riscontrabile in piccoli roditori in USA e Africa (leggetevi l’articolo a pg. 1306, è molto interessante). L’articolo a pg. 1291 prosegue sottolineando la differenza tra Europa, Italia inclusa, dove questi studi sono consentiti, e USA dove a causa del Native American Graves Protection and Repatriation Act (NAGPRA) del 1990 sono resi molto più complicati perché i corpi trovati dei nativi americani sono affidati alle tribù locali. L’A lamenta queste difficoltà perché gli studi di paleopatologia potrebbero contarci la storia medica delle varie epidemie di queste popolazioni come la varicella, morbillo, tifo che hanno falcidiato queste popolazioni, informazioni utili per farci capire come sono avvenute, come si sono diffuse e come la popolazione ne è comunque uscita.

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