Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Agosto
2016 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità,
pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet
Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature
Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, Nature
Reviews Neurology (new entry) NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
Academic
apartheid in Italy. Lancet 2016;388:563. Duro atto
d’accusa di un ricercatore di Medicina italiano verso i baroni universitari che
continuano, nonostante gli ultimi criteri di selezione, a reclutare persone non
basati sul merito e a lasciare da parte coloro che meriterebbero avanzamenti di
carriera, soprattutto, si insiste, in Medicina. Un appello alla comunità
scientifica perché sappia (ma sa, sa, ndr) e intervenga.
Haemochromatosis.
Lancet 2016;388:706. Seminario
su una patologia geneticamente eterogenea con meccanismo patogenetico metabolico
comune di bassa produzione di ormone epcidinico (ormone peptidico prodotto dal
fegato) e clinicamente caratterizzata da accumulo di ferro in vari tessuti con
osteopatia, affaticamento cronico associato ad aumento di ferritinemia e,
successivamente, con complicazioni gravi come cancro epatico, cardiomiopatia,
diabete m., cirrosi epatica ed ipogonadismo. Dei geni coinvolti (gene HFE
emocromatosi tipo 1, gene emogiuvelina tipo 2a, gene epcidina tipo 2b, gene recettore
2 della transferrina tipo 3, SLC11A3 tipo 4) quello più comune è HFE con la
mutazione più frequente (p.Cys282Tyr)
presente in eterozigosi in 1 persona di discendenza nordeuropea su 10 e in
omozigosi 1:200 persone. La penetranza e l’espressività sono molto variabili
con cirrosi epatica in età giovanile mentre altri omozigoti rimangono
asintomatici per tutta la vita, variabilità dovuta a fattori genetici ed anche
ambientali come le perdite di sangue (l’espressione è maggiore nei maschi) e
consumo di alcool. La consapevolezza di tale frequente patologia da parte di
tutti è fondamentale per sospettare la diagnosi in epoca presintomatica ed
evitare le più temibili complicazioni. L’algoritmo presentato in Fig. 3
consente, partendo dall’iperferritinemia, la diagnosi specifica (principali
forme di emocromatosi genetica ed emocromatosi non genetica). Non è
raccomandato però lo screening di popolazione con dosaggio della ferritina
sierica e della saturazione della transferrina per l’alta proporzione di falsi
positivi ed i costi. La terapia classica
consiste in periodici prelievi di sangue anche se sono in studio terapie
alternative. Vi sono diverse raccomandazioni internazionali (Table) sui criteri
e sulla frequenza (in genere settimanale) delle flebotomie.
Menopause accelerates biological aging.
PNAS 2016;113:9327. Tra le femmine di mammiferi la donna
è quella che ha l’attesa di vita più lunga dopo il periodo riproduttivo. E,
sempre nella nostra specie, si è osservato che l’epoca della menopausa è
correlata con la suscettibilità a morbilità e mortalità legata all’età, con
tasso di mortalità per età inversamente correlato con l’età alla menopausa. In
questo lavoro ricorrendo ad un nuovo biomarcatore dell’età chiamato “epigenetic
clock”, basato sull’analisi dei livelli di metilazione del DNA su vari tessuti
(sangue, saliva e cellule della mucosa orale) di 12.134 donne olandesi si
conferma la presenza di un’associazione tra età alla menopausa ed
invecchiamento biologico. Si osserva infatti un aumento dell’età epigenetica
ematica legato a menopausa precoce, un aumento dell’età epigenetica ematica e
salivare legato alla precoce asportazione chirurgica bilaterale delle ovaie,
una diminuzione dell’età epigenetica legata alla terapia ormonale applicata in menopausa
nelle cellule della saliva. Oltre a questo, due SNP altamente associate all’età
alla menopausa sono state trovate associate anche all’accelerazione dell’età
epigenetica. Questi dati portano a concludere che la menopausa accelera l’età
epigenetica, almeno a livello ematico, ma occorrono ore studi per capirne la
causa e come questo avviene.
Il coraggio di vivere (ci riguarda tutti
e soprattutto coloro che si occupano di malattie genetiche).
The Abyss.
NEJM 2016;375:713. Già,
l’abisso che un medico a 27 anni che si stava trasferendo per frequentare la
specialità in pediatria dall’Inghilterra a New York e si è trovato avere, ospite
dei suoceri in Florida, una sintomatologia neurologica con difficoltà di
scrittura e tremori della mano destra e degli arti e anisocoria. La sua assicurazione
non avrebbe coperto le spese per cui essendo il periodo delle vacanze natalizie
è volato a casa dove gli è stata identificata un’area cerebellare compatibile
con una sclerosi multipla clinicamente isolata, liquidata dall’amico neurologo
così: “Go
and have a nice holiday with your family”. Informandosi in internet si è reso
conto che non è possibile confermare o escludere la diagnosi ma solo attenderne
l’evoluzione. Partito per NY per frequentare la specialità la situazione, con
alti e bassi, è stata stazionaria e due anni dopo ha partecipato alla maratona
con ottimi risultati. Dopo 2 anni condizione stazionaria, non nuovi sintomi, la
RM cerebrale di controllo con il riscontro di una seconda area demielinizzante conferma
definitivamente la diagnosi. Dopo 10 anni dall’inizio la vita prosegue: due
figli, è autonomo e fortunato a godere delle migliori cure e del generoso
supporto dei colleghi. Ma è cosciente che tutto può crollare all’improvviso. E’
ora un pediatra che si occupa di diagnosi e di cura di bambini ed adulti con
malattia genetica, la cui resilienza gli è di notevole supporto. Infatti
l’avere una malattia neurodegenerativa con decorso fluttuante e proseguire gli
dà l’impressione di essere su un abisso spalancato sotto i suoi pedi e di continuare
a vivere ogni giorno come se il terreno tra lui e l’abisso fosse solido.
