Raccolta
e brevi commenti di articoli del mese di Maggio
2012 che hanno attirato la mia attenzione o curiosità pubblicati nelle
seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology,
Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM,
PNAS, Science, Cell.
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Point-of-care genetic testing for
personalisation of antiplatelet treatment (RAPID GENE): a prospective, randomised,
proof-of-concept trial. Lancet
2012;5-11 May. Si sente parlare da anni di farmacogenetica, ma in
pratica questa o altri aspetti della Genetica Medica non sono entrati nella
pratica clinica, non sono stati cioè portati al letto del malato. Con questo
articolo si dimostra che ciò è possibile, auspicabile e conveniente.E’ noto che un allele del CYP2C19 (Citocromo P450), CYP2C19*2, frequente nella popolazione generale, causa una scarsa metabolizzazione di alcuni farmaci (mefenitoina e fenitoina -antiepliettici, opremazolo -inibitore pompa protonica, e proguanile -antimalarico) tra cui anche del Clopidogrel (Plavix) di uso comune insieme all’aspirina come antiaggregante piastrinico soprattutto negli interventi percutanei coronarici nel caso di infarto miocardico. In portatori dell’allele CYP2C19 l’uso di Plavix è causa di eventi avversi.
Lo studio riguarda una sperimentazione clinica (ClinicalTrials.gov, NCT01184300) di 200 pz con sindrome coronarica acuta che prima dell’intervento percutaneo coronarico sono stati assegnati a doppio cieco (per i medici, non per i pazienti) al gruppo in cui è stato ricercato questo allele e, se positivi, trattati con altro farmaco antipiastrinico (Prasugrel) o se negativi al test genetico o se non genotipizzati a Clopidogrel.
Risultati: la frequenza dell’allele CYP2C19*2 (almeno in eterozigosi) è stata del 25% in entrambi i gruppi, la sensibilità del test è stata del 100% e la specificità del 99.3% e infine nei portatori CYP2C19*2 trattati con Prasugrel il PRU (che misura il grado di inibizione piastrinica) è significativamente differente dai pz in trattamento standard. Nessuna seria complicazione emorragica né malattia ischemica nei due gruppi.
Il test genetico al letto si può fare e serve.
Lezione: test genetico al letto del pz mediante apparecchietto portatile (17 cm x 36 cm x 12cm, pesa 4.2 kg), eseguito dall’infermiere/a senza precedente esperienza di lab e con training di 30 m’, tempo di esecuzione del test 7-8 minuti, tempo di risposta 60 m’ (wt, Hz, Om). Senza bisogno del laboratorio, con tempi accettabili dal clinico pratico (non mesi) e efficiente. Capito?
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Fish heads
and human disease. Nature2012;485:318. Delezioni o
duplicazioni dello stesso segmento in 16p11.2 nell’uomo sono associate a
disturbi comportamentali e in alcuni casi a vero e proprio deficit intellettivo
e a un effetto tipo-controtipo per le dimensioni craniche e BMI (delezione:
obesità con iperfagia e macrocefalia; duplicazione corrispondente: deficit
importante di peso/anoressia e microcefalia (vedi Articoli interesse Gennaio
2012).Viene commentato un lavoro (KCTD13 is a major driver of mirrored
neuroanatomical phenotypes of the 16p11.2 copy number variant. Nature
2012;485:363) che ha testato i 29 geni contenuti nel segmento 1611.2 e identificato
un gene, KCTD13, la sovraespressione del trascritto umano causa nello zebrafish
microcefalia, mentre la sua soppressione causa macrocefalia. Da modelli animali
del topo e di zebrafish inoltre risulta che la microcefalia è dovuta a una
ridotta proliferazione delle cellule progenitrici neuronali con concomitante
aumentata apoptosi cerebrale e che la macrocefalia è dovuta all’aumentata
proliferazione neuronale senza modificazioni apoptotiche. Ancora un bellissimo esempio del ruolo di un singolo gene sul fenotipo (in questo caso dello sviluppo neurologico) di condizioni con delezione o duplicazione genomica. E un ottimo modello animale per identificare in questi casi i geni dose-sensibile nelle varie CNV
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Not-so-rare gene variants. Nature 485:418.
Commento sintetico di due articoli nello stesso fascicolo di Science del 17
Maggio (correzione 21 Maggio): Blossoming of variation followed explosion in population
size. Gli studi di associazione genetica dell’intero genoma dell’ultimo
decennio non sono stati in grado di identificare efficacemente una associazione
tra varianti comuni e le più comuni malattie, per il contributo molto piccolo
delle varianti comuni per le malattie complesse o per il ruolo che in queste
malattie hanno varianti rare. Mediante sequenziamento a maggior definizione e
studiando un maggior numero di persone e di popolazioni sono state individuate
varianti rare (<0.5%) e significative. In un articolo (http://www.sciencemag.org/content/early/recent)(National Heart,
Lung, and Blood Institute Exome Sequencing Project) sono stati sequenziati 15.585 geni di 2.440 persone di origine europea o africana,
l’86% delle varianti sono rare, come lo era il 95% delle varianti che
potrebbero avere un effetto medico o biologico.
