Spigolature Genetica Clinica Aprile 2012, R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli del mese di Aprile 2012 che hanno attirato la mia attenzione o curiosità pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neurosciences, NEJM, PNAS, Science, Cell.

Driven by Basic Research. Science 2012;336:392. L’Editoriale pone la domanda: “Are nations investing too little in basic research?”. Che è retorica, perchè sappiamo tutti che con la crisi economica i vari paesi tendono a ridurre i fondi per la ricerca di base. Ce lo possiamo permettere? No perché è dimostrato in passato e nel presente che la crescita economica nei paesi industrializzati dipende non tanto dal lavoro o dal capitale ma dall’introduzione delle nuove tecnologie derivate dalla ricerca di base. Ma non ci si può aspettare finanziamenti da compagnie con fini di lucro, che finanziano ricerche che devono dare frutti subito ma non su progetti “curiosity-driven”, ma si deve contare su fondi statali i cui interessi sono per l’intera comunità (sì, però poi, se dalla ricerca di base risultasse qualcosa di interessante, le compagnie reclutano i ricercatori o i ricercatori, i cui progetti sono stati finanziati interamente da fondi pubblici, si fanno la loro compagnia, vedi Spigolature del Marzo 2012, ndr). In USA e in Europa si investe nella ricerca, soprattutto di base, rispettivamente del 2.8% e del 2% del PIL (GPD), in Giappone e in Corea del 3.4%, e la Cina sta raggiungendo queste ultime percentuali. E allora la vera domanda non è “Can we afford to invest in basic research?”, ma “How can we afford not to?” L’editoriale termina con la previsione di Francis Bacon “He that will not apply new remedies must accept new evils (forse oggi diremmo “dragons? ndr); for time is the greatest innovator” (e spazza via gli inetti. Ho sintetizzato, leggetevi l’editoriale che è molto bello, ndr).

Catastrophic neglect of the basic sciences in medicine. Lancet 2012;379:1273. Editoriale che affronta lo stesso argomento considerando la selezione dei progetti da finanziare da parte delle istituzioni pubbliche USA e UK. Risultati subito e pregiudizio per la ricerca di base. The basic science of medicine, and the future of safe and effective patient care, relies on smart people working in laboratories to answer questions about which they are passionate. We seem to have forgotten that lesson.

Soluzioni?

A marriage of convenience. Nature Medicine 2012;18:469. Translational research that takes place in academic settings is increasingly being funded by private-public partnerships. As these partnerships become more prevalent, scientists need to strike a balance between the benefits from this welcome funding source and the protection of their academic freedom. La generale tendenza dei ricercatori e dell’accademia verso la medicina traslazionale, le difficoltà delle grandi compagnie farmaceutiche nel mantenere autonomamente una ricerca efficiente e i tempi molto lunghi nel trasferire i risultati della ricerca di base in un prodotto da cui trarre profitto hanno portato, soprattutto in alcune nazioni, non solo USA ma anche europee, alla creazione di partnership pubblico-privato (spesso compagnie farmaceutiche). Ma vanno monitorati alcuni aspetti che ne derivano: uno tra tutti e facilmente prevedibile è quanta autonomia di scelta abbiano i ricercatori universitari di scegliersi gli obiettivi, che potrebbero essere condizionati dal “traslazionale” dal partner privato (viene fatto l’esempio del numero impressionante di ricerche stimolate dalla disponibilità di fondi privati su questa patologia).

Closing the gap. Lancet 2012;379:i. Invito in UK ai genitori di bambini con laboschisi e/o palatoschisi (anche isolate?) di partecipare a un progetto che esamina gli aspetti psico-sociali e le necessità di aiuto alle famiglie e che programma una sperimentazione clinica. Gli organizzatori pensano di reclutare 5,000 bambini nei prossimi 5 anni con una di queste due malformazioni.