DNA Phenotyping: Snapshot of a
Criminal. Cell 2016;166:1061
con sottotitolo: “Recent progresses in genomic technologies provide both
opportunities and challenges to forensics”. E’ dal 1984 che siamo in grado di
risolvere la questione della paternità o di identificale criminali ricorrendo
all’analisi del DNA (Alec Jeffreys, fatto “Sir” dalla Regina Elisabetta dopo 10
anni). Ma la necessità di individuare il colpevole nella genetica forense ha
spinto ricercatori (Susan Aalsh) a tentare di correlare, usando modelli
computazionali, genotipo e fenotipo in modo da predirne alcuni caratteri
fenotipici, come il colore degli occhi e poi il colore dei capelli, con
capacità predittiva del 75%, e, ora, anche il colore della pelle (con 36 SNP di
15 geni). Il passo successivo è quello di delineare ricorrendo al profilo del
DNA il fenotipo facciale in 3D (24 SNP di 20 geni) tenendo conto del sesso e
della etnia. Chi ci sta lavorando (Mark Shriver) stima che il 25% della
morfologia facciale dell’adulto sia dovuto al sesso e al gruppo etnico e il
15-20% a 1.000 varianti DNA (quindi il 40-45% del fenotipo facciale risulta
prevedibile con il modello attuale adottato). Ma qui si pongono problemi etici
di non facile soluzione, come quello dell’etnia di provenienza. In ogni modo questa
nota su questi studi che sono ancora in corso termina in modo ottimistico
sottolineando il fatto che la genetica forense serve soprattutto per scoprire
innocenti ingiustamente condannati.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
**** Bellissimo
The heart in sickle cell disease, a model
for heart failure with preserved ejection fraction. PNAS 2016;113:9670. Commento di un bellissimo articolo (Sickle cell anemia mice develop a unique cardiomyopathy with
restrictive physiology. Pg. E5192) sulle complicazioni cardiopolmonari
nella Falcemia, malattia monogenica con alta morbilità e mortalità e con alta
incidenza di morte improvvisa nel giovane adulto, complicazioni che non possono
essere attribuite solo all’anemia cronica. Sono tantissime le concause, dalle
proprietà biomeccaniche e morfologiche dei globuli rossi, alla loro adesione
all’endotelio vascolare con ostruzione dei piccoli vasi, all’ipossia tissutale,
alla presenza di vescicole autofagiche che favoriscono la coagulazione da
accelerata eritropoiesi, alla produzione di molecole vasoattive tra cui il
fattore di crescita placentare (che fa parte dei fattori di crescita
dell’endotelio vascolare, ndr) che attivano i monociti e l’ipertensione
polmonare, alla tossicità prodotta dall’emoglobina libera circolante. Poco si
sa invece dei meccanismi che causano la disfunzione diastolica e della morte
improvvisa in questi pz. Nel lavoro ricorrendo ad un doppio modello murino che
esprime completamente tramite un transgene l’emoglobina S mutante, si rileva
per la prima volta una miocardiopatia progressiva con normale funzione
sistolica, ipertrofia ventricolare concentrica, alterata funzione diastolica,
ipertrofia atriale ds ed aumentata fibrosi interstiziale. Non dovuta al cronico
aumento della portata cardiaca (come controllo topo reso anemico) e fenotipo
riproducibile in altro ceppo animale con il trapianto di midollo osseo con
difetto falcemico. Istologicamente varie aree di occlusione microvascolare,
ischemia con morte cellulare e fibrosi oltre a alterazione sarcomerica ed
anomalie mitocondriali compatibili con l’ischemia. All’analisi trascrittomica
sopraregolazione dei geni della produzione della matrice extracellulare e
dell’angiogenesi con pattern simile a quello del diabete e nell’ischemia acuta,
sottoregolazione invece di geni della produzione degli ac. grassi a catena
lunga (CPT1 e CPT2), che quando sono costituzionalmente alterati sono associati
a miocardiopatia, disfunzione diastolica ed aritmie. Sappiamo anche che
un’importante proporzione di pz con Falcemia muore improvvisamente con
ecografia cardiaca normale. Che succede nei topi? Un intervallo QRS e QT prolungati,
compatibile con la fibrosi, con morte improvvisa con ecocuore normale nel 40%
dei casi. Al ME si osserva un rimodellamento dei cardiomiociti con aree di
alterata conduttività elettrica responsabile di tachicardia ventricolare
instabile (Torsione di punta); al trascrittoma si trova ridotta espressione dei
geni della s. QT lungo dell’uomo ed anche alterazioni di espressione dei geni
del ritmo circadiano, alterazione che nell’uomo è associata ad un’anomala
funzione immunitaria, disfunzione del SN autonomo, disfunzione endoteliale,
ipercoagulabilità e morte improvvisa. L’insufficienza cardiaca con conservata
frazione di eiezione, che è la causa del 50% di insufficienza cardiaca nella
popolazione generale, condivide con la patologia cardiaca della Falcemia molti
meccanismi patogenetici, due patologie che potrebbero essere oggetto di
approfondite analisi per verificare una opportuna via terapeutica. Oltre alla
terapia attualmente praticata per la Falcemia (idrossiurea, ripetute
trasfusioni, trapianto di MO, terapia genica e altro) alcune possibili vie
terapeutiche come interrompere il circolo vizioso del danno vascolare inibendo
i pathway della proliferazione della matrice extracellulare o modulando
l’adesione vascolare o altri come il ricorso ad inibitori dell’endotelina (è in
corso una sperimentazione in Fase I -NCT02712346- che sta reclutando pz con Falcemia
ricorrendo ad un antagonista del recettore). Quindi buone prospettive per
potenziare la prevenzione della patologia cardiopolmonare nella Falcemia.
