Articoli Genetica Clinica Marzo 2012, R. Tenconi

Scelta di articoli di Genetica Clinica nel Marzo 2012 pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neurosciences, NEJM, PNAS.

NGS

Sequencing for diagnosis. Nature Rev Genetics 2012;13:doi:10.1038/nrg3176. Commento di un lavoro (Molecular diagnosis of infantile mitochondrial disease with targeted next-generation sequencing. Sci. Transl. Med. 2012;4:118)(non ho online la rivista) di applicazione di NGS per la diagnosi di malattia della fosforilazione ossidativa (OXPHOS), malattia mitocondriale di cui sono noti 77 geni. Sono stati sequenziati tutti i geni dei mitocondri e circa 1000 geni nucleari in 42 bambini con una di queste malattie. I risultati sono stati suddivisi in varianti di geni nucleari che modificano la struttura proteica, varianti nucleari o mitocondriali già note come causa di malattia e varianti strutturali del genoma dei mitocondri. Il 55% dei pz (n° 23) ha almeno una variante con queste caratteristiche, in 10 di questi la variante era già nota come causa di (OXPHOS), due varianti, dei rimanenti 13 nuovo geni nucleari che sono stati identificati, sono da considerare come vera mutazione patogena. Probabilmente la mancata identificazione di varianti negli altri 19 pz è dovuta alla troppo stringente selezione posta che ha escluso automaticamente qualche variazione patogena. Problema noto quello della bioinformatica nell’interpretazione dei dati che escono dalla NGS.

Tumor Heterogeneity and Personalized Medicine. NEJM 2012;366:956. Editoriale molto bello che commenta un articolo (Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing.Pg 883) sulla eterogeneità genetica non solo da tumore a tumore ma anche nello stesso tumore. Lo sviluppo delle tecniche ha consentito di immaginare che bastasse biopsiare il tumore ambulatoriamente, aspettare la risposta del profilo genetico del tessuto prelevato e applicare per quel pz la terapia personalizzata. Troppo facile. L’eterogeneità genetica intratumorale rende questa prospettiva per ora non applicabile.

Ma leggetevi anche l’articolo Prognostic Relevance of Integrated Genetic Profiling in Acute Myeloid Leukemia nejm 2012;336:1079 e il bellissimo editoriale (Profiles in Leukemia NEJM 2012;366:1153) in cui si dimostra che, almeno in questo gruppo eterogeneo di condizioni, è possibile prevedere la prognosi e indirizzare la terapia.

Broken giant linked to heart failure. Nature 2012;483:281. Novità sulla cardiomiopatia dilatativa (cita l’articolo Truncations of Titin Causing Dilated Cardiomyopathy. NEJM 2012;366:619, vedi Articoli di interesse del Febbraio 2012)(blog). Da sottolineare quello che gli AA dell’articolo scrivono: “massively parallel sequencing is more sensitive than Sanger sequencing in detecting TTN variants”.

DATABASE

The Chromosome-Centric Human Proteome Project for cataloging proteins encoded in the genome. Nature Biotechnoly 2012;30:221. Il primo scopo del progetto C-HPP è quello di identificare almeno una proteina rappresentativa dei 20,300 geni dell’uomo, caratterizzandone la localizzazione e le principali isoforme, per favorire l’integrazione tra proteomica e genomica e conoscere meglio i complessi sistemi biologici e facilitare l’accesso ai dati a livello proteico. Il progetto si integra con altri progetti, Human
Proteome Organization (HPP; http://thehpp.org/) e 1000 Genomes Project, Encode, transcriptome sequencing per caratterizzare il proteome umano per ogni cromosoma. E’ stato già preparato un database su base cromosomica in cui i nuovi dati sono integrati con quelli esistenti (http://www.nextprot.org/). Il suo ruolo in malattie specifiche, la struttura 3D, le isoforme, la sequenza, le isoforme, i domini ecc.
Un consiglio: consultatelo.