Welcome to the biobank. Nature News blog. 30 Mar 2012. La Biobanca UK, che ha raccolto nel periodo 2006-2010 circa 10 milioni di campioni di sangue, saliva, urine di più di 500,000 persone di età 40-69 (che sono state reclutate e sottoposte anche a valutazione medica e a test da volontari nei megastore (!) e che sono seguite nel tempo, è disponibile a fornire campioni biologici a ricercatori per identificare i fattori genetici e ambientali le cause del diabete, obesità, cancro, depressione e di molte altre condizioni patologiche. Per info:

http://blogs.nature.com/news/2012/03/welcome-to-the-biobank.html.

COMING OF AGE. Nature 2012;484:155. Researchers in Britain have tracked thousands of children since their birth in the 1990s. Now the study is 21, and turning to the next generation. Marcus Pembrey, famoso genetista medico, insieme a epidemiologi e biologi ha iniziato a raccogliere informazioni e campioni biologici di madri e dei loro figli per “studi sull’umanità creando ”Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) o anche Children of the 90s, conservando il materiale in varie sedi intorno a Bristol. Sono passati 21 anni, è stato raccolto un numero incredibile di campioni biologici (90 placente purtroppo in formalina, 20.000 ciocche di capelli, 15.000 ritagli di unghie, campioni di sangue, urine, saliva, cordoni ombelicali con più di 1 milione di entrate) e di informazioni (questionario di più di 100 pagine) di 14.500 gravide e dei loro figli di cui sono note ora crescita, salute, sviluppo, abitudini alimentari, pubertà, assunzione di alcool ecc. con un costo sinora di 51 milioni di euro (il ponte sullo stretto di Messina, che probabilmente non si farà mai, sinora è costato 19 milioni per il personale, 4 per l’amministrazione e 17 per consulenze esterne, di euro, ndr). Le pubblicazioni scientifiche derivate sono più di 700, sui vari aspetti della salute umana, dai consigli per le gravide alla individuazione di fattori genetici nella crescita fetale, obesità, allergie e densità ossea. E’ in programma l’analisi dell’intero genoma (già sequenziato in 2,000 di questi bambini) e dell’epigenoma. Alcuni risultati: “eating oily fish during pregnancy was associated with better eye and cognitive development in children”;  “Babies should be put to sleep on their backs to reduce the risk of cot death, by showing that this sleeping position did not cause any developmental delays”; “first association between peanut allergy — an emerging epidemic in Western countries — and peanut oil in baby lotions”; “Questionnaire data revealed that 19% of 16–17-year-olds cut or otherwise hurt themselves. By age 18, some 5–10% had experienced some form of psychosis — “more common than people had previously suspected”. Ancora: “adults with two ‘risk’ copies of FTO gene are about 3 kilograms heavier, on average, than those with no risk copies” (sono citati altri risultati sull’obesità, es. che non è un fattore sfavorevole, come sostenuto da alcuni, per l’apprendimento). Negli anni ’90 a chi gli chiedeva che senso avesse uno studio senza sapere cosa aspettarsi Marcus Pembrey rispondeva: “you have to study everything. You don’t know what will be important in the future.”

Prenatal Vitamins, One-carbon Metabolism Gene Variants, and Risk for Autism. Epidemiology 2011;22:476. Segnalo questo lavoro di una ricercatrice di Roma che lavora presso l’Università di Davis in California e che partecipa a uno studio caso-controllo sull’autismo (Childhood Autism Risks from Genetics and Environment)( http://beincharge.ucdavis.edu/) in cui vengono studiati aspetti genetici e ambientali e le loro interazioni). Interessante osservazione: Mothers of children with autism were less likely than those of typically developing children to report having taken prenatal vitamins during the 3 months before pregnancy or the first month of pregnancy. Pdf a chi lo chiede.

Homozygous familial hypercholesterolaemia. Clinical picture. Lancet 2012;379:1330. Vedersi le immagini, la diagnosi è facile e la cura efficace.