Cellular normoxic biophysical markers
of hydroxyurea treatment in sickle cell disease. PNAS 2016;113:9527. Non è ancora ben chiaro come agisca per la Falcemia la
terapia con idrossiurea, l’unico farmaco approvato dalla FDA che è in grado di
ridurre la frequenza delle crisi di dolore da eventi vaso-occlusivi e la
frequenza di trasfusioni ematiche. In questo lavoro sono state misurate le
proprietà biomeccaniche e morfologiche del singolo eritrocita di pz con
Falcemia in funzione della densità cellulare ed è stata valutata la
correlazione di queste caratteristiche biofisiche con l’assunzione del farmaco
e con altri parametri clinici. Si è dimostrata una forte correlazione tra
marcatori cellulari biofisici con il volume cellulare medio, non con i livelli
di emoglobina fetale, che potrebbe aiutarci a capire i possibili meccanismi di
azione dell’idrossiurea nel ridurre la sintomatologia associata a tale
patologia.
Cognitive and
neurodevelopmental comorbidities in paediatric epilepsy. Nature Reviews
Neurology 2016;12:465. Nell’epilessia sono molto
frequentemente presenti comorbilità cognitive e comportamentali che comportano
una ridotta qualità di vita. Nella Review si raccomanda un loro monitoraggio
periodico (Tab. 3) ricorrendo a specifici test (in Tab. 2) per applicare
precocemente un adeguato trattamento. Le comorbilità sono frequentemente attribuite
alle crisi epilettiche ed ai farmaci (come fenobarbital, ac. valpoico), anche
se spesso sono riconducibili invece ad una specifica causa comune e che hanno
come fattori associati l’età di insorgenza, la frequenza e la localizzazione
delle convulsioni ed il tracciato EEG. In alcuni casi è disponibile una terapia
specifica, come la dieta chetogenica nelle sindromi da deficit di GLUT1 che
riduce sia la sintomatologia convulsiva che il deficit cognitivo, ma in genere
la terapia riesce solo a controllare le crisi convulsive. In particolare nelle
encefalopatie epilettiche è raccomandabile che venga individuata al più presto
la terapia antiepilettica più efficace per controllare le crisi riducendo così
l’entità delle comorbilità cognitive, che sono molto frequenti e
caratteristiche (Tab. 1).
History of
depression in grandparent and parent may raise risk of the condition. BMJ
2016;345:i4431. Commento di
un articolo (A 30-Year Study of 3 Generations at High Risk and Low Risk
for Depression. JAMA Psychiatry 2016;73:970)
da cui risulta che una depressione maggiore nei genitori e nei nonni comporta
un significativo rischio della stessa patologia nei nipoti. Non è una sorpresa
ma ora ci sono dati che lo confermano e quantificano sugerendo che per bambini
con patologia depressiva è opportuno estendere l’anamnesi familiare a 3
generazioni (come siamo abituati a fare noi genetisti clinici). I dati
provengono da uno studio longitudinale di 251 ragazzi/e di età media di 18 anni
dal Gennaio 1982 al Giugno 2015.
Rischi: i figli di genitore biologico con depressione maggore
hanno un rischio doppio (RR 2.02, IC 95% 1.08-3.79, P 0.03) rispetto a chi ha
un genitore senza depressione, ma anche un aumentato rischio di disordine
distruttivo (RR 1.70, IC 1.05-2.75, P 0.03), dipendenza (RR 2.96, IC 1.24-7.08,
p 0.01), propensione o atti di suicidio (RR 2.44, IC 1.28-4.66, P 0.007), ridotte
prestazioni (F 38.25, P <0.001). Per quelli con depressione maggiore nella
generazione dei nonni e dei genitori vi è un rischio maggiore (RR 2.70, IC
1.30-5.63) di quelli con genitore non affetto. E sempre per coloro che hanno le
due generazioni precedenti con depressione maggiore il vi è un rischio
aumentato di disturbo dell’umore (RR 2.98, IC 1.61-5.51, P<0.001), di dipendenza
(RR 3.14, IC 1.19-8.27, P 0.02), di propensione o atti di suicidio (RR 2.60, IC
1.41-4.79, P 0.002) e di disturbi d’ansia (RR 1.61, IC 1.01-2.56, P 0.04) nei
confronti di coloro con genitori senza depressione. Di conseguenza “Early
intervention in offspring of two generations affected with moderate to severely
impairing major depressive disorder seems warranted”.