Nel secondo articolo sequenziando 202 geni di
14.002 persone più del 95% delle varianti sono rare e il 74% delle varianti
sono presenti solo in un a o due persone nel campione in esame.
Trovare geni che quando mutati sono causa di
malattia e soprattutto calcolare il rischio malattia per una persona sulla base
del suo specifico profilo genetico può risultare molto difficile. Nell’ultimo
studio, per esempio, ogni persona è risultata portatrice di 25-31 varianti
genetiche uniche, non condivise con un’altra persona del campione studiato. In
più alcune varianti sono uniche della popolazione di una specifica area
geografica e una variante associata a una malattia in alcune popolazioni può
non avere alcun valore predittivo per quella malattia in altre.
In un altro lavoro di
genetica di popolazione (Science 2012;336:740. Recent explosive human
population growth has resulted in an excess of rare genetic variants) usando i
dati degli studi di sequenziamento genico, si è osservato che la crescita
esplosiva della popolazione umana iniziata circa 1400 anni fa ha favorito la
disseminazione di varianti nel genoma umano, varianti che non sono state
selezionate da processi di selezione naturale.
In sintesi il commento sottolinea che se si
vogliono fare studi di associazione per malattie complesse occorrerebbe
disporre di popolazioni diverse e molto ampie. E che per legare alcune varianti
rare a malattie complesse e valutare la funzione di migliaia di tali variante
occorrerebbero anche nuove tecnologie.
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Looking beyond Translation — Integrating
Clinical Research with Medical Practice. NEJM 2012;366:1359. Un’area in cui vi è stato un
enorme sviluppo è quello dell’oncologia pediatrica, in cui il tasso di
sopravvivenza è quadruplicato rispetto agli ultimi 40 anni (ora è dell’80%). Il
principale motivo è la partecipazione alla ricerca (nei centri USA più del 60% dei bambini con cancro
partecipa a ricerche cliniche). Per le sperimentazioni cliniche
dell’adulto la partecipazione è molto minore (5-10%) e non possono proseguire,
rendendo le terapie usate poco “evidence based”. Perché? Per la mancata
integrazione tra clinica e ricerca, manca un sistema sanitario centrato sul
paziente e condotto dalla ricerca. Curiosamente, fa notare la Perspective, la
ricerca clinica non si fa nelle cliniche universitarie che trovano più
conveniente l’attività assistenziale (giusto! Ndr). Anche i medici di base
hanno le loro difficoltà a far partecipare alla sperimentazione i loro
pazienti, perché spiegare in cosa consiste la ricerca e come si partecipa e
come si fanno i follow-up costa tempo, e perché hanno anche poco interesse
economico. Occorre modificare il sistema sanitario (oltre la medicina
traslazionale) superando i sistemi di valutazione attuali (il clinico è
valutato su quanti pz ha visto o test chiesti, il ricercatore su quante
pubblicazioni ha fatto) senza tenere conto della partecipazione a
sperimentazioni che ci forniscono i dati per una migliore cura.
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No Regrets. Science
2012;336. Commento di
un articolo sullo stesso fascicolo (pg. 612. Don't Look Back in Anger!
Responsiveness to Missed Chances in Successful and Nonsuccessful Aging) che
reassume così: “As people grow older, the possibility to
think about “missed chances” increases. When we are young, thinking about
missed opportunities may help to optimize future behavior. However, the older
we get the probability of “second chances” decreases and thus the benefi t of
ruminating upon them disappears. Brassen et al. studied the behavioral
and neural response to missed chances in young adults, the healthy elderly
subjects and late-life depressed volunteers. Compared with young and depressed
subjects, the healthy elderly subjects showed a reduced sensitivity to missed
opportunities. The findings suggest a potential mechanism for preserved
emotional health in older age”. Finalmente un vantaggio dell’età.
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Medicine 2.0. Lancet 2012;379;1780. Recensione
di un libro (The Creative Destruction
of Medicine: How the Digital Revolution Will Create Better Healthcare. Eric
Topol. Basic Books, 2012. Pp 303. US$27·99) che comincia così: “One of our
passengers needs medical attention. If there are any doctors on board, please
ring your call button.”A doctor was quickly escorted to the passenger having
chest pains. He pulled out his smartphone, but rather than making a phone call,
he got the passenger to place his fingers on the sensors on the back of his
custom iPhone that measures pulse; the realtime electrocardiogram displayed on the
iPhone indicated a heart attack. The plane made an unscheduled landing and the
patient lived. … The doctor in question was influential cardiologist Eric
Topol, Director of the Scripps Translational Science Institute.La convergenza della (farmaco)genomica con smart phone, biosensori e altro rivoluzionerà la medicina che sarà personalizzata. Il sequenziamento genomico consentirà di individuare chi è a rischio di ca. prostatico aggressivo, quali pz non possono metabolizzare e rendere attivo il Clopidogrel (vedi articolo su commentato Lancet 2012;5-11 May) e altri esempi che porteranno a una medicina migliore e meno costosa. O tramite biosensori senza fili identificare in circolo molecole premonitrici di un attacco cardiaco e mandare un segnale al cellular del pz, “much like the “check engine” light on a car”. E molti altri esempi di come uno smart phone può essere usato bene per la nostra tutela della salute.