On not reinventing the wheel. Nature Genetics 2012;44:233. An alphabet soup of organizations and initiatives across the world are concerned with identifying, collecting and evaluating disease-causing human gene variants and using them to diagnose and treat rare diseases. Despite increasing standardization of nomenclature and technology, our efforts still need coordination to produce a pipeline leading from discovery to delivery. Già, il caos, ma anche uno straordinario elenco di siti web da dove avere informazioni. Bello il titolo.

GENETICA CLINICA

Somatic mosaic IDH1 and IDH2 mutations are associated with enchondroma and spindle cell hemangioma in Ollier disease and Maffucci syndrome, Nature Genetics 2011;43:1256. La malattia di Ollier e la syndrome Maffucci sono malattie non ereditarie dello scheletro con encondromi multipli, descritte in genere come sporadiche con rari casi familiari (vedi OMIM che non ha ancora aggiornato il catalogo: MIM %166000, considerate a possibile eredità dominante con ridotta penetranza). Sono state individuate mutazioni somatiche in eterozigosi del gene IDH1 o IDH2 nell’87% degli encondromi e nel 70% degli emangiomi in queste due malattie. In totale 35 dei 43 pazienti con m. Ollier e 10 dei 13 pazienti con s. Maffucci hanno una mutazione somatica del gene IDH1 (98%) o IDH2 (2%).

Family matters: sexual dimorphism in cardiovascular disease. Lancet 2012;379:873. Questo commento di un articolo (Inheritance of coronary artery disease in men: an analysis of the role of the Y chromosome. Pg 915) termina splendidamente così: nel raccogliere l’anamnesi familiare non chiedere “Did your mother or father have a heart attack before age 60?” ma chiedere “Did your father have a heart attack before the age of 60?”. Leggetevi il commento e l’articolo per sapere bene perchè.

Connecting complex disorders through biology. Nature Genetics 2012;44;238. Commento di un articolo sull’individuazione mediante exome sequencing di uno dei geni della s. Coats plus (Mutations in CTC1, encoding conserved telomere maintenance component 1, cause Coats plus, pg. 338) caratterizzata da deficit di crescita, retinopatia essudativa, telangiectasie retiniche, calcificazioni intracraniche, anomalie scheletriche, ectasie vascolari gastrointestinali, anomalie degli annessi (capelli radi e grigi, distrofia ungueale) e anemia.

Questa e altre sono malattie che codificano proteine importanti per la funzione dei telomeri (s. Revesz, Discheratosi congenita, s. Hoyeraal-Hreidarsson, oltre a alcuni casi di anemia aplastica, fibrosi polmonare, leucemia o malattia epatica). Le notevoli somiglianze fenotipiche e la comune base molecolare le fanno inquadrare in una famiglia di sindromi telomeriche, con ampia omogeneità genetica per la s. Coats (trasmissione AR) e una notevole eterogeneità genetica per le altre (con trasmissione AR, AD, XL).

Germline mutations in DIS3L2 cause the Perlman syndrome of overgrowth and Wilms tumor susceptibility. Nature Genetics 2012;44:277. Identificato il gene della s. Perlman, una delle sindromi da eccesso di crescita che predispone, come la s. Beckwith, a tumori embrionali. Il gene-malattia è stato identificato mediante autozygosity mapping e sequenziati 36 geni candidati nell’intervallo di 2.1 Mb. L’inattivazione del gene (DIS3L2) causa instabilità mitotica e espressione alterata delle proteine del check-point mitotico. Se ne viene annullata l’espressione vi è incremento di crescita di linee cellulari tumorali.