Surgery for epilepsy: the need for global acceptance
and access. Lancet Neurology 2016;15:898. Commento di
una Personal View sulla terapia chirurgica dell’epilessia (Surgical treatment for epilepsy: the potential gap between evidence and
practice. Pg. 982), terapia che, nonostante l’evidenza della sua efficacia
terapeutica come sottolineato nelle linee guida, risulta da studi longitudinali
poco usata, per alcuni a causa di una diminuzione di pz per i quali è
consigliata per altri invece per i numerosi ostacoli alla sua applicazione. In
questa Personal View ne vengono presentate le indicazioni, l’efficacia, i
rischi, le alternative terapeutiche e i suggerimenti per favorire il ricorso a
tale terapia.
Treatment of
Medically Refractory Essential Tremor. NEJM 2016;375:792. Commento di un articolo sullo
stesso fascicolo (A Randomized Trial of
Focused Ultrasound Thalamotomy for Essential Tremor. Pg. 730). Il tremore
essenziale, considerato ora una frequente malattia neurodegenerativa (7 milioni
di persone in USA) è caratterizzato da tremori cinetici delle mani e piedi di
vario tipo (posturali, intenzionali, a riposo) ma anche di altre parti del
corpo (testa, voce) talora accompagnati da altri segni neurologici, motori e
non motori. Il trattamento è farmacologico, in genere poco efficace, o più
comunemente chirurgico con stimolazione cerebrale profonda, tecnica invasiva
con complicazioni e necessità di manutenzione. Vengono pubblicati ora i
risultati di una sperimentazione clinica randomizzata a doppio cieco in cui
viene eseguita una talamotomia con ultrasuoni focalizzati mediante ultrasuoni
guidata dalla RM in 76 pz di 8 centri di varie nazioni. Riduce i tremori delle
mani, ma non in tutti (<20% in9 pz su 56) e con effetti collaterali costituiti
da disturbi sensitivi e deambulatori, permanenti nel 14% dei pz. L’editoriale
commenta che tenendo conto dei pro e
dei contro potrebbe diventare una
possibile terapia chirurgica di questa patologia. Occorre quindi a questo punto
una sperimentazione clinica di confronto con l’altra procedura, la stimolazione
cerebrale profonda.
Dystonia in a prolific medieval scribe. Lancet 2016;15:907. Da uno studio
multidisciplinare degli scritti di uno scrittore medievale marsigliese, Bernard
Blancard, che vanno dal 1297 al 1343 cioè dai suoi 20 anni ai 70, si rileva un
progressivo peggioramento della scrittura con tremori irregolari a scatti sia
in senso orizzontale che verticale tanto che si pone su questa base il sospetto
diagnostico di distonia degli arti superiori. Queste sue difficoltà motorie non
hanno influito sulla sua carriera che fu lunga e prolifica con una riconosciuta
competenza legale dimostrando così un’inalterata capacità cognitiva.
Stop
marginalizing rare syndromes. Nature 2016;536:396. Un ricercatore e
padre di un adulto con s. CHARGE, sulla base della propria esperienza e della
letteratura, sottolinea con una lettera la marginalità delle cure per le
persone con malattia rara, che soffrono della rarità della loro condizione e
che necessitano di un’anticipazione della diagnosi (verissimo, ndr) e
attenzioni e cure multidisciplinari e personalizzate per evitare patologie
secondarie correlate alla loro condizione (soprattutto per gli adulti, ndr).
Alfred G.
Knudson (1922– 10 July 2016, a 93 anni). Nature 2016;536:397, che ha
per primo ipotizzato nel 1971 (PNAS 2016;68:820) il ruolo de gene soppressore del retinoblastoma, con
l’ipotesi che porta il suo nome. Carlo Croce racconta la storia di come tale
ipotesi sia risultata poi provata per questo e per altri geni.
“Freeze Only”
— An Evolving Standard in Clinical In Vitro Fertilization. NEJM 2016;375:577. Editoriale dei risultati di una
sperimentazione clinica (Fresh versus Frozen Embryos for Infertility
in the Polycystic Ovary Syndrome. NEJM 2016;375:523 (ClinicalTrials.gov NCT01841528). Per
l’infertilità delle donne con sindrome dell’ovaio policistico il trasferimento (3
gg) di embrioni congelati, rispetto al trasferimento di embrioni freschi,
comporta una maggior probabilità di nato vivo, un minor rischio di sindrome da
sovrastimolazione ovarica e un maggior rischio di pre-eclampsia dopo il primo
trimestre.
L’Editoriale suggerisce cautela e la
necessità di ulteriori studi.
Closed-Loop
Insulin Delivery during Pregnancy in Women with Type 1 Diabetes. NEJM
2016;375:644.