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Sound Medicine (che bel titolo: la Medicina dei suoni). Nature Medicine 2012;18:642. Everyone
from rock stars to nonagenarians experiences hearing loss, but no drugs have
ever been approved specifically to prevent or treat this problem. Recently, a
handful of drug companies have started to make some noise, with a number of experimental
compounds now in human trials. Il
primo esempio riportato è quello di un pz con un’improvvisa ipoacusia
neurosensoriale monolaterale idiopatica che è stato reclutato in una sperimentazione
clinica con l’uso locale (orecchio medio) di un farmaco (AM-111) che inibisce una chinasi (c-Jun N-terminal
kinase) che favorisce l’apoptosi a livello dell’orecchio interno, il meccanismo
più comune di ipoacusia: i rischi sono molto bassi e vi sono possibili effetti
benefici. Il mercato è enorme perché il deficit uditivo è frequente nella
popolazione generale e ovviamente “Hearing aids and cochlear implants work
well, but neither of them is like true hearing” dice il presidente della Sound
Pharmaceuticals. Vi sono molti farmaci che funzionano negli animali di
laboratorio con ipoacusia indotta dal rumore ma è difficile trasferire questi
dati all’uomo, anche perché è difficile una sperimentazione in doppio cieco
quando c’è un farmaco, gli steroidi, che ha un discreto successo ma solo se
dato entro 2 settimane dall’inizio della sintomatologia. In più il reclutamento
è complicato dal fatto che bisogna agire in fretta. E’ in preparazione, per una
più efficace somministrazione, l’impianto di un apparecchio che somministra il
farmaco direttamente nel liquido cocleare. E altri farmaci sono pronti per la
sperimentazione.
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Cattle breeding yields clues to the genetics of complex traits. PNAS 2012;109:7587. Che
ricerche si fanno in alcuni mammiferi sui caratteri complessi, che spesso sono
il risultato di una cooperazione di vari geni, a fini commerciali? Commento di
un lavoro (pg 7693) che illustra un metodo di ricerca di geni candidati e variazioni
causative per la produzione di latte nei bovini. E’ stato sequenziato il genoma
di due tori da riproduzione (padre e figlio) responsabili del 7% di tutti i
geni di una comune razza selezionata in USA negli anni per la produzione di
latte. I ricercatori, paragonando i pattern di variazione genica del toro da
riproduzione con quelli dei suoi 1149 discendenti, hanno identificato 49
regioni del genoma che sono significativamente cambiate di frequenza negli
ultimi 50 anni. Son stati individuati 11 geni candidati e 136 polimorfismi
associati alla produzione di latte, alla fertilità e alla resistenza alle
malattie. Gli AA suggeriscono di usare tale strategia per l’allevamento degli
animali e che, forse, questo potrebbe essere utile anche per capirne di più
sulle malattie complesse dell’uomo.
Super-PTEN mice. Nature
Genetics 2012;44:481.
Commento di un articolo (di PP Pandolfi e coll. - Harvard: Systemic Elevation
of PTEN Induces a Tumor-Suppressive Metabolic State. Cell ). E’ noto che la
perdita di funzione del gene soppressore di tumore PTEN favorisce il cancro. Viene
testata in vivo la sua sovraespressione per verificare se può avere un effetto
protettivo o terapeutico. La sovraespressione di PTEN è letale nella Drosofila;
nel topo invece la sua sovraespressione, indotta a entità variabile, risulta
essere vitale, il topo è più piccolo per riduzione del numero di cellule, ha un
metabolismo caratterizzato da alta spesa energetica e ridotto accumulo di
grasso. Le cellule hanno ridotto uptake di glucosio e di glutamina e aumentata
fosforilazione ossidativa mitocondriale, e infine sono resistenti alla
trasformazione neoplastica. Nel topo superPTEN c’è una regolazione dei pathway
PI3K e un controllo negativo del fenotipo metabolico tipico delle cellule
tumorali che sono la glutaminolisi e l’effetto Warburg (processo metabolico caratteristico
delle cellule cancerose che assumono glucosio a una velocità molto superiore e
che utilizzano una frazione minore di quel glucosio per la produzione di energia,
meccanismo simile a quello delle cellule fetali).
Conoscevamo, tramite la sua perdita di funzione, il ruolo
di PTEN nel controllo tumorale, ora con l’artificio della sua sovraespressione
sappiamo che controlla non solo la genesi tumorale ma anche l’obesità.
Possibilità quindi terapeutiche di due principali cause di morbilità e
mortalità nell’uomo.
1000 genomes on Amazon's cloud. Nature Biotechnology 2012;30:376. I dati delle variazioni genetiche
di 1700 persone di varie nazionalità, the 1000 Genomes Project (un progetto
internazionale iniziato nel 2008 che intende identificare le variazioni
genetiche di 2600 persone di 26 differenti popolazioni) sono disponibili gratuitamente
consultando Amazon Web Services (delle altre 900 persone i dati saranno pronti
alla fine dell’anno). Il problema: non è facile consultarli e occorre avere un
server con capacità di 200 terabyte (mille miliardi di byte).
