Spigolature Dicembre 2011 Gennaio 2012

SPIGOLATURE (1/2012)(Romano Tenconi).

Raccolta e brevi commenti di articoli (da metà Dicembre 2011 a fine Gennaio 2012) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neurosciences, NEJM, PNAS, Science

Malattie rare e Registri di Patologia

European solidarity is changing the face of rare diseases. Lancet Neurol 2012;11:28. With the help of European funding, new patient and clinical networks are giving a collective voice to a group of patients who have often been forced to stand alone. C’è un film, The Real Sleepy Beauty”, che narra di una rarissima malattia genetica in una quindicenne caratterizzata da episodi di sonno prolungato che può durare settimane (MIM %148840, Kleine-Levin Hibernation s.). C’è la tentazione di narrare storie straordinarie di pazienti con malattie rare o strane (ricordate Rain man?). Ma giustamente l’articolo sottolinea che se prese singolarmente le malattie rare sono tali, ma tutte insieme hanno la forza dei numeri: 27-36 milioni di persone nell’Unione Europea (anche UK? ndr). La rarità delle malattie e la mancanza di esperienza dei medici ritarda anche di anni la diagnosi e rende difficile applicare l’appropriata terapia. Ci sono network di rare malattie neurologiche pediatriche (nEUroped), uno per l’emiplegia alternante (ENRACH), registri di pazienti, per la m. Duchenne (care DMD), un Network di centri specializzati in ogni stato membro in grado di fare diagnosi, di applicare la specifica terapia e il follow-up (o indicare chi fa). Altro aspetto importante è il controllo e la gestione dei farmaci orfani per stimolare le case farmaceutiche a finanziare ricerche e a produrre farmaci per le m. rare (molte di queste cose le sentiamo da anni, ma speriamo almeno che la scelta dei centri e di chi se ne occupa sia appropriata e non basata su criteri che con la scienza nulla hanno a che fare).

National disease registries for advancing health care. Lancet 2011;378:2050. L’Editoriale conclude così: Disease registries play an important part in improving health outcomes. They also reduce the costs of health care. Through the use of such registries, health-care providers can compare, identify, and adopt best practices for patients.

Avendo diretto un registro di patologia (Malformazioni congenite Nord Est Italia) per molti anni non posso che essere d’accordo.

Questioni di Ricerca

Early-career grants. Nature 2012;481:415. The Howard Hughes Medical Institute in Chevy Chase, Maryland, will dole out a total of more than US$20 million to 28 international scientists who are beginning their independent careers. The medical-research giant announced on 24 January that the investigators come from 12 countries, with China, Portugal and Spain leading the way. Each person, selected from the 760 applicants, will receive $650,000 over 5 years.

Siamo insieme a Portogallo e Spagna per gli aspetti finanziari, ma evidentemente non nella ricerca.

Cited or read? Lancet 1012:379:314. Carlo Bellini, un neonatologo del Gaslini, fa giustamente notare la differenza tra leggere un articolo e citarlo. Porta come esempio un suo articolo del 2009 su AJMG sull’idrope fetale non immunologica, che è stato uno degli articoli più scaricati dal sito web della rivista ma che è stato citato solo 7 volte (di cui due volte da lui stesso). Quindi un articolo può essere letto (in questo caso si pensa da molti medici alle prese con la patologia in questione), ma poco citato. Non c’è alcun indice che possa essere usato per verificare la produzione scientifica di un ricercatore basandosi anche sull’utilità dell’articolo. Suggerisce che gli editori rendano pubblico il numero di volte che un articolo è scaricato e che questo sia debitamente considerato insieme all’IF e a H-index. Condivido pienamente.

Chi vuole pubblicare su Nature Genetics legga prima l’Editoriale Full spectrum genetics (Nat Genet 2012;44:1) che precisa le caratteristiche degli articoli che verranno mandati ai revisori. L’Editoriale precisa che” We are interested in results from a monogenic disorder that advance translation to a preclinical trial or work that reports pharmacogenetic findings that make an economic difference or change clinical outcomes (in accordo con Nature Biotech 2012;30:1, vedi Spigolature 1/2012).