Le complicazioni del diabete 1 materno in gravidanza, dovute allo scarso
controllo glicemico, sono costituite da aumento di frequenza di malformazioni
fetali, natimortalità, morte perinatale, parto pretermine e macrosomia. Per il
controllo glicemico materno il ricorso in gravidanza al “sistema a circuito
chiuso” (con algoritmo per dosare automaticamente la quantità di insulina da
infondere in base al monitoraggio glicemico continuo) funziona bene (Trials
number, ISRCTN71510001).
Putting
Parity into Practice — Integrating Opioid-Use Disorder Treatment into the
Hospital Setting. NEJM 2016;357:811. Maschio ricoverato per endocardite da iniezioni di
oppioidi, operato con sostituzione di due valvole (eventi patologici
raddoppiati in USA negli ultimi 10 anni). Dopo l’intervento ancora ricoverato e
messo in un programma di astinenza, contro la sua volontà tanto che talora
usciva senza permesso dall’ospedale per procurarsi droga entrando così in
conflitto con il personale sanitario. Dimesso, non si è più presentato ai controlli
sino a quando è stato ricoverato dopo qualche mese con un’endocardite delle
protesi valvolari; nonostante la loro sostituzione il pz è deceduto dopo una
lunga degenza. Evento prevedibile che riflette la mancanza di misure per
trattare la dipendenza. Il compito dei sanitari è di trattare l’infezione e i
comuni provvedimenti in questi casi sono di ridurre il ricorso a farmaci del
dolore e la libertà di muoversi del pz, ma questo è inefficace e soprattutto
altera il rapporto medico-pz tanto che nel 12% dei casi il pz chiede di essere
dimesso. Per evitare che, usciti, ritornino ad iniettarsi droga questi pz
vengono tenuti ricoverati per settimane per proseguire la terapia antibiotica,
con costi enormi. Il suggerimento di questa Perspective è che vada cambiato
completamente l’approccio assistenziale, non limitandosi a curare la
complicazione ma la dipendenza (in USA è una delle specialità mediche) ed
associare una terapia farmacologica per la dipendenza (come il metadone e
altri) perché la probabilità di ricaduta senza farmaci è dell’80%. “It is time to put parity
into practice”.
Whole Women’s
Victory — or Not? NEJM 2016;375:809. La Suprema Corte USA pronunciandosi contro le
leggi del Texas sull’aborto ha scelto la salute delle donne contro la finzione
di proteggerla chiudendo le cliniche dove vengono eseguiti gli aborti, come
dice la legge del Texas che poneva limiti tali da impedirne in pratica la loro
esecuzione (https://www.oyez.org/cases/2015/15-274). Il prossimo ostacolo è
costituto dalla obiezione relativa al dolore fetale percepito a 20sg in
conseguenza dell’interruzione della gravidanza. Ma nella Perspective si
contesta che a questa età il feto senta dolore perché ci sono molti studi da
cui risulta che il feto non percepisce il dolore prima delle 30sg, quando viene
attivato il pathway talamo-corticale. Ma qui si pone un quesito sulla
legislazione texana (limitazioni procedurali all’interruzione in 20sg) e quanto
può o vuole decidere la Suprema Corte. Allora la domanda se quanto ora deciso
dalla Corte sia o meno una vera vittoria per le donne.
Alcohol
consumption for women trying to conceive. BMJ 2016;354:i4540. Ridurre il consumo di alcool sì,
ma non è necessaria l’astinenza.
Incidence of
neonatal abstinence syndrome triples in US. BMJ 2016;354:i4476. Dal 1999 al 2013 passando da 1.5 a 6.0 casi per 1.000 nati in ospedale. I
segni clinici includono tremori, ipertonia muscolare, pianto acuto, convulsioni
ed instabilità della temperatura corporea. Molti i motivi in genere in
conseguenza di prescrizione di oppioidi alla madre, uso di oppioidi non per
motivi medici, oppioidi ad azione prolungata come il metadone nell’ambito di un
programma di trattamento della dipendenza.
Only married
heterosexual Indian couples will be allowed to use surrogate mothers under
proposed new law. BMJ 2016;354:i4669.
IMMAGINI CLINICHE
Multiple
enchondromas and skin angiomas: Maffucci syndrome. Lancet 2016;388:905 (AA italiani). Quando la diagnosi
arriva dopo 50 anni. Maschio di 52 anni che chiede visita dermatologica per
comparsa dall’adolescenza di noduli bluastri alla mano e al polso asintomatici
ma esteticamente sgradevoli, con anamnesi familiare negativa (vedi fotografia e
Rx della mano). Sempre nell’adolescenza gli sono stati asportati numerosi noduli
dolorosi interessanti la falange prossimale delle dita della mano, risultati
encondromi (tumori cartilaginei benigni). L’assenza in quegli anni di lesioni
cutanee ha suggerito la diagnosi di s. Ollier (encondromatosi)(MIM%166000). Ora
l’identificazione di angiomi cavernosi cutanei porta alla diagnosi di s.
Maffucci (MIM %614569), genodermatosi rara da mutazione somatica postzigotica
dei geni isocitrato deidrogenasi 1 (in MIM#137800; mutazioni di questo enzima sono
associate alla suscettibilità ai gliomi 1). La diagnosi è importante perché le
possibili complicazioni sono costituite da fratture spontanee, trasformazione
maligna degli angiomi e degli encondromi in sarcomi con un rischio del 100% nel
corso della vita, complicazioni prevenibili con l’asportazione delle masse
prima della loro trasformazione in tumori maligni. La s. Ollier ha un rischio di
complicazioni limitato (25%); altre diagnosi differenziali: Preoteus, s. Nevo
blu, s. Klippel-Trenaunay, sarcoma Kaposi.