Misplaced childhood. Nature 2012;485:279.
Nel 2000 US il Congresso USA ha fondato US National Children’s Study con lo scopo di raccogliere dati
prospettici sull’influenza di fattori biologici e ambientali di 100.000 bambini
dalla nascita sino ai 18 anni. E’ stato un insuccesso (4.000 partecipanti, un
miliardo di 1000 milioni di US$) rispetto a quanto fatto in altre nazioni
(Inghilterra, vedi precedente Spigolatura, Norvegia tempo 11 anni, 109.000 bambini
e 163.000 genitori con un costo di 60 milioni US$60). Vogliono cambiare il modo
di reclutare le famiglie. Non si deve perdere la possibilità di individuare la
causa delle malattie pediatriche.
Blood test for Down syndrome. Nature Biotechnology 2012;30:380. Il test prenatale non invasivo per la trisomia 21 e per altre anomalie cromosomiche di numero (se ne parla e se ne scrive da anni) è ora disponibile sul mercato USA da Verinata Healthcare, of Redwood City, Ca. chiamata Verifi. La tecnica usa il sequenziamento massivo in parallelo su sangue materno. L’analisi su 2882 “pazienti” (definizione sbagliata, ndr) ha una sensibilità e una specificità del 100% (simili risultati per altre anomalie di numero). Il test era già reso disponibile lo scorso anno da un’altra compagnia (MaterniT21 della Sequenom) e per questo è in corso una questione legale. Ma la disputa si baserà soprattutto sul Customer Service, costi e tempi di risposta.
Asthma phenotypes: the evolution from clinical to
molecular approaches. Nature Medicine 2012;18:716. Although asthma has been considered as a single
disease for years, recent studies have increasingly focused on its
heterogeneity. The characterization of this heterogeneity has promoted the
concept that asthma consists of multiple phenotypes or consistent groupings of
characteristics. Asthma phenotypes were initially focused on combinations of
clinical characteristics, but they are now evolving to link biology to
phenotype, often through a statistically based process. Ongoing studies of
large-scale, molecularly and genetically focused and extensively clinically
characterized cohorts of asthma should enhance our ability to molecularly
understand these phenotypes and lead to
more targeted and personalized approaches to asthma therapy.
E altri articoli sullo stesso fascicolo: sulle risposte
immunitarie (p673), sull’epitelio delle vie aeree (p684), su IgE
e mastociti nella malattia allergica (p693), sulle cellule T
(p705), su infezioni virali e atopia nella patogenesi
dell’asma e sulla prevenzione e nuove terapia dell’asma (726 e 736).
Impaired mitochondrial function in psychiatric
disorders. Nature Reviews
Neuroscience 2012;13:293. Le malattie psichiatriche, in particolare la
Schizofrenia saranno le malattie del prossimo futuro perché frequenti,
colpiscono prevalentemente i giovani e il decorso è in genere sfavorevole con
frequenti ricadute e con un profondo impatto sul benessere del pz e della sua famiglia.
Le sue basi biologiche sono poco conosciute (vedi sopra) e la terapia
inefficace. La SZ, come molte malattie psichiatriche, è un’ anomalia
neurodegenerativa spesso con atrofia cerebrale regionale e ridotta funzione
sinaptica da alterata plasticità e scarsa reattività a stress ambientali. La
review sottolinea il ruolo dei mitocondri non solo nella produzione di energia
ma anche nel fornire plasticità neuronale; un loro malfunzionamento potrebbe
contribuire alla progressione delle malattie psichiatriche. Studiarne il
funzionamento potrebbe favorire nuovi approcci terapeutici. Vengono discussi i
dati su cui si basa la neuroscienza di oggi (studio postmortem dell’encefalo,
neuroimmagini, analisi genetiche, molecolari e di biologia cellulare nell’uomo
e nei roditori) che portano a concludere che la disfunzione mitocondriale
svolge un ruolo importante nella depressione e nei disordini bipolari e, anche
se con dati meno rilevanti, nell’autismo e nella SZ.
E’ probabile che farmaci che stimolino la
funzione mitocondriale possano agire favorevolmente almeno per alcune di queste
condizioni.Maternal cortisol over the course of pregnancy and subsequent child amygdala and hippocampus volumes and affective problems. PNAS 2012;109:E1312. Argomento già oggetto di articoli in PNAS e Science (segnalati in precedenti Spigolature, nell’uomo e in alcuni mammiferi) del rapporto tra stress materno in gravidanza, livelli di cortisolemia, e, nei figli, dimensioni dell’amigdala e dell’ippocampo e problemi affettivi. In questo studio (prospettico longitudinale di 65 madri normali e figli normali a 7 anni) si osserva un’associazione tra più elevati livelli di cortisolemia nella prima parte della gravidanza (non nella seconda) e volume aumentato dell’amigdala ds e più problemi affettivi nelle femmine, ma non nei maschi. Il livello di cortisolemia non è invece associato in ambedue i sessi con il volume dell’ippocampo. Questi dati, insieme a altri, sottolineano l’importanza dell’ambiente uterino per lo sviluppo emotivo dell’individuo e per l’origine di malattie neuropsichiatriche sin dalla precoce vita intrauterina.
Re-engineering the European Union Clinical Trials Directive.Lancet 2012; 379:1765. EU CTD, creato nel 2004 per rendere omogenee le sperimentazioni cliniche dei farmaci in Europa, prevede che vi siano due diversi sistemi di valutazione per ogni nazione e per ogni domanda di sperimentazione clinica, una autorità nazionale e un comitato etico di ricerca (REC) volendo tenere separati gli aspetti di ricerca da quelli etici e aumentando così la burocratizzazione del sistema ha (ci basta quella che ogni paese ha, ndr). Ora vogliono rivedere il sistema. E il commento conclude con “do not fix the roof when the foundations are shaky”. La regolamentazione e la composizione dei REC non per farmaci variano da paese (50% di “laici” in Danimarca, gruppo multidisciplinare con 1 solo membro laico in Olanda), come anche il numero di REC che non sono normalizzati per abitanti o ricerche. Curiosamente , ma non troppo inaspettato, l’Italia ha 264 CER (è il valore più alto di tutti i paesi europei), con output di 68,311 e output/1,000 abitanti di 1.13, mentre la Germania ha 53 CER, 93,526 output e 1.14 output/1,000 abitanti e l’Olanda con 28 CER ha un output di 40,189 con un indice per abitanti di 2.43 (non commento, anche se ne avrei voglia, ndr). EU sta pensando di cambiare la regolamentazione, ma uno dei problemi è la competenza dei membri dei vari CER. Viene proposto un controllo centralizzato in ogni nazione con la creazione di una Autorità per la ricerca medica formato da persone competenti della comunità accademica medica ben selezionate, collegate tra loro in un network europeo.
Uncovering misconduct. 2012;485:137. Articolo
in difesa dei whistleblower
che sono coloro che “tells the public or someone in authority about alleged
dishonest or illegal activities occurring in a government department, a public
or private organization, or a company (Wikipedia): in pratica ricercatori che
denunciano altri ricercatori che hanno falsificato i dati pubblicati. Lavoro
ingrato ma importante per una pratica, la falsificazione, frequente che è
cresciuta considerevolmente negli anni con un 2011 considerato “the year of the retraction” con 381 note di ritrattazione di articoli
(22 nel 2001)
(vedi una Spigolatura precedente).
Nevus Sebaceous. NEJM 2012;366:1923. Ecco come si presenta il nevo sebaceo secondo le linee Blaschko.
Universality of human facial expressions
questioned. PNAS
2012;109:7241. Si è sempre pensato che le espressioni facciali
dei 6 stati emotive di base (felicità, sorpresa, paura, disgusto, rabbia,
tristezza) fossero apprezzate ugualmente da tutte le etnie e culture umane. No,
non è vero. Usando un sistema di animazione 3D con 4.800 animazioni facciali di
etnie diverse è stato chiesto a un campione di 15 caucasici e 15 asiatici di
dare un voto (sino a 5) per l’intensità di emozione provata. Mentre i caucasici
erano concordi tra emozione e espressione, gli asiatici tendevano a sovrapporre
le categorie, particolarmente della sorpresa, paura, disgusto e rabbia. In più gli
orientali localizzavano l’intensità della felicità, paura, disgusto e rabbia nella
regione degli occhi (che sono meno facilmente controllabili rispetto alla mimica
facciale, della bocca in particolare), i caucasici invece usavano come segno
distintivo altre parti della faccia. Gli AA concludono che le emozioni sono
comunicate usando espressioni facciali cultura-specifiche, che si sono evolute
e diversificate per la comunicazione sociale.
Bilingualism might confer selective attention
skills. PNAS
2012;109:7588. Essere esposti da piccoli a due o più lingue è un
bene o un male per i processi cognitivi? Sappiamo in realtà che il bilinguismo
modella sia funzionalmente che strutturalmente le regioni corticali dedicate
all’elaborazione del linguaggio. Commento
di una pubblicazione (Subcortical encoding of sound is enhanced in
bilinguals and relates to executive function advantages. Pg. 7877) che è
partito da questa ipotesi: Given that bilingualism, like musical training, is a
form of sensory enrichment that translates to gains in cognitive abilities and
that these cognitive gains in attention and memory are known to modulate
subcortical processing of auditory stimuli, we predicted that bilinguals would
show enhanced auditory brainstem response to complex sounds to the speech
syllable.
Risultati: studiati 48 liceali (metà di lingua solo inglese
e metà di lingua inglese e spagnola) con esami elettrofisiologici per misurare
la capacità cerebrale di registrare suoni e sillabe isolate o inserite in un
chiacchericcio di base mentre il volontario vede un film. Il bilinguismo
conferisce una maggior capacità di attenzione selettiva e di elaborazione dei
suoni (non posso fare a meno di chiedere perché le nostre TV e in particolare
la RAI che è pubblica- meglio, dei partiti- non trasmette film in lingua
originale con sottotitoli in italiano, nei film che mostra è tradotto anche il
belato delle pecore; ipotesi malevola ma probabile: che voglia favorire il
mercato dei traduttori? ndr).