Germline JAK2 Mutation in a Family with Hereditary Thrombocytosis. Letter NEJM 2012;366:967. Mutazioni somatiche del gene JAK2 sono associate a neoplasie mieloproliferative cromosoma Filadelfia negative. E’ stata trovata in una famiglia con più membri con trombocitosi ereditaria e con storia di incidenti vascolari ischemici (cerebrali e cardiaci) una mutazione attivante, diversa da quella somatica, che è ritenuta la causa del fenotipo in questa famiglia. Consigliato lo screening di questa mutazione in popolazione selezionata e ulteriori studi sulla sua funzione. Vedi ad es. analogie con PTPN11 e BRAF.

Pregnancy in a Woman with a Leptin-Receptor Mutation. Letter NEJM 2012;366:1064. L’omozigosi per una mutazione de gene Leptina o del suo recettore causa infertilità nei topi e nell’uomo. Ma, come sempre, ci sono eccezioni.

Common variants near MBNL1 and NKX2-5 are associated with infantile hypertrophic pyloric stenosis. Nature Genetics 2012;44:334. Sono stati analizzati con genome-wide association study 1001 bambini con stenosi ipertrofica del piloro (che non è una grave malattia pediatrica come asseriscono gli AA) e 2401 controlli; sono stati identificati 3 loci associati a tale patologia con 2 geni coinvolti nella regolazione dello splicing alternativo, sviluppo del muscolo cardiaco e embrionale intestinale. Gli AA terminano scrivendo che questi risultati “may lead to new approaches for screening, prevention or treatment”. (Conoscere fa sempre bene ma mi pare che per lo specifico difetto di sviluppo stiano esagerando)(commenti da parte dei pediatri di oggi, per favore? ndr).

Monogenic Mitochondrial DisordersMonogenic Mitochondrial Disorders. NEJM 2012;366:1132.  Review stile NEJM sulle cause e sulla fisiopatologia delle malattie mitocondriali monogeniche. L’introduzione riassume maestralmente quello che fanno i mitocondri: To function normally, human cells require energy in the form of ATP. ATP is primarily generated by mitochondria, which are also key players in other important cellular processes, such as adaptive thermogenesis, ion homeostasis, innate immune responses, production of reactive oxygen species, and programmed cell death (apoptosis). La disfunzione mitocondriale non avviene solo per anomalie monogeniche mitocondriali, ma per molte altre condizioni genetiche e ambientali. Sono stati individuati 1000 geni che codificano per proteine mitocondriali, sono note mutazioni malattia di 228 geni che codificano proteine e 13 geni mtDNA (elencati). La review si concentra sulle mutazioni di geni nucleari. Sono prospettate possibili strategia di intervento in base alle conseguenze della disfunzione mitocondriale.

Vedi anche Haploinsufficiency of COQ4 causes coenzyme Q10 deficiency. JMG 2012;49:187 di ricercatori italiani e di altre nazioni che dimostra l’efficacia terapeutica di supplementazione orale con coenzima Q_10.

Autism-like socio-communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. PNAS 2012;109:5052. L’eparan solfato, un glicosaminoglicano a struttura mucopolisaccaridica copolimerica, regola diversi sistemi di segnale della superfice cellulare e svolge un ruolo nello sviluppo del SN, documentato con modelli animali con mutazione di uno degli enzimi preposti alla sua sintesi, e nella regolazione della funzione sinaptica. Per vederne l’effetto che fa è stato eliminato dai neuroni postnatali nei topi knockout con inattivazione condizionale di un enzima essenziale per la sua sintesi (Ext1): non sono osservabili anomalie morfologiche cerebrali, ma i topi hanno un fenotipo che ricapitola l’intero quadro autistico. Presentano infatti un’attenuazione dell’attivazione neuronale in risposta a stimoli sociali e un’attenuata trasmissione eccitatoria sinaptica dei neuroni piramidali dell’amigdala. Conclusioni: l’eparan solfato è critico per il normale funzionamento sinaptico glutaminergico e la sua carenza causa difetti socio-comunicativi e streotipie tipiche dell’autismo. Questo concorda con quanto si ritiene sia la patogenesi di questa frequente (1:100 bambini) condizione considerata multifattoriale, con il coinvolgimento nei casi familiari di geni di pathway che regolano le funzioni sinaptiche

IMPRINTING GENOMICO

Primary epimutations introduced during intracytoplasmic sperm injection (ICSI) are corrected by germline-specific epigenetic reprogramming. PNAS 2012;109:4163. Una conferma sperimentale di quanto osservato nell’uomo (epimutazione presente nelle cellule somatiche di parte dei topi nati da fecondazione assistita tramite ICSI) e una nuova informazione (normale riprogrammazione epigenetica nelle cellule germinali dei topi nati da ICSI e assenza di epimutazione nelle cellule somatiche dei loro figli avuti da concepimento naturale). Bello, leggetelo.

An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain. Nature 2012;483:222.

Il deficit cognitive è un aspetto comune nella maggior parte delle malattie neurodegenerative. Il lavoro suggerisce che tale deficit è almeno in parte dovuto a un blocco epigenetico della trascrizione genetica, che è potenzialmente reversibile. Il blocco è dovuto a una riduzione di acetilazione di geni importanti per l’apprendimento e la memoria da parte di istone deacetilasi 2 (HDAC2), enzima che blocca la trascrizione.
Gli AA usando un topo CK-p25 con sovraespressione della proteina p25, che attiva in modo anomalo una chinasi- CDK5- e che è implicata in alcune m. neurodegenerative incluso Alzheimer, inducibile e localizzata nell’encefalo anteriore, osservano un aumento di HDAC2 a livello dell’ippocampo e della corteccia e
una serie di anomalie istologiche del tessuto cerebrale simili a quelle dell’Alzheimer e difetti cognitivi dopo 6 settimane. Il lavoro dimostra che un meccanismo epigenetico contribuisce al declino cognitivo e che l’inibizione di HDAC2 ripristina la trascrizione, la morfologia e la plasticità sinaptica dei neuroni ancora vitali. Lo stesso aumento di HDAS2 è stato documentato nell’encefalo di soggetti con Alzheimer non familiare. Una prova indiretta che non tutto il danno viene dall’accumulo di proteina beta-amiloide è data dal fatto che il deficit cognitivo nelle sperimentazioni cliniche che portano alla riduzione dell’accumulo di tale proteina rimane pressochè invariato. Forse l’abbinamento di farmaci che riducono beta amiloide e inibitori HDAC2 potrebbero essere efficaci nel restituire le capacità cognitive ai topi e all’uomo.

MALATTIE NEURODEGENERATIVE

The microRNA miR-34 modulates ageing and neurodegeneration in Drosophila. Nature 2012;482:519. Le malattie neurodegenerative sono strettamente correlate con l’età, che ne condiziona l’inizio e la progressione, con meccanismi che ancora non conosciamo. Sappiamo che micro RNA intervengono nella regolazione genica nel corso dello sviluppo. Il lavoro descrive il ruolo di un miRNA, miR-34, che regola gli eventi associati all’età e l’integrità a lungo termine cerebrale della Drosofila. Nella Drosofila la perdita di mir-34 causa un’accelerazione dell’invecchiamento cerebrale con degenerazione e una drammatica riduzione di sopravvivenza, mentre la sua sovraespressione aumenta la sopravvivenza e mitiga la neurodegerazione indotta dalla proteina umana della malattia poliglutaminica. I pathway miRNA- dipendenti sembrano avere un impatto sui meccanismi che indicono la neurodegenerazione dipendente dall’età tramite il silenziamento di geni dello sviluppo che successivamente alle prime fasi della vita hanno un’influenza negativa sul ciclo cellulare e sulla malattia (geni con funzione pleiotropica antagonistica: benefica a un’età dell’organismo e dannosa a un’altra). Nella C. elegans un altro miRNA se sovrespresso prolunga la vita del nematode.

Axonal transport deficits and degeneration can evolve independently in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. PNAS 2012;109:4296. Numerose malattie neurodegenerative sono caratterizzate da difetto di trasporto assonale che è ritenuto la premessa della perdita assonica e sinaptica. Studiando in modelli animali (topo) di Sclerosi laterale amiotrofica le conseguenze nel tempo del ridotto trasporto di organelli è stato rilevato invece che i difetti di trasporto degli organelli (mitocondri, endosomi) possono evolvere indipendentemente dalla degenerazione degli assoni e che possono non essere una tappa necessaria della degenerazione dei motoneuroni.

An over-oxidized form of superoxide dismutase found in sporadic amyotrophic lateral sclerosis with bulbar onset shares a toxic mechanism with mutant SOD1. PNAS 2012;109:5074. La sclerosi laterale amiotrofica (ALS) è caratterizzata da degenerazione dei motoneuroni con paralisi e morte in 3-5 anni. In genere è sporadica (sALS), solo nel 5% dei casi è familiare (fASL) e in genere a trasmissione AD e da mutazione di più geni, il più comune è quello della superossidismutasi (SOD1). La mutazione comporta una proteina con effetti tossici da anomalie di conformazione della catena polipeptidica. La forma sporadica e quella familiare sono clinicamente indistinguibili condividendo anche molti aspetti patologici, per cui è probabile che il meccanismo patogenetico sia comune. Gli AA, in buona parte italiani (PV e MI), dimostrano che questo è vero in alcuni pz sASL e fASL ipotizzando un pathway patogenetico comune e la possibilità di disporre di un marker biologico che consenta una sottoclassificazione dei casi con decorso simile e con la possibilità di terapie specifiche basate sul controllo SOD1, non solo per i pochi casi familiari SOD1 positivi ma anche per quel sottogruppo di casi sporadici che hanno le stesse caratteristiche molecolari.

MALATTIE DA DIFETTO DI RIPARAZIONE DEL DNA

Defining the molecular interface that connects the Fanconi anemia protein FANCM to the Bloom syndrome dissolvasome. PNAS 2012;109:4437. I meccanismi molecolari alla base della Anemia Fanconi (FA)(alta eterogenità di locus) e della s. Bloom (*210900 BLM), malattie da difetto della riparazione del DNA con segni clinici in parte sovrapponibili e predisposizione al cancro, sono ancora poco conosciuti. L’articolo definisce alcuni aspetti molecolari che accomunano queste due condizioni studiando il complesso chiamato “dissolvasoma”, costituito dal complesso RMI1/RMI2, dall’elicasi BLM (gene della s. Bloom) e da una topisomerasi che controlla lo scambio dei cromomatidi fratelli (marker tipico della s. Bloom in cui tale scambio è drammaticamente aumentato). Il sottocomplesso RMI a sua volta è associato a un componente di un complesso centrale FA (*609644 FANCM, gruppo di complementazione M)(sono noti 15 geni di complementazione, di cui 8 parte del complesso FA, che “orchestrano” la riparazione interstrand cross-linking- ICL). Viene analizzata nell’articolo la struttura dell’interfaccia RMI/FANCM e il ruolo nel coordinamento delle attività di riparazione del DNA.

Fanconi anemia (FA) binding protein FAAP20 stabilizes FA complementation group A (FANCA) and participates in interstrand cross-link repair. PNAS 2012:109:4491. Il gene FANCA è il gene più frequentemente mutato nei pz con FA (vedi altro articolo sopra riportato). Le proteine coinvolte nella FA sono proteine che non hanno rilevante omologia di sequenza con altre proteine, per cui non vi sono informazioni su come partecipino al pathway del riparo ICL. Gli AA ritengono che l’identificazione di altre proteine associate al complesso centrale FA consenta di comprenderne la funzione. Nel lavoro è stata identificata e studiata la funzione di una nuova proteina (FAAP20), che se inattivata determina il fenotipo cellulare della FA, e che interagisce direttamente con FANCA promuovendo l’integrità funzionale del complesso FA.