A
Sneeze. NEJM 2016;375:e15. Video di uno starnuto di una persona normale della durata
di 150 msec con spruzzo nell’ambiente di grosse gocce di liquido e di
microorganismi (che potrebbero essere infettanti), le più grosse a 1-2 metri di
distanza mentre le più piccole ed evaporanti nel giro di alcuni minuti
raggiungono la distanza di 6-8 metri (quindi usare il fazzoletto, ma comunque meglio
vaccinarsi di questi tempi, vero? Ndr).
ZIKA
VIRUS
**
Congenital Zika syndrome with
arthrogryposis: retrospective case series study. BMJ 2016;354:i3899. Studio completo di 7 nati con artrogriposi di madri
infettate nel primo trimestre di gravidanza da virus zika, in 4 con rash
cutaneo materno, parte di uno studio retrospettivo di 104 (7%) bambini
accertati per sospetta embriofetopatia da zika. Di questi 7 bambini 6 avevano
microcefalia e immagini alla TC/RM cerebrale compatibili con infezione
prenatale da zika. Lo studio clinico e strumentale (EMG, RM cerebrale e
spinale) ha consentito di concludere che si tratta di artrogriposi neurogena
con interessamento dei motoneuroni inferiori. Quindi l’infezione da zika va
inclusa tra le varie cause di artrogriposi neurogena congenita (ma rimane il
problema diagnostico con l’attuale non dalla disponibilità di test
immunologico, ancora da mettere a punto, vedi sotto, ndr).
Surveillance
of Zika virus infection and microcephaly in Brazil. Lancet 2016;388:846. Commento di uno studio clinico, antropometrico
e di sopravvivenza di 1.501 bambini nati in Brasile nel corso dell’epidemia da
zika virus (Febbraio-Novembre 2015, picco alla fine di Novembre) con sospetto
di patologia da infezione contratta dalla madre in gravidanza e sottoposti ad
una completa indagine clinica-strumentale (neuroimmagini, laboratorio) confrontati
con una popolazione di controllo (Congenital
Zika virus syndrome in Brazil: a case series of the first 1501 livebirths with
complete investigation. Pg. 891). Interessante il fatto che un caso su
cinque di bambini con diagnosi di certezza o di probabilità di sindrome da zika
hanno la circonferenza cranica oltre le – 2 DS. Lo studio conclude che la sindrome
congenita da zika è una nuova embrio-fetopatia da teratogeni e che vanno
rivisti i criteri di screening diagnostico in quanto una significativa
proporzione di casi certi o probabili sono normocefalici e che dalle madri non
è segnalato rash cutaneo in gravidanza.
Brazil to
investigate if other factors act with Zika to cause congenital defects. BMJ
2016;354:i4439. In Basile si è iniziata una ricerca per identificare
se vi sono altri fattori causativi della microcefalia oltre all’infezione da
zika nella prima parte della gravidanza. Questo perché, come già segnalato, vi
è stata una irregolare distribuzione dei casi nel suo territorio.
Zika and
histopathology in first trimester infections. Lancet 2016;388:347. Commento dell’articolo Pathology of congenital Zika syndrome in
Brazil: a case series. Pg. 898 in cui si presentano i risultati di uno
studio istopatologico su tessuti in formalina e conservati in paraffina di 3
bambini con microcefalia ed artrogriposi deceduti, due alla nascita ed uno a
due mesi, e su due aborti spontanei che esposti all’infezione da zika nel primo
trimestre di vita prenatale. Sono stati trovati antigeni virali nelle cellule
gliali e nei neuroni con microcalcificazioni in tutti i casi con decesso
postnatale e nei villi coriali di una delle placente del primo trimestre. Tutti
i cinque casi sono risultati positivi per il DNA virale e l’analisi di sequenza
del virus è compatibile con quella del ceppo virale isolato in Brasile nel
2015.
Vaginal
Exposure to Zika Virus during Pregnancy Leads to Fetal Brain Infection. Cell
2016;166:1247. Nel topo con normale sistema immunitario la mucosa
vaginale del topo in gravidanza consente la replicazione del virus zika e
l’infezione contratta nelle prime fasi della gravidanza causa deficit di
crescita fetale ed infezione all’encefalo fetale.
Diagnostics for Zika virus on the horizon. Science
2016;353:750.
Perspective dell’articolo sullo stesso fascicolo (Specificity, cross-reactivity, and function
of antibodies elicited by Zika virus infection. Pg. 823)(molti AA italiani)
che ha come sottotitolo “The
immune response to Zika virus informs antibody based diagnostics and
therapeutics”. Studiando i linfociti memoria (quelli che si formano durante la
risposta immunitaria primaria) in pz infettati da virus zika (ZIKV) sono state
caratterizzate le risposte immunitarie specifiche trovando che anticorpi della
proteina non stutturale 1 (NS1) (importante per la replicazione virale, ndr)
sono in gran parte ZIKV specifiche e sono state usate per sviluppare un sistema
diagnostico. I linfociti T di memoria contro NS1 o altre proteine (E) sono
risultati poco cross reattivi anche in persone esposte al virus Dengue (DENV).