Parental phonological memory contributes to prediction of outcome of
late talkers from 20 months to 4 years: a longitudinal study of precursors of
specific language impairment. Journal of Neurodevelopmental
Disorders 2012;4:3. Studio
dei fattori che determinano un’acquisizione tardiva del linguaggio da parte dei
bambini. Tre quarti non hanno alcuna difficoltà di linguaggio a 4 anni, a meno
che non ci sia una storia familiare di problemi di linguaggio. Ci sono anche
bambini con deficit di linguaggio isolato che non hanno avuto ritardo di
acquisizione del linguaggio.
Developmental dyslexia. Lancet 2012; online April 17, 2012,
DOI:10.1016/S0140-6736(12)60198-6. Seminario sulla Dislessia,
disturbo neuro-comportamentale caratterizzato da identificazione delle parole
lenta e inaccurata con adeguata istruzione e intelligenza e capacità sensoriali
intatte. Coloro che hanno una bassa comprensione invece hanno un’adeguata
decodifica ma scarsa capacità di capire quello che hanno letto. La Dislessia. é
una disfunzione del network di linguaggio dell’emisfero sn con anche
un’anomalia di sviluppo della materia bianca. Nelle famiglie il contributo
genetico alla Dislessia cresce con il livello di educazione della famiglia
stessa, Sono stati identificati sei geni candidati predisponenti alla Dislessia
(DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, C2Orf3,
MRPL19, and ROBO1), 4
partecipano alla migrazione neuronale e alla formazione degli assoni.
Congenital rubella syndrome: a continuing conundrum. Lancet
2012;379:2022. Case Report: gravidanza gemellare con eritema
cutaneo e febbre nel primo trimestre. Alla nascita distress respiratorio per
entrambi. Primo gemello: crescita intrauterina normale, PDA complicato da insufficienza
cardiaca congestizia poi risoltasi. Secondo gemello: deficit di crescita,
eritema diffuso (vedi fotografia), trombocitopenia, retinite e alla Rx immagini
radiolucenti omerali; decesso in 4 giornata per emorragia polmonare. Test
immunologici: IgM del virus rubeolico positivo per entrambi i gemelli; la madre
IgM e IgG positiva. Diagnosi: rosolia congenita. E’ rara l’infezione prenatale
di due gemelli, con effetto diverso, in questo caso, di espressione della
malattia (base genetica?). La
vaccinazione per la rosolia, introdotta più di 30 anni fa, ha ridotto
drasticamente la frequenza della rosolia congenita nei paesi sviluppati,
importante causa di sordità e cataratta infantile. Vi è la necessità di mantenere
la vaccinazione antirubeolica della popolazione nei paesi dove già viene
praticata e di introdurla all’intera popolazione anche nei paesi in via di
sviluppo (come l’India in questo caso).
Brain anomalies in children exposed prenatally to a common
organophosphate pesticide. PNAS 2012;109:7871. L’esposizione prenatale a
insetticidi organofosfati, in particolare a cloropyrifos (CPF), usato ampiamente
in agricoltura come in setticida e erbicida, causa deficit neurocomportamentali
nell’uomo e nei modelli animali. In particolare negli animali determina anomalie
di sviluppo cerebrale e comportamentali a esposizioni ben sotto la soglia della
tossicità sistemica da inibizione colinoesterasica, che è il marker biochimico
più usato per l’esposizione a tali sostanze. Nell’uomo l’esposizione a
organofosfati comporta, in base a studi che usano differenti marcatori
biologici (metaboliti urinari, sangue del funicolo), deficit cognitivi e
comportamentali sia nella popolazione urbana che in quella agricola a bassi
dosaggi. Poco è noto sulla morfogenesi cerebrale; negli animali esposti in
epoca prenatale sono documentate sottili alterazioni dello spessore corticale e
di contenuto neuronale e gliale in alcune aree cerebrali coinvolte nel
comportamento e nei processi cognitivi (corpo striato, nucleo settale, corteccia
somatosensoriale, ippocampo). Inoltre l’esposizione precoce prenatale
interferisce con la normale differenziazione sessuale cerebrale. Lo studio
riguarda l’esposizione occupazionale senza segni di tossicità acuta al CPF in 40
bambini di età 5.9-11.2 anni esposti in epoca prenatale precoce a dosi basse o
alte del pesticida, dose stimata con dosaggio nel sangue ombelicale correlato a
misure morfologiche della superficie cerebrale e dello spessore del manto
corticale (RM cerebrale) e a test cognitivo (WISH-IV). I risultati confermano
quanto già noto nei modelli animali dimostrando un effetto misurabile a livello
cerebrale e cognitivo anche nell’uomo.
Conclusione: il CFP viene tuttora usato correntemente in
agricoltura e causa esposizione a alti livelli in molte gravide con danni
misurabili nei bambini, come mostrato nello studio, mentre la popolazione
generale è esposta a bassi livelli per la presenza di residui del pesticida
negli alimenti.
Genomics and world health: a decade on. Lancet 2012;379:1853. Cosa si è
realizzato della Genomica negli ultimi 10 anni, soprattutto delle speranze
espresse nel documento Genomics
and World Health, dei benefici che ne sarebbero derivati per una
medicina inserita nel sistema sanitario sia dei paesi ricchi che di quelli
poveri? David
Weatherall ci riassume i progressi avvenuti: tecnici, enormi sia per le
possibilità, la velocità di analisi, i costi; la formazione di biobanche; i
risultati dell’analisi di associazione per malattie complesse che ha ne renderanno
possibile a breve la prevenzione e la cura. Minor effetti invece per la
medicina pratica, data la complessità dei meccanismi biologici alla base delle
malattie, che ancora sfuggono; ma, scrive DW, “there is undoubtedly light on the horizon”.
Notevoli progressi e successi nella diagnosi delle
malattie monogeniche, nell’individuazione di fattori di suscettibilità o
resistenza alle infezioni, nella genetica dei tumori (nonostante la complessità
biologica) e nella farmacogenomica, se non come risultati pratici almeno come
buone basi per il prossimo futuro.Ma nonostante gli enormi progressi scientifici rimangono ancora alcuni aspetti non risolti relativi all’etica, al sociale e agli aspetti legali. I progressi nel prossimo futuro dipenderanno dalla collaborazione tra ricercatori, enti pubblici e privati, compagnie farmaceutiche e associazioni laiche. Da potenziare, con la collaborazione tra clinici e genetisti, è la Fenomica, riscoperta della necessità di una precisa e dettagliata descrizione del fenotipo delle malattie in studio (la genetica clinica non è morta, ma deve solo evolversi, ndr). Termina: “As evidenced by William Harvey’s discoveries, revolutions in the biological sciences often take a long time to yield practical applications. Genomics, although still in its infancy, promises a great deal for the future” (speriamo prima di 10 anni, ndr).
Breast cancer. Nature outlook 2012;485:S49 e seguenti. Content: STATISTICS: The hard facts Assessing
the scale of the problem. MOLECULAR ONCOLOGY: The positive in the negative. Sometimes the drug targets are
missing. PREGNANCY. Delivery from
breast cancer: Hope for mother and baby. METASTASIS: The rude awakening. When cancer comes
back. PERSPECTIVE: The right trials. RISK
ANALYSIS: A dense issue. Getting
a clear picture of cancer risk. EXERCISE: Powering up. Keep fit and cancer-free. ENVIRONMENT AND GENETICS: Making sense of the noise. The search
for the causes of cancer. PERSPECTIVE: Not
just for women.
Earliest evidence for Cypriot villagers, dogs,
and cats found. PNAS 2012
109:8445. Come vivevano gli uomini che hanno colonizzato Cipro nell’era neolitica
(10.600-11.100 anni fa)? Commento di un articolo sullo stesso fascicolo:
disponevano di luoghi comuni per la conservazione del cibo e per incontri e cerimon,
consumavano cereali prodotti localmente in gran quantità, di attrezzi di pietra
probabilmente anche per trattare i cereali, tenevano gatti probabilmente per
cacciare topi (ci sono resti), cani domestici probabilmente per la caccia al
cinghiale (ci sono resti). Insomma gli umani stabilitisi a Cipro poco dopo
l’inizio dell’agricoltura erano ben organizzati e anche esperti marinai.
Contact Chemoreceptors Mediate Male-Male Repulsion and Male-Female Attraction
during Drosophila Courtship. Cell 2012 149:1140. Il corteggiamento della Drosofila
dipende da un network di neuroni e di pathway di segnale controllati da un
fattore di trascrizione fruitless con
splicing sesso specifico. Gli stereotipi comportamentali del corteggiamento
sono infatti determinati dalla isoforma del maschio, FruM Maschi mutanti
del gene fru mostrano ridotto
corteggiamento maschio-femmina e aumentato corteggiamento maschio-maschio. Se
in questi maschi si esprime fru la
performance maschile ritorna normale. Quindi la conclusione è che “fruitless” controlla i comportamenti sessuali
del maschio della Drosofila, oltre a controllare i rapporti di dominanza nel
maschio e di sottomissione nella femmina. L’identificazione della femmina da
parte del maschio avviene tramite segnali chimici, in particolare ferormoni non
volatili specifici e neuroni periferici. Con questo studio vengono individuati
due geni, canali ionici (ppk23 e ppk29), che sono co-localizzati nella
popolazione dei neuroni del gusto nella proboscide e negli arti di maschi FruM..
Con esperimenti di loro perdita o inattivazione e attivazione si dimostra che
questi geni e i relativi neuroni sono essenziali per il riconoscimento delle
femmine da parte dei maschi e per le prime fasi di corteggiamento.
Testing times. Nature
Genetics 2012;44:473.
Annosa storia delle sentenze americane sui brevetti per i test genetici, tipo BRCA1 e 2, che si contraddicono l’un
l’altra. L’Editoriale sottolinea che “In our opinion, it is not
new judgments or legislation that are needed but more innovation” e conclude “Belief in the value of DNA sequence led
to investment in the technology that made the Human Genome Project possible.
But DNA sequences are not in themselves inventions, and gene variants and the
conditions in which they cause disease are discovered and held by many
stakeholders (other biotech companies, affected families, clinicians,
informaticians and researchers). So, if patents are to continue to provide
incentives of benefit from genomics, they must be licensed for competition that
is not a zero-sum (algebrica) game” in cui un giocatore guadagna quello che
l’altro perde. Devono
guadagnarci tutti e il successo sarà determinato non da chi possiede il
brevetto ma da chi meglio capisce quali siano gli attori e fa sì che lavorino
insieme.