French institute prepares for gene-therapy push. Nature News 2012;481:423. Genethon relaunches itself as a force for translational medicine. L’annuncio su Nature malignamente comincia così: The French biotechnology institute Genethon is perhaps best known for its unusual funding source — annual television appeals — and for its mapping of the human genome in the early 1990s. Now, after spending years in the scientific doldrums (a braccio tradurrei crisi), it plans to become known as the European centre that can speed up the process of getting gene therapy for rare genetic disorders into routine clinical practice. E’ cambiato il direttore scientifico che ha il mandato di vivificare la ricerca dell’Istituto (189 ricercatori) e di creare un network clinico internazionale per la terapia genica coordinato da Genethon. Vengono menzionate le prime sperimentazioni cliniche in Italia (San Raffaele H, MI) e in Francia che hanno avuto successo nelle malattie da immunodeficienza, ma il direttore ammette che, a differenza del SR di Milano, Genethon non ha alle spalle un Ospedale.

Viene fatta un po’ la storia della terapia genica con il blocco nel 1999 per la morte di una bambina sottoposta a questa terapia e lo sviluppo di tumori in altri bambini trattati con tale terapia. Ma ora sono in corso numerose sperimentazioni cliniche (117 nel 2008, 77 nel 2009, 84 nel 2010), alcune con risultati promettenti, soprattutto nella terapia del cancro anche se manca ancora l’approvazione della US Food and Drug Administration o della European Medicines Agency per la sua applicazione nella pratica clinica.

One way to help science: become Republican. News/Opinion. Nature Medicine 2012;18:17. Sembra un non senso per le posizioni contro la scienza adottate dai due candidati del Partito Repubblicano americano (GOB-Grand Old Party), anche perché il 90% degli uomini/donne di scienza in USA si dichiara Democratico. C’è una spiegazione elettorale per la posizione contro la scienza (modificazioni climatiche, ricerca biomedica, biodiversità, energia e economica) del GOB, per avere voti da chi nega la scienza e nello stesso tempo costituisce una sua importante base elettorale. In Usa non è sempre stato così: John F. Kennedy assicurò al popolo Americano che il fatto che fosse di religione cattolica non avrebbe interferito con la sua carica di Presidente. Allora oggi il “diventate Repubblicani” agli scienziati vuol dire offrire la possibilità a chi fa politica di convincersi che i ricercatori “are generally nice people and that their thinking processes have some convincing merits” e anche che “It's time for researchers to reengage in the civic dialogue”.

Per una volta l’Italia è in linea con questo buon suggerimento.

A quale partito ci iscriviamo domani?

Translational/Personalized Medicine.

What happened to personalized medicine? Nature Biotech 2012;30:1. The right drug for the right patient at the right time. Speranza della fine degli anni ’90. Perchè non si è ancora realizzata la MD? Questione economica: le case farmaceutiche vogliono vendere la maggior quantità di farmaci possibile, mentre la MP richiede costose sperimentazioni cliniche con uso di biomarcatori indicatori del farmaco appropriato. Così hanno pochi incentivi a investire nella ricerca di farmaci perchè il 90% dei farmaci oggi sul mercato funzionano solo per il 40% dei pz con una spesa annuale di 350 miliardi di $ US per farmaci senza efficacia (incredibile!). Questione tecnica: chi legge e interpreta il risultato della tecnologia (NGS, registri di pz, cartelle cliniche elettroniche, miniaturizzazione delle attrezzature), che è molto più avanzata della sua applicazione clinica? Technology enables research, but not clinical practice. Questione biologica: forse la più rilevante per le scarse conoscenze che abbiamo sulla interazione tra geni, alcuni maggiori alcuni minori, e sui vari fattori, come ad es. le modificazioni epigenetiche nel determinare un fenotipo. Timing: la diagnosi sintomatica giunge di solito tardi quando è alterato l’intero sistema biologico, non c’è quindi da meravigliarsi se la terapia mirata ha poco effetto.

Che fare? Abbiamo bisogno di: saperne di più sulla biologia delle malattie, di medici che sappiano interpretare i dati che escono dai test e, per tutti noi, di una maggior disponibilità a modificare stili di vita e a adottare misure preventive. Vi è la necessità che il sistema sanitario individui le patologie dove vi sia maggior peso per il paziente e più convenienza economica nel passare a una MP e sia disposto a dare incentivi alle case farmaceutiche perchè individuino farmaci individualizzati e le relative tecniche diagnostiche. Editoriale chiaro, realistico e istruttivo.

Vedi anche Improving the efficacy of translational medicine by optimally integrating health care, academia and industry. Nature Medicine 2011;17:1567, citato nelle Spigolature 4/2011. Il commento parte con la stessa considerazione dell’articolo sopra: vi sono stati considerevoli avanzamenti nella comprensione dei meccanismi biologici, ma il loro trasferimento alla clinica “remains disappointing”. Perchè? Leggetelo.

Il cane è o no l’amico dell’uomo?

Common Origin for Dog and Human Skin Disorders. Findings. Science 2012;335:271. Vedi anche Sit. Stay. Scratch (http://scim.ag/dog_scratch). Se una malattia è rara non è facile raccogliere un numero sufficiente di persone da testare con le più aggiornate tecniche genetiche. La selezione e il mantenimento delle caratteristiche fenotipiche di animali da compagnia, come i cani (dimensioni, carattere, colore) consiste nell’incrocio tra consanguinei e se questo produce una malattia simile a quella dell’uomo ecco che può essere cercato il gene con l’analisi genomica e, trovatolo, verificare se lo stesso vale per l’uomo. Così è stato fatto con una forma di ittiosi ereditaria AR (hereditary nonepidermolytic retention ichthyosis) del Golden retriver utilizzando l’analisi di associazione genome-wide e identificando il gene malattia (PNPLA1 mutations cause autosomal recessive congenital ichthyosis in golden retriever dogs and humans. Nature Genetics 2012;44:140). L’analisi molecolare di questo gene nell’uomo ha consentito di identificarne mutazioni nella Ittiosi congenita autosomica recessiva (ARCI)(MIM #612281). A questo gene sinora non era associata alcuna malattia. Buon modello per l’identificazione dei geni di altre forme di ittiosi del cane e poi dell’uomo.

Insegnare: come e cosa fare.

Case 26-2011: A Boy with a Complex Kidney Cyst. Letter NEJM 2012;366:93. Come parte del training nella scuola di medicina in USA si legge e si commentano articoli scientifici. Non solo ma anche si pongono domande sull’articolo letto (NEJM 2011;365:743) che riguarda il trattamento di un bambino con Sclerosi Tuberosa e carcinoma renale (nefrectomia bilaterale o dialisi), in cui si escludeva la dialisi perché il bambino aveva disturbi comportamentali. Poteva quindi essere interpretata questa scelta come una discriminazione per l’handicap e viene citato Title II of the Americans with Disabilities Act che garantisce ugual trattamento delle persone con handicap fisico o psichico. La risposta chiarisce che la condotta terapeutica non ha tenuto in alcun conto l’handicap ma solo è stata una valutazione rischio-beneficio a favore del piccolo paziente.

Bella lezione su come sarebbe bene insegnare e su alcuni aspetti etici da tenere ben presente.

It’s the Teachers. Editorial. Science 2012:335:146. The poor performance of U.S. (idem in Italia) students on international measures of science and math has been bemoaned by everyone from the president to concerned parents. Cosa fare? Vedere cosa hanno fatto nazioni come la Finlandia che hanno avuto i migliori risultati al test PISA (Program for International Student Assessment) nell’ultima decade e trarne la dovuta lezione: reclutare i migliori e più bravi insegnanti e prepararli a lungo e bene, creare un ambiente favorevole all’insegnamento, dare loro la fiducia e il rispetto che si devono a tutti ma in particolare modo a chi ha un ruolo critico nella società. Bella lezione.

Non facciamo paragoni con quello che da noi è stato fatto da parte di chi poteva decidere e da parte delle corporazioni, e non solo in questi ultimi anni. Queste considerazioni sulla mancata valorizzazione dell’insegnamento vale ovviamente non solo per la Scuola ma anche per l’Università.

Un pò di storia

Garrod’s fourth inborn error of metabolism solved by the identification of mutations causing pentosuria. PNAS 2011;18:313. La pentosuria, tipica degli ebrei askenaziti, è una delle 4 condizioni ipotizzate da Archibald Garrod nel 1908 come un possibile errore congenito del metabolismo, collegando i “fattori mendeliani” riscoperti poco prima e la chimica enzimatica che era anch’essa agli inizi. Dopo più di 100 anni (sono già stati identificati da tempo i geni malattia degli altri 3 errori del metabolismo) è stato individuato finalmente il gene causa di questa condizione che è del tutto benigna, ma fonte di malattie iatrogene perché per l’escrezione urinaria di uno zucchero (xilulosio) la pentosuria è stata talora confusa nel secolo scorso con il diabete mellito e trattata con insulina.

Abbronzatura

Does evening sun increase the risk of skin cancer? PNAS 2011;108:18857. Il ritmo circadiano, che governa le funzioni vitali di tutti gli organismi e nei mammiferi il sonno l’alimentazione e altri comportamenti, è in genere tarato sulle 24 ore (circa diem). Dipende da un orologio interno centrale (o) e orologi periferici nei tessuti, con regolazione modificabile da parte di stimoli esterni quali la luce solare, temperatura e altri stimoli. A livello periferico la regolazione circadiana è stata osservata in molti geni coinvolti nel ciclo cellulare e nella crescita, nel metabolismo, nella sopravvivenza cellulare e nella risposta a danni del DNA, come riparazione da danno UV per escissione nucleotidica (NER). Il pathway NER (Nucleotide Excision Repair) è essenziale per la prevenzione del cancro cutaneo da UV. Tale sistema nel topo irradiato con UV (Control of skin cancer by the circadian rhythm. PNA S 2011;108:18790) è al minimo alle 4 del mattino e al massimo alle 4 di pomeriggio; invece la replicazione del DNA è maggiore alle 4am e minore alle 4pm. Allora evitiamo l’esposizione solare al mattino e libertà di esposizione nel pomeriggio? Niente affatto perché il ritmo circadiano cutaneo nell’uomo è esattamente l’opposto di quello del topo (ha senso, perché il topo è un animale prevalentemente notturno, ndr), quindi sole al mattino e non esposizione pomeridiana.

Autopsia  o TC (RM)?

Post-mortem imaging and autopsy: rivals or allies? Lancet 2012;379:100.A commento di uno studio che paragona l’informatività diagnostica dell’autopsia con quella dell’analisi con immagini (TAC o RM) whole-body dopo il decesso (Post-mortem imaging as an alternative to autopsy in the diagnosis of adult deaths: a validation study Lancet 2012;379:136). L’analisi per immagini è più semplice, meno costosa e facilmente applicabile, ma come in tutte le attività richiede competenza. E’ solo uno dei vari metodi per determinare la causa di morte, qualche volta è più indicata dell’autopsia, altre volte meno. Qualunque tecnica si usi va raccolta comunque l’anamnesi, va fatto un completo e dettagliato esame fisico, vanno fatte se il caso alcune biopsie degli organi interni. L’autopsia con l’esame istologico degli organi, che in alcuni casi è determinante, dovrebbe ancora essere la prima scelta, lasciando la sola analisi per immagine in alcuni casi selezionati; o, se possibile, andrebbero usate ambedue le tecniche. Queste raccomandazioni di “alleanza” valgono ancor di più nel caso di IVG per malformazioni e nei nati morti o nei bambini morti in epoca perinatale. Il problema non è solo organizzativo ma di competenza. Comunque la lettura delle immagine può essere fatta a distanza e facilmente programmabile. Un suggerimento a chi fa autopsie fetali: uno studio di validazione, simile a quello pubblicato nell’adulto, per IVG e nati morti o morti perinatali.

Etica e tecnica, o non è vero che di madri ce n’è una sola

Fertile union. Nature 2012;481:410. Scientists and politicians are working together to bring new reproductive techniques to Britain. Editorial. La tecnica è la “three-parent baby” cioè la rimozione del nucleo di un oocita di femmina con mutazione del DNA dei mitocondri, il suo inserimento in una cellula uovo di una femmina senza mutazione del mtDNA (3° genitore) con fecondazione di uno spermatozoo paterno (vedi Spigolature 2/2011, in cui si auspicavano controlli e una nuova legge) (http://www.hfea.gov.uk/6372.html) e vedi articolo UK sets sights on gene therapy in eggs. Public consultation and safety assessment would pave the way for embryo manipulation to treat genetic diseases. Nature 2012;481:419. Nell’Aprile 2011 Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) ha dichiarato che non c’è evidenza scientifica che tale tecnica sia dannosa, ma raccomanda ulteriori studi prima della sperimentazione clinica. Dal punto di vista pratico in UK circa 200 donne (ogni anno?) trasmettono la malattia dei mitocondri ai loro figli. Questo potrebbe cambiare ora perché “scientists and politicians, for once, are seeing eye to eye” e stanno sincronizzando i loro sforzi per far sì che il Regno Unito sia la prima nazione ad applicare queste tecniche precedendo tutte la altre. Any comment?

 

Un po’ di Genetica umana

The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability. PNAS 2012;109:1193.

Nonostante gli intensi studi genomici di associazione delle malattie complesse, il considerevole numero di geni e varianti identificati e nonostante l’ampia popolazione studiata rimane quello che viene definita missing heritability che significa semplicemente che la sua stima è inferiore all’atteso: Diabete m. 1: 60%, degenerazione maculare: 50%, Diabete 2: 20-25%, come la m. Crohn). Nell’elenco delle varie cause (Nature 2011;470:187) si considera che “some of the missing heritability may simply be an illusion”. Questa è quello che l’articolo su PNAS sostiene “missing heritability need not directly correspond to missing variants, because current estimates of total heritability may be significantly inflated by genetic interactions”.

Sull’Autismo:

Insensitivity to social reputation in autism. PNAS 2011;108:17302. Studio osservazionale sull’autismo. Il nostro comportamento e più o meno condizionato dal fatto che possiamo essere visti e valutati da altri, in altre parole siamo più sociali e generosi se ci vedono. Gli autori hanno voluto verificare se e quanto questo meccanismo si attivi nell’autismo sottoponendo un gruppo di adulti, paragonato con controlli adeguati, al “Gioco del dittatore cioè ”if individuals were only concerned with their own economic well being, proposers (acting as dictators) would allocate the entire good to themselves and give nothing to the responder” (Wikipedia), in assenza o in presenza di un estraneo. Il gruppo delle persone con gli autismo è stato, a differenza dei controlli, indifferente alla presenza del testimone. Questo porta a ritenere, insieme a altri dati, che vi siano sistemi specializzati che mediano gli effetti della reputazione sociale.

The Pursuit of Love. Science 1012;335:404. Recensione del libro: Understanding Autism. Parents, Doctors, and the History of a Disorder (Princeton University Press, 2012). Storia di una condizione sempre più frequente che interessa per la varietà dei sintomi molte e diverse professioni, considerata alternativamente come una malattia psicologica, neurologica, comportamentale o genetica. Considerata inizialmente dovuta a cause psicologiche (“refrigerator mothers.”)(quante malattie organiche hanno avuto l’etichetta colpevolizzante per i genitori e per la società? Ndr). Dopo le scuse pubbliche dei ricercatori si è puntato sulla neuroscienza, su modelli animali e sulla genetica con il contributo economico, ma non solo, dei progetti pubblici e delle associazioni laiche dedicate all’autismo. Una parte importante della storia è il collegamento con le vaccinazioni morbillo-parotite-pertosse suggerito da una articolo scientifico che è stato poi ritrattato da Lancet (Retraction—Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 2010;375:445) che ha però non ha tolto ai genitori questo sospetto (è vero, anche da noi se ne parla ancora, ndr).

By the numbers

Science 2012;335:152. 54% Percentage of clinical trials that were still unpublished 30 months after they ended, according to a survey of 635 trials described last week in the British Medical Journal (che purtroppo non ho disponibile in web).

Science 2012;335:271. 13% Percentuale (su 2700) di ricercatori e professori che hanno dichiarato che sono stati testimoni di frode scientifica  6% che sono a conoscenza di tale comportamento nella loro istituzione che non è stata adeguatamente indagata (http://scim.ag/BMJsurvey). Ma chi deve controllare? Le istituzioni secondo alcuni, ma altri pensano che se fosse demandato alle istituzioni il controllo e la denuncia è come “letting the fox guard the chicken coop when universities themselves are complicit in misconduct”.