The art of medicine. The fall of the schizophrenogenic mother. Lancet 2012;379:1292. La domanda: “Can bad mothers and dysfunctional families cause young people to become schizophrenic?” La considerazione attuale: “The psychiatric profession is appalled by the burden and pain that was once inflicted by telling families, and especially mothers, that they had literally driven their children crazy”. Il perchè: nonostante l’evidenza scientifica (alti livelli di dopamina, schizofrenia in figli di madri schizofreniche adottati da altre famiglie), sino ai primi degli anni ’80 nei libri di testo e negli insegnamenti universitari si continuava a colpevolizzare le madri. Anche la radicalizzazione sociale, colpevolizzando la società, non ha aiutato a affrontare adeguatamente la situazione. Ma stava diventando ormai chiaro che la psicoterapia familiare per correggere la “cattiva educazione” non aveva gli effetti sperati. Quando si è cominciato (due assistenti sociali, nel 1981) a considerare la famiglia non la causa ma un alleato per aiutarla a affrontare la malattia si sono prodotti i primi risultati positivi (riduzione delle ricadute). La deistitutonializzazione (anni ’60-’70) in USA delle persone con schizofrenia ha portato a affidare alle famiglia i pazienti, e nonostante l’insuccesso e l’abbandono in alcuni casi, si è iniziato a considerare la schizofrenia una malattia e non una male della famiglia e della società. I genitori di pazienti commentavano: “We failed to understand why parents of a child with leukemia were treated with sympathy and understanding, while parents of a child with schizophrenia were treated with scorn and condemnation”. La Perspective, riprendendo l’inizio, termina sottolineando il rischio che a causa del passato sia ora un tabù considerare, oltre ai fattori biologici, anche quelli ambientali (come per tutte le malattie multifattoriali).

Transcription factor 4 as an important determinant of gating function in schizophrenia. PNAS;2012;109:5915. Commento dell’articolo (complesso)(Schizophrenia risk polymorphisms in the TCF4 gene interact with smoking in the modulation of auditory sensory gating. Pg. 6271) sull’analisi dei polimorfismi del gene TCF4 (gene malattia della s. Pitt-Hopkins), che sono considerati dei fattori di rischio della schizofrenia (SZ), e sulle capacità cerebrale di modulare la sensibilità a vari stimoli esterni (un segno caratteristico della SZ è la riduzione della funzione di filtro degli stimoli esterni che comporta un sovraccarico sensoriale) di volontari (1,023 mai fumato, 798 fumatori). L’analisi ha portato a concludere che vi è una chiara correlazione tra alcuni polimorfismi TCF4, la riduzione della funzione di filtro degli stimoli esterni e fumo: forti fumatori hanno una significativa associazione genetica, maggiore dei modici fumatori e dei non fumatori. Se confermati questi dati con un’analisi fenotipica ancor più accurata (tecniche elettrofisiologiche per la risposta a stimoli esterni), la dipendenza dal fumo e la genotipizzazione di TCF4 potrebbero essere usati come un precoce indicatore di psicosi.

Omics gets personal. Nature Biotechnology 2012;30;332. Commento di un articolo (Personal Omics Profiling Reveals Dynamic Molecular and Medical Phenotypes. Cell 2012;148:1293) di un esempio di omics profile integrato di una singola persona protratto nel tempo (726 giorni) per mostrarci le potenzialità dei vari sistemi (deep whole-genomic sequencing, profilo del trascrittoma, proteoma, metabolico e anticorpale). Spettacolare la figura con anelli concentrici: ideogramma cromosomico, dati genomici con varianti, del trascrittoma, del proteoma in quella persona. Dei vari SNV (single nucleotide variation) quattro interessano geni legati a malattia, tra cui quello della ipertrigliceridemia e del diabete mellito 2. Ma il rischio di DM2 è diventato reale con l’aumento della glicemia e dell’emoglobina glicata dopo una banale infezione respiratoria da virus sinciziale, il che ha consentito di anticipare, magari di anni, la diagnosi e tenere sotto controllo la glicemia, adottando semplicemente un regime dietetico (ma sarà economicamente possibile applicare per ciascuno di noi l’integrated omics in termini economici o è una bella e per ora molto teorica opportunità solo per chi potrà permetterselo? ndr).

DNA sequencing with nanopores. News and views. Nature Biotechnology 2012;30:326. Le tecnologie di sequenziamento del DNA sono in rapidissimo sviluppo: Una molto promettente per la rapidità dell’analisi e per i bassi costi è la il sequenziamento DNA con nanopori biologici. Il commento riguarda due lavori che ne migliorano l’applicabilità per la ricerca di base, la medicina clinica e forense e per l’agricoltura e l’industria.