Common variants at 12q15 and 12q24 are associated with
infant head circumference. Pg.532. Studio delle dimensioni craniche in bambini di circa 18
mesi. Rilevata una significativa associazione con due segnali sul cromosoma 12
e uno sul cromosoma 17: in 12q24 e 12q15 nel gene SBO1 (MIM #614274) e in HMGA2 (*600698), correlati
anche con la statura adulta; e in 17q21 in o vicino a CRHR1 e MAPT
(*157140 Microtubule-associated protein Tau) che è anche associato a alcune
malattie neurodegenerative dell’adulto.
Common variants at 6q22 and 17q21 are associated with intracranial
volume. Nature Genetics, pg. 539. Il volume intracranico e quello
cerebrale sono strettamente correlati nei primi anni della vita ma poi quello
cerebrale tende a ridursi nell’età adulta. Studio
delle dimensioni craniche e cerebrali (mediante RM) in anziani e in bambini di
circa 14.5 mesi. Non significativa associazione per il volume cerebrale, ma un’associazione
con il volume cranico e un allele in 17q21 (geni vicini MAPT, GRN, CRHR1, STH)
e uno in 6q22, vicino a due geni RSPO3
(MIM *610574) and CENPW (MIM
*611264).
Common variants at 12q14 and 12q24 are associated with
hippocampal volume, pg. 545.
Il
volume dell’ippocampo è un carattere multifattoriale con alta ereditabilità e
la sua atrofia è un marker della nella m. Alzheimer, Schizofrenia, Depressione maggiore e epilessia
del lobo temporale. Lo studio riguarda adulti (56-84 anni) e ha trovato una
significativa associazione per i seguenti loci: in 12q14 nel gene MSRB3 (MIM
*613719)(implicato nello stress ossidativo)-WIF1 (MIM *605186)(implicato nello sviluppo), 12q24 vicino a HRK (MIM *603447)(apoptosi)-FBXW8 (MIM *609073)(ubiquitinazione) e in
2q24 in DPP4 (MIM *102720)(adenosin
deaminasi-binding protein, target dei nuovi farmaci
anti-diabetici) e in 9p33 nel gene ASTN2 (*MIM 612856)(gene implicato nella
migrazione neuronale).
Identification of common variants associated with
human hippocampal and intracranial volumes, pg. 552. Valori di ereditabilità
ottenuta con studi di gemelli (Australiani, Messicani): ippocampo 0.62 e 0.74,
volume totale cerebrale 0.89 e 0.77, volume intracranico 0.78 e 0.84. L’analisi
di associazione su un’ampia popolazione non selezionata e su studi casi-controllo
ha identificato un’associazione significativa per il volume dell’ippocampo di
una variante in (12q24.22) localizzata
tra i geni HRK and FBXW8 (vedi sopra), per il volume intracranico in 12q14.3 nel gene HMGA (MIM
*600698) e per il volume cerebrale in 1q23.3 nel gene DDR2 (MIM
*191311)(nell’uomo gene della SMED: MIM* 271665). Geni o loci candidati per le patologie neurologiche e
neurodegenerative.
Lo metto per ultimo: A Step Backward for Italy’s Meritocracy. Science
2012;336:541. Ignazio Marino lamenta che l’attuale ministro dell’Università
e Ricerca, Francesco Profumo, ha annullato con il Decreto della Semplificazione
la valutazione dei progetti di ricerca da parte di comitati internazionali
composto da esperti di tutto il mondo, com’è stato negli anni 2007-08, ritornando
al vecchio sistema complicato e poco trasparente dei comitati nazionali con “method that rewards clients of
godfathers, rather than merit”. E conclude
“The only way out is to adopt strict peer-review rules for the
allocation of all research funds, at all times” (siamo tutti d’accordo che
dobbiamo cambiare, ma per la miseria abbiamo bisogno di confessarci
continuamente in pubblico? Non mi risulta che altri lo facciano, ndr).
BY THE NUMBERS
Due notizie preoccupanti:
15% Percentage of U.S. teenagers who have prediabetes or diabetes, according to a study published online 21 May by Pediatrics and based on data spanning from 1999 to 2008. Science266:966.
The
proportion of Americans who believe that medical testing on animals is
‘morally wrong’ grew by 12%, to 38%,
between 2001 and 2012, according to the latest results from the Gallup
organization’s annual Values and Beliefs survey of around 1,000
respondents, released on 22 May. During the same period, the number of people
judging the practice ‘morally acceptable’ dropped by 10%, to 55%. The largest
jump in opposition has been in 18- to 29-year-olds (Nature 2012;485:553).
Leggetevi:
In defence of the animal
model. Nature
2012;485:309. Lettera con esempi in difesa dell’uso di
modelli animali a vantaggio dell’uomo (e questo solo per la terapia. Per la
comprensione dei meccanismi molecolari di buona parte delle malattie genetiche
e non, se ne può scrivere un libro, ndr).
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