Dysmyelination not demyelination causes neurological symptoms in preweaned mice in a murine model of Cockayne syndrome. PNAS 2012;109:4627. La s. Cockayne (CS) è una rarissima malattia caratterizzata da nanismo cachettico, ipoacusia, atrofia ottica, microcefalia, calcificazioni cerebrali, deficit intellettivo con sopravvivenza media di poco più di 12 anni. Vi è un ridotto numero di oligodendrociti e una ridotta mielinizzazione; non è chiaro se questo sia dovuto a una neurodegenerazione o a un’anomala differenziazione oligodendrocitica e di mielinizzazione (dismielinizzazione).

La malattia, a trasmissione AR, è dovuta a uno di due geni (CSA, CSB che mutati danno un fenotipo non distinguibile) dedicati alla riparazione del DNA per escissione di nucleotidi (Nucleotide Excision Repair, NER). Non è noto come i prodotti di questi due geni agiscano nel determinare il quadro clinico, in particolare la patologia neurologica. Sono stati analizzati topi in cui sono stati rimossi entrambi i sistemi NER: la riparazione associata alla trascrizione- TCR (topi (Csb) e la riparazione globale genomica- GGR (topi Xpc). Precedentemente era stato dimostrato che la mutazione TCR mima una mutazione troncante umana, mentre la mutazione GGR non comporta patologia neurologica nel topo o nell’uomo. In questo lavoro topi che mancano di entrambi i sistemi (ceppo Cs-b^m/m.Xp-c^−/−), normali alla nascita, presentano deficit di crescita progressivo, cachessia, atassia e muoiono in 21^a giornata. A livello cerebrale, delle due ipotesi (demielinizzazione o dismielinizzazione) è valida la seconda con difetto di sviluppo piuttosto che a una neurodegenerazione (invecchiamento precoce). Il meccanismo patogenetico neurologico è quindi differente rispetto a quello delle malattie croniche neurodegenerative come la Sclerosi multipla, Parkinson, Huntington e la Sclerosi laterale amiotrofica. Utile da sapere per impostare una appropriata terapia.

TERAPIA

Cystic fibrosis drug Vertex’s latest triumph. Nature Biotechnology 2012;30;201. Vengono fatti complimenti alla compagnia per la celerità nell’avere portato sul mercato il farmaco Ivacaftor per pazienti con mutazione G551D (vedi Selezione articoli del Febbraio 2012)(vedi blog). Interessante la tabella con le sperimentazioni in corso (n° 5) di altre compagnie, sempre per la FC, tutte in fare III, per altre mutazioni FC.

Discontinuing Donepezil or Starting Memantine for Alzheimer’s Disease. NEJM 2012;366:957. Editoriale che presenta i diversi orientamenti tra UK e USA nella terapia Alzheimer (denepezil- un inibitore colinesterasico-, memantine, o ambedue) e commenta i risultati del trial clinico in UK sullo stesso fascicolo (Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease. Pg 893). Il denezepil ha prodotto buoni risultati cognitivi e funzionali, la sua sostituzione con memantine ha dato risultati positivi, la somministrazione di entrambi no. Sono necessari altri studi in un campo così complesso e per una malattia comunque progressiva, ma la scelta FDA USA di usare ambedue i farmaci non sembra efficace.

Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. NEJM 2012;366:904. Sperimentazione clinica di una terapia enzimatica nella Ipofosfatasia grave, malattia complessa con diverse modalità di trasmissione (AR, AD), con ampia variabilità clinica (le forme neonatali-infantili sono quasi sempre letali, paucisintomatica nell’adulto), da mutazione missenso con perdita di funzione, clinicamente caratterizzata nelle forme più gravi da mancata mineralizzazione ossea o da severe anomalie scheletriche concausa di insufficienza polmonare, miopatia, e bassi livelli ematici di fosfatasi alcalina. Per questa malattia non c’è cura. Nel modello animale, topo knockout Tnsalp, il trattamento con un enzima ricombinante che si lega alla matrice scheletrica (ENB-0040: asfotase alfa) ha consentito una normale mineralizzazione. La terapia (fase I) con lo stesso farmaco, nell’adulto affetto, ha provato che l’enzima somministrato ha valori significativi in circolo. Vengono presentati i risultati della terapia con questo farmaco (tollerabilità, biodisponibilità, farmacocinetica e farmacodinamica e l’efficacia- scheletro e sviluppo psico-motorio) in 11 bambini (1 omozigote, gli altri composti genetici) di età inferiore ai 3 anni e con segni clinici neonatali, perinatali o molto precoci. Nove bambini hanno proseguito la terapia (a 1 è stata sospesa e 1 è deceduto per sepsi) per almeno un anno. Il risultato è un netto miglioramento della mineralizzazione scheletrica, di un buon sviluppo motorio e funzione respiratoria.

RNase H-mediated degradation of toxic RNA in myotonic dystrophy type 1. PNAS 2012;109:4221. La Distrofia miotonica tipo 1 (MD1) è una malattia RNA-dominante multisistemica che interessa il muscolo scheletrico, cuore e SNC e è dovuta a un anomalo trascritto contenente triplette CUG amplificate. Il gene della MD1 è la proteinchinasi della distrofia miotonica (DMPK). Il meccanismo patogenetico consiste nell’acquisizione di funzione del RNA mutante, che contiene lunghe ripetizioni CGU che si accumulano nei nuclei come foci di RNA e che determinano una sregolazione di un sistema di controllo, dovuto a due proteine, MBNL1 and CELF1, che sono regolatori antagonisti dello splicing alternativo, il cui sbilanciamento è causa di un’anomala espressione di isoforme nel tessuto adulto, alcune di queste responsabili della malattia. Il lavoro riferisce l’utilizzo terapeutico di oligonucleotidi antisenso (ASOs) aventi come bersaglio l’RNA anomalo della MD1 in colture cellulari e nel modello murino MD1. Viene dimostrato che gli ASOs hanno come bersaglio preferenziale i lunghi trascritti CUG che vengono significativamente ridotti (dell’80% nelle colture cellulari e del 50% nel muscolo scheletrico dei topi) e i foci di RNA quasi completamente eliminati. Un buon primo passo (qualche problema di modalità di somministrazione e tossicità della terapia, necessità di una maggiore efficacia) verso una possibile terapia della MD1.

Noonan syndrome-causing SHP2 mutants inhibit insulinlike growth factor 1 release via growth hormone-induced ERK hyperactivation, which contributes to short stature. PNAS 2012;109:4257.
Mutazioni del gene PTPN11 sono responsabili della s. Noonan, sindrome dismorfico-malformativa con deficit di crescita presente in oltre il 70% degli affetti. Il lavoro tende a identificare il meccanismo alla base del deficit di crescita in questa condizione. E’ stato suggerito, sulla base di valori ematici normali o elevati di GH e bassi valori ematici di IGF-1, che la causa sia dovuta a parziale insensibilità al GH. Gli AA studiando un modello animale (topo Ptpn11^D61G/+) della s. Noonan rilevano che il precoce deficit di crescita è correlato con bassi livelli di IGF-1. Usando il topo mutante e diversi approcci cellulari è stata verificato che PTPN11 regola negativamente il rilascio di IGF-1 da GH con un meccanismo RAS/ERK dipendente. In più l’inibizione farmacologica del pathway di segnale MAPK/ERK in parte corregge la carenza di IGF-1 nel topo Noonan determinando un significativo miglioramento di crescita.
Buone notizie per la terapia delle RASopatie, perché inibitori RAS/ERK1/2 sembra che riducano anche altre anomalie cliniche come le cardiache e le cranio-facciali.