Vedi anche Oxford Nanopore announcement sets sequencing sector abuzz. Nature Biotechnology 2012;30:295. Confronto delle varie tecnologie attuali con fotografia della piattaforma che usa la tecnologia a nanopori MinION che sta nel palmo della mano.

Honest work. The plagiarism police deserve thanks for defending the honour of the PhD. Nature 2012;484:141. Sono citati due esempi di politici che hanno copiato la tesi di PhD e che hanno dovuto dimettersi dall’incarico pubblico: Pál Schmitt, Presidente ungherese, tesi nel 1992 in Educazione fisica revocata ora dal Rettore dell’Università Semmelweis e Karl-Theodor zu Guttenberg, ministro della difesa tedesco, a cui è stata revocata la tesi della laurea in legge dall’Università di Bayreuth.
I nostri politici queste cose non le fanno, o forse sì, ma non si dimettono per queste cosette.

Autism increase. Nature 2012;484:11. La prevalenza dell’autismo all’età di 8 anni nel periodo 2002-2008 è cresciuta dell’80% in USA: 1/150 bambini nel 2002, 1/110 in 2006 e 1/88 nel 2008 (US Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, Georgia, 30 Marzo 2012) (http://www.cdc.gov/ncbddd/autism/documents/ADDM-2012-Community-Report.pdf). Vedi anche Nature 2011;479:22).

Interessante anche il sito del CDC per le varie malattie infettive: http://www.cdc.gov/az/h.html

Autism gene variant causes hyperserotonemia, serotonin receptor hypersensitivity, social impairment and repetitive behavior. PNAS 2012;109:5469. Nota da 50 anni l’iperserotoninemia da alterata omeostasi della 5-idrossitriptamina (5-HT) nell’autismo. Nei pz con autismo sono state trovate diverse varianti con acquisizione di funzione del gene che codifica per il trasportatore serotoninico (SERT). Che succede nel topo con una di queste varianti (SERT Ala56)? Si osserva una clearance aumentata di SERT e iperserotinonimemia e clinicamente un quadro murino di autismo. Conclusione: l’alterata omeostasi 5-HT fornisce un modello per meglio capire la base molecolare dell’autismo aprendo la via a una nuova terapia farmacologica.

Fewer imprinted genes at re-count. Nature - Research highlights 2012;484:145. Il numero di geni con effetto imprinting nel topo è stato stimato di 200 geni. Nel 2010 due lavori ne avevano stimati più di 1,300. Ora (PLoS Genetics 2012;8: e1002600) sembra che in realtà questa è una sovrastima dovuta a problemi tecnici e che il numero dei geni imprinting nel topo sia il 13% di quanto riportato, vicino quindi alla precedente stima.

A proposito di evoluzione, interessantissimo. Science 2012;336:17. Commento di un articolo su Nature che mi è sfuggito: A tiny fish is helping to answer big questions about evolution. For years, researchers have debated whether evolution occurs primarily through changes in genes themselves or in how they are regulated (Science, 8 August 2008, p. 760). David Kingsley and his colleagues at Stanford University in California looked to threespine sticklebacks (Gasterosteus aculeatus, pesciolino di 10cm che vive nell’oceano, fiumi e laghi dell’emisfero nord) for an answer. These marine fish invaded freshwater habitats in multiple places as glaciers receded 10,000 years ago, repeatedly losing their protective armor and developing new behaviors and physiology better suited to life away from the sea. Kingsley’s team sequenced 21 sticklebacks from populations around the world, homing in on 147 regions of DNA underlying these evolutionary changes. By looking at whether genes were present in these regions and whether those genes had the same mutations, they found genes were responsible for just 20% of the innovations, whereas regulatory DNA seemed to be involved in the rest (Nature 2012;484:55). Traducendolo si sarebbe persa l’armonia di come è ben scritto.

Stili di vita pericolosi: Sleep Study Suggests Triggers for Diabetes and Obesity. Science 2012;366:143. “Late nights in the lab, early morning commutes from the suburbs, Angry Birds videogame (ho aperto il gioco e mi è sembrata una vera idiozia) marathons into the wee hours—the demands and distractions of modern life are stealing our sleep and perhaps robbing us of our health. The longest sleep-limitation study to date, published in Science Translational Medicine (http://scim.ag/OMBuxton), found many people are on sleep and work schedules that prime them for diabetes and obesity. ….. Two years ago, for example, neuro scientist Orfeu Buxton of Brigham and Women’s Hospital in Boston and co. showed that young men who underwent just a week of reduced sleep had lower responsiveness to the hormone insulin, a decline that is a hallmark of type 2 diabetes”. Continua…

fMRI 2.0. Functional magnetic resonance imaging is growing from showy adolescence into a workhorse of brain imaging. Nature 2012;484:24. Quasi 20 anni fa è stata inventata una tecnica, la RM funzionale, non invasiva e che non richiede l’uso di mezzo di contrasto che misura l’attività neuronale sfruttando le proprietà magnetiche del sangue ossigenato che irrora le aree cerebrali attive. Le sue applicazioni sono di tipo diagnostico che conoscitivo rendendo possibile provare che l’encefalo è un organo altamente compartimentalizzato e che è possibile addirittura comunicare con un paziente in stato vegetativo monitorizzando la sua attività cerebrale. Nel 2010 sono stati pubblicati più di 1,500 articoli utilizzando fMRI. I capitoli della review sono: Direct measures, More than a pretty picture, dampering the noise, which way to the clinic? “It hasn’t really been used clinically yet, on individual subjects,” nei prossimi anni sarà verosimilmente possibile per esempio sapere se “a drug is working to relieve schizophrenia, or whether a person with depression is in danger of committing suicide” o “to diagnose a developmental delay or psychiatric disorder, and there are hints that they can identify teenagers genetically at risk for depression” oppure “looking at the onset and progression of Alzheimer’s disease through genetic analyses, brain structure and function and blood biomarkers”. Che roseo futuro, vero?

Neural basis of egalitarian behavior. PNAS 2012;109:6479. L’egualitarismo è una caratteristica di coloro che sacrificano le proprie risorse per promuovere lo sviluppo dell’uguaglianza in un gruppo di individui (vedi anche Honesty mediates the relationship between serotonin and reaction to unfairness. PNAS 2012;109:4281, riportato nelle Spigolature di Marzo). Ne sono stati studiati i processi cerebrali in 20 persone mediante fMR applicando il test “random income game” (che misura l’avversione verso le differenze di retribuzione economica) soprattutto nelle regioni ventromediali della corteccia prefrontale e insulare note per essere associate a preferenze sociali. Risulta che l’insula anteriore ha un ruolo critico nel comportamento egualitario nell’uomo. Il fatto che l’insula sia direttamente coinvolta in processi fisiologici e in quelli relativi al cibo e al dolore conforta l’idea che il comportamento prosociale, importante evoluzionisticamente per l’individuo e il gruppo di appartenenza, sia reso operativo in un aspetto fisiologico rilevante simile a quello di funzioni vitali come il respiro, il battito cardiaco, la fame e il dolore. E’ il meccanismo cerebrale coinvolto nello sperimentare lo stato emotivo e sociale di sé e degli altri che sembra portare a comportamenti egualitari.

Serena Belli segnala un sito (http://www.giurcost.org/studi/agosta2.pdf) dal titolo “L’orizzonte della vita umana tra incertezze mediche e certezze solo convenzionali” di Stefano Agosta (Ricercatore di Diritto Costituzionale, Università di Messina) sulla legislazione italiana e europea riguardo l’inizio e la fine della vita, sottolineandone le conclusioni. Condivido, anche se il testo è tipicamente legale, ampolloso e verboso.

BY THE NUMBERS (Science)

193 i lavori che hanno avuto come co-autore che l’anestesiologo Yoshitaka Fujii e che saranno ritrattati da varie riviste entro Giugno. Il Nobel dei lavori ritrattati di un solo autore.