Questa ricerca ha consentito una prima caratterizzazione della risposta
immunitaria all’infezione da virus zika, aprendo la strada alla possibilità di
una diagnosi non limitata come ora alla ristretta finestra temporale quando è
presente RNA virale nel sangue o in altri fluidi, e, potenzialmente, ad una
specifica terapia.
Assessing the global threat from Zika
virus. Science 2016;353:663. In questa
review viene presentato ciò che si conosce dell’epidemiologia dell’infezione da
virus zika, la sua storia naturale, i problemi di salute pubblica che pone e di
questi cosa conosciamo e cosa dovremmo conoscere.
Outbreak of
Zika in Singapore sparks warnings in neighbouring countries. BMJ 2016;354:i4740.
Four in Florida
are infected with Zika from local mosquitoes (Aedes aegypti). BMJ 2016;354:i4235.
Una donna e 3 uomini in downtown a nord di Miami.
Vedi anche Structural Basis of Zika Virus-Specific Antibody
Protection. Cell 2016;166:1016.
Prospective
Zika virus disease cohort: systematic screening. Lancet 2016;388:868. Riportata prospetticamente in
questa lettera al Lancet la frequenza e la sintomatologia di 136 persone che
alla fine di Dicembre 2015 erano tornate in Guaiana francese da un viaggio in
Suriname. Infettati 11 (8%) con 3 asintomatici (frequenza nettamente più bassa
di quanti riportato), tempo di incubazione di 9.5 giorni, rash cutaneo in tutti
gli 8 sintomatici, febbre in 7/8 febbre, mialgia in 4, affaticamento in 4,
artralgia in 3, cefalea in 3, congiuntivite in 2, prurito in 2, diarrea in 1,
dolore retro-orbitale in 1, linfoadenopatia in 1. La durata media del rash
cutaneo e della febbre è stata rispettivamente di 4 e di 2 gg. Interessante il
risultato negativo del test rtPCR applicato sul liquido spermatico di 10
persone infettate 128-146 giorni dopo l’inizio dei sintomi, quindi per
prevenire la trasmissione sessuale del virus questo suggerisce di limitare
l’uso preventivo del profilattico a 4 mesi.
Brazilian
attorneys demand abortion rights for women infected with Zika. BMJ
2016;354:4657. Con la
motivazione di salvaguardare la salute mentale della madre infettata dal virus
zika. Questo perché la legge attuale brasiliana consente l’aborto volontario
solo in caso di violenza carnale, per pericolo di vita della madre e per
anencefalia.
ZIBALDONE
Refugee and
migrant crisis: the deficient global response. Lancet 2016;388:633 in cui si sottolinea l’enorme
numero di migranti (244 milioni) in tutto il mondo nel 2015 e 65 milioni che
hanno dovuto abbandonare la propria casa, tra cui 21 milioni di rifugiati, 3
milioni di richiedenti asilo e oltre 40 milioni di persone che hanno dovuto
spostarsi di sede all’interno della propria nazione. E nonostante questi numeri
vi è un continuo procrastinare soluzioni che affrontino alla radice questo
fenomeno con un approccio coordinato ed umano. Si è preferito da parte dell’ONU
adottare posizioni che, pur facendo alcune considerazioni promettenti come la
parità dei sessi e l’assistenza sanitaria, non impongono delle regole alle
varie nazioni con un linguaggio vago e con ogni parola che chiaramente dimostra
i compromessi della posizione diverse. Nella realtà molti paesi non hanno
risposto adeguatamente o adottato misure inumane verso i migranti (Australia
come esempio), mentre altri hanno accettato sul loro territorio i migranti
(citata la Germania tra i paesi europei che ha accolto il maggior numero di
migranti) anche se per molti di questi non vi è un adeguato accesso alle cure.
(NB: non viene citata l’Italia, e non è la prima
volta, che non solo ha accolto molti migranti ma soprattutto ne ha salvati a
migliaia dall’annegamento e dal freddo, ndr).
Refugees need
health cards, say German doctors. Lancet 388:646 che ha come sottotitolo “More
than 1.2 million refugees are living in Germany. But thousands cannot access adequate
health care, say local doctors (reports from Stuttgart, Baden-Württemberg).
Australian
medical leaders call for urgent action on reports of abuse of immigrant
detainees. BMJ 2016;354:i4454. Filtrano
notizie delle orribili condizioni e degli abusi di tutti i tipi, anche
sessuali, che subiscono i richiedenti asilo, compresi donne e bambini, che sono
detenuti nei centri di detenzione australiani. I medici chiedono che questi
centri vengano aperti ad osservatori esterni.
Australia’s
torture of asylum seekers. BMJ 2016;354:i4606. Ed è ora che la classe medica si faccia sentire.
The plastic ocean. Nature 2016;536:263. Negli oceani c’è un’enorme quantità di plastica, che si
ritiene costituisca il 50-80% dei rifiuti, ma non sappiamo dove sia accumulata,
come si sia trasformata (microplastica di dimensioni <5 mm) ed il danno che
produce. Una buona parte di questa plastica è costituita da reti da pesca perse
o abbandonate, ma anche di bottiglie di plastica e microplastica. I danni che
sappiamo riguardano le tartarughe ed altri animali intrappolati dalle reti
abbandonate, plastica ingerita trovata negli intestini degli uccelli, tossicità
della microplastica per le larve, gli invertebrati e per le ostriche e per
l’effetto negativo sulla riproduzione. Che fare? Criticato il posizionamento di
barriere nell’oceano vicino alle coste dei paesi più inquinanti, come la Cina e
l’Indonesia. Ma per i frammenti di piccole dimensioni si prospetta una brutta
previsione: “as layers of tiny particles embedded in
sediment on the ocean floor. Over time, this plastic will become cemented into
Earth — a legacy of the plastic era. There will be this layer of rock around
the world that is going to be plastic”.
Italian
scientists shocked by earthquake devastation. Nature 2016;537:15. I vulcanologi italiani sono rimasti sopresi dall’entità di danni prodotti
dal terremoto ad Amatrice e nei paesi vicini. E un critica verso le autorità
pubbliche che non hanno provveduto, pur conoscendo i rischi di terremoto in
tale area avendo a disposizione mappe sismiche dettagliate, a rendere gli
edifici resistenti ai moti tellurici.
Neural mechanisms for lexical processing
in dogs. Science 2016;353:1030.
L’addomesticamento dei cani è avvenuto migliaia di anni fa, tutto il tempo
quindi per sviluppare i modi per la comunicazione uomo-cane. In questa curiosa
ricerca si è voluto verificare con risonanza magnetica funzionale cosa succede
a livello cerebrale nel cane quando sente parlare l’uomo. L’emisfero sn
risponde con maggior intensità alle parole di approvazione indipendentemente
dall’intonazione e la regione uditiva cerebrale è in grado di percepire l’intonazione,
mentre le regioni della ricompensa si accendono solo se la parola e
l’intonazione concordano con l’approvazione. Questo significa che nel cane la
capacità di analizzare separatamente e di integrare il significato e
l’intonazione della parola avviene in assenza di linguaggio.
Note on the contribution of genetics to
understanding the organization of camel caravans in antiquity. PNAS
2016;113:E4582. Commento di un articolo sullo stesso
fascicolo (Ancient and modern DNA reveal
dynamics of domestication and cross-continental dispersal of the dromedary. Pg.
6707). I dromedari sono i più grossi animali addomesticati da lavoro in
ambienti aridi ed ostili che sono stati e che sono impiegati per trasportare
merci e cibo. In questo articolo si dimostra l’effetto delle lunghe distanze e
dei viaggi di andata e ritorno sulla genetica di specie. Paragonando le
informazioni dal DNA (Sanger e NGS) ottenuto dagli scheletri degli animali
selvatici o da poco addomesticati trovati nel deserto con quelle dei
microsatelliti nucleari e del genoma mitocondriale dei 1.083 dromedari di oggi
provenienti da diverse specie risulta una storia di ripopolamento dagli animali
selvatici dalla costa sud orientale della penisola arabica. La mancanza di un
pattern filogeografico dimostra la mobilità dei cammelli e la loro importanza
nel lontano passato nel trasporto delle merci. La considerevole condivisone di
variazioni genetiche tra le regioni attraversate per millenni da cammelli può
contribuire a capire com’era in passato organizzato il trasporto di merci con
carovane.
Decriminalising
sex work in the UK. BMJ 2016;354:i4459. In Luglio il comitato di House of Commons Home Affairs
UK ha chiesto la decriminilizzazione del reato di prostituzione, consentendo
così alle prostitute di non essere schedate e avere diritto alla casa e, se
vogliono cambiare, anche attività. Ma il problema sorge con i controlli
sanitari ed i servizi specialistici che sono stati ridotti per questioni
economiche. E’ anche il caso di intervenire sulla legge punitiva per i clienti,
perché la letteratura internazionale dice che la loro criminalizzazione aumenta
il rischio di violenza sulle prostitute e contemporaneamente si riducono le
denunce di violenza, mentre eliminare questa legge rende le prostituite libere
di scegliere e di ricorrere a mezzi di protezione come i profilattici.
Early-life disease exposure and
associations with adult survival, cause of death, and reproductive success in
preindustrial humans. PNAS 2016;113:8951.
Il considerevole aumento osservato dal 1850 ad oggi dell’attesa di vita nelle
nazioni industrializzate è stato attribuito alla minor esposizione ad infezioni
nell’infanzia che ha comportato una netta delle infiammazioni croniche e quindi
delle patologie ad esse associate come l’ictus, le malattie cardiovascolari ed
il cancro. In questo lavoro è stata studiata la mortalità in età avanzata ed il
successo riproduttivo di differenti popolazioni finlandesi dal 18° al 19°
secolo considerando i tassi di mortalità infantile da infezione come indice di
esposizione alla malattia in età pediatrica. Non si è osservata una
associazione significativa tra esposizione in età infantile ed aumentata
mortalità dopo i 15 o i 50 anni o mortalità per ictus, malattie cardiovascolari
o cancro né per l’insuccesso riproduttivo. Questi dati non confermano quindi
l’ipotesi di partenza.
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