Spigolature di Genetica Clinica/Umana Giu 2012, R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Giugno 2012 che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neurosciences, NEJM, PNAS, Science, Cell.

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Mining electronic health records: towards better research applications and clinical care. Nature Reviews Genetics 2012;13:395. Questo argomento di genetica traslazionale parte da una considerazione pratica: le descrizioni fenotipiche cliniche e i trattamenti delle malattie sono una miniera di informazioni spesso sottousata nella pratica clinica e nella ricerca. Le cartelle cliniche elettroniche (EHR) danno la possibilità di includere tutti i dati, sia clinici che di laboratorio inclusi i dati genetici, e stratificare i pz secondo nuovi criteri, rivelare correlazioni cliniche sinora non individuate e correlare uno specifico dato (genetico ad es.) con un segno o corredo di segni clinici (fenotipo). Al letto del malato questa trasformazione (dalla versione cartacea all’elettronica integrata) consentirà di favorire una decisione clinica informata migliorando l’assistenza e la sicurezza del pz. Non ultimo diventa molto più semplice il reclutamento dei pz omogenei per sperimentazioni cliniche mirate a sottogruppi di patologie. Gli ostacoli alla sua diffusione sono di tipo tecnico (come mettere insieme dati eterogenei e parcellizzati), etici e legali che limitano l’accesso a questi dati. Nella review viene presentato il tipico contenuto di un sistema EHR (in tabella più di 20 siti per gli standard di interoperabilità e di CI europei e USA), il contributo della EHR integrata nella decisione clinica e le opportunità che offre, studiando coorti di casi ben classificati, di comprensione del rapporto genotipo/fenotipo, le sfide strutturali e di politica sanitaria adottando il sistema EHR e i futuri sviluppi e le prospettive di tale sistema.

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L’apprendimento tramite il premio e la punizione (sottotitolo: gli schiaffoni servono?).
Si può descrivere il significato dell’esperienza e dell’apprendimento meglio di così? “When a new cafe opens, how do we decide to stop for a cup of coffee? Absent any pre-existing knowledge, we have to taste a coffee or two and use that information to guide our morning routine. One hallmark of adaptive behavior is the ability to learn from the outcomes of actions, whether those results are positive or negative”.
Il premio o la punizione sono processi fondamentali che modulano l’apprendimento. Il premio mantiene o aumenta la probabilità di specifici comportamenti, mentre la punizione la riduce. La disfunzione di questi processi porta a malattie comportamentali e psichiatriche: es. la dipendenza è caratterizzata da aumentata gratificazione da parte di stimoli legati alla droga e da alterata percezione di punizione per le conseguenze negative. Al contrario la depressione è caratterizzata da ridotta gratificazione da stimoli positivi e da aumentata percezione punitiva per stimoli negativi. L’articolo (pg. 816) e il commento (pg. 807) sottolineano che l’apprendimento dei due processi segue due vie diverse nei gangli basali dell’encefalo, che è un sistema subcorticale essenziale per il controllo motorio.
Leggetevi almeno il sunto del commento e del lavoro.
Reward and punishment illuminated. News and views. Nature Neuroscience 2012;15:807. “How do outcomes affect future behavior? A study using precise optogenetic stimulation finds that learning from positive reinforcement is mediated by striatal pathways distinct from those that mediate learning from punishment”.
Distinct roles for direct and indirect pathway striatal neurons in reinforcement. Nature Neuroscience 2012;15:816. Abstr. parziale: “Stimulating D1 receptor–expressing neurons induced persistent reinforcement, whereas stimulating D2 receptor–expressing neurons induced transient punishment in mice, indicating that activation of these circuits is sufficient to modify the probability of performing future actions”.

Ancestry testing goes for pinpoint accuracy. Companies use whole genomes to trace geographical origins. Nature 2012;486:17. Where am I from? È la domanda che alcuni si pongono e la richiesta di sapere spinge le compagnie private a provvedere. Sino a poco tempo fa si rispondeva analizzando sequenze mtDNA o sequenze del cromosoma Y dove si erano prodotte variazioni popolazioni-specifiche, anche se questi “uniparental marker” che dovrebbero risalire indietro di generazioni raramente sono uniche di una popolazione; come commenta con umorismo un genetista inglese “if men have a Y chromosome that is more common in Scandinavia than England, they’re convinced they’re a Viking”. Ma risultati più sofisticati e promettenti sembrano derivare dall’analisi di centinaia di migliaia di SNP dell’intero genoma. La compagnia californiana 23andMe propone il test AncestryDNA, a prezzi scontati: $299 invece di $399 (tra poco faranno la promozione 3x2, ndr). Usando il chromosome painting, come annunciato nel programma televisivo Finding Your Roots, si è saputo che Condoleezza Rice, ex segretario della difesa USA, ha quasi la metà dei suoi geni di origine europea (risultato prevedibile). Per curiosità entrate nel sito https://www.23andme.com/gen101/genes/

Ma ci sono alcune limitazioni a rintracciare le nostre radici: solo poche popolazioni sono state studiate, non tutte, e quindi  “You can’t tell someone they can trace ancestry to a certain region if that region has never been studied”. Inoltre i calcoli si basano su assunzioni relative a popolazioni del passato.

Genetics of blond hair. Nature Genetics 2012;44:618. Commento di un curioso articolo (Melanesian blond hair is caused by an amino acid change in TYRP1. Science 2012;336:554) sui capelli biondi. Perché gli abitanti delle isole Salomone nel Pacifico hanno la pelle più scura di tutte le popolazioni non africane e una frequenza di capelli biondi (5-10%) che è la più alta dopo le popolazioni di origine europea? Ci sono geni europei in quella popolazione? GWAS: il colore biondo è strettamente correlato con uno SNP: 0.93 rispetto allo 0.31 degli isolani con capelli scuri. Un solo locus associato al colore sul 9p23, con gene candidato TYRP1, che codifica per un enzima melanosomico della pigmentazione dei mammiferi, l’allele nullo di questo gene causa nell’uomo una forma di albinismo. Trovata una variante missenso significativamente associata al colore biondo in un ampio campione di popolazione delle isole Salomone, in cui ha una frequenza di 0.26 mentre è assente fuori dall’Oceania. Ancestry testing: 1) la popolazione delle isole Salomone è differente dalle popolazioni vicine, 2) la provenienza dei biondi e degli scuri è uguale e questo suggerisce che l’alta prevalenza del colore biondo non dipende da geni europei recentemente introdotti.

Genomics, Intellectual Disability, and Autism. NEJM 2012;366:223. Lettera di commento di una Review (Genomics, intellectual disability, and autism. NEJM 2012;366:733, citato tra gli Articoli di interesse del Febbraio 2012) su patologie frequenti (DI 1.5-2% e Autismo 0.7-1% della popolazione) spesso senza causa identificata, che sottolinea le potenzialità diagnostiche delle nuove tecniche genetiche per queste patologie (array-CGH, SNP genotyping arrays e NGS). La lettera così argomenta: “Thousands of patients are typically screened to identify genomic risk loci, and many findings fail replication. In contrast, studies have consistently shown an association among autism, oxidative stress, and a deficit in the plasma level of the antioxidant glutathione. Importantly, the metabolic effects of toxic exposures can be treated. Perpetuating the myth of autism as a primarily genetic disorder is a disservice to those who might benefit from treatment and diverts attention from nongenetic causes”. Insomma da un estremo (autism e malattie comportamentali colpa della mamma o della cattiva società) all’altro (tutto è genetico). La risposta, appropriata, è che l’autore della lettera ha ragione nel sostenere che “few mutations have been associated with autism, it is likely that more subtle interactions between gene and environment play a major role in this disorder. We suspect that he would agree, given his reference to the association”.

Shire drops 'emergency' Fabry's disease drug. Nature Biotechnology 2012;30:478. La compagnia Shire Human Genetic Therapeutics ha ritirato la sua domanda alla FDA americana per fare approvare il suo farmaco Replagal (agalsidase alfa), già approvato in Europa, per la terapia della malattia Fabry facendo presente che è stata obbligata a fare questo passo per questioni commerciali in quanto la compagnia Genzyme (Massachusetts, ora parte della compagnia Sanofi di Parigi) ha ripreso a vendere l’unico farmaco per questa malattia approvata dalla FDA, il Fabrazyme (agalsidase β; recombinant human α-galactosidase A). Vedi questione sollevata precedentemente (Nature Genetics 2011;17:921.To march in or not to march in) nelle Spigolature di metà Giugno-Settembre 2011. Il Fabry Support & Information Group in Concordia (Missouri) dichiara che “For the majority of Fabry patients, both products work equally well as long as patients receive full doses” anche se “a handful of US patients develop antibodies on Fabrazyme but tolerated Replagal. For them, the situation is more crucial and, so far, there is no means for them to continue getting this product”. Chiedono giustamente anche per i pz USA la possibilità di scelta tra i due farmaci e alla Shire di rivedere la sua decisione.

Should preclinical studies be registered? Nature Biotechnology 2012;30:488. Lettera che riprende un argomento presentato in un editoriale (vedi una precedente Spigolatura) sull’opportunità di registrazione prospettica in database pubblici delle sperimentazioni cliniche e dei risultati, anche se negativi e non a discrezione dei ricercatori.

Ora non è più così per le sperimentazioni cliniche. Ma è ora suggerito che la pubblicazione prospettica riguardi anche gli studi preclinici preparatori della sperimentazione clinica. L’alta mortalità dei progetti di trasferimento della ricerca di base in terapie mediche solleva problemi etici e di validità di programmazione. Se non si pubblicano i risultati si ingannano sia i pz che chi deve dare fondi per la ricerca basata sull’evidenza perché si favorisce la non pubblicazione dei risultati negativi. Inoltre è sempre più condivisa l’opinione di attribuire uno stato morale per gli animali da esperimento, per i quali quindi devono valere le stesse considerazioni di trasparenza dell’esito delle ricerche. Gli insuccessi di trasferimento preclinico a clinico (90-95% a secondo delle patologie) servono anche per rassicurare sia i pz che la società che se un farmaco entra nella fase 1 (verifica di tossicità) ha subito un iter ben controllato e che non si stanno sprecando inutilmente risorse.

Vedi anche Clinical trial website struggles to serve as research data hub. Nature Medicine 2012;18:837 che solleva il problema del sito ClinicalTrials.gov creato dal governo USA per offrire opportunità di trattamento sperimentale per medici e pazienti che non pubblica i risultati delle ricerche e che viene battuto da siti più dinamici tenuti da gruppi retti da pazienti. Ora il governo sta preparando regole per favorire la pubblicazione nel sito dei trial clinici.

Discontent with consent. Nature Biotechnology Editorial 2012;30:469. A new type of patient consent promises to galvanize how personal genomic and medical data are shared in open research environments. Dato di fatto mostrato dal successo di Facebook (890 milioni di utenti): “nearly one in seven of the world’s population is comfortable sharing personal data over the internet”. Ma quando si tratta di condividere dati medici o genetici le cose cambiano: vedi il recente insuccesso di Google Health product per il trattamento di informazioni mediche personali a scopo di ricerca. In USA è stato preparato il Portable Legal Consent (PLC) (http://weconsent.us) che ha lo scopo di semplificare il consenso informato (CI) e assicurare il ritorno delle informazioni alle persone accelerando così la raccolta di informazioni per la ricerca biomedica. Vedi precedenti Spigolature (3/2012, 2/2012: Informed consent on trial. Nature, News 2012;482:16. Informed consent: cultural differences. Informed consent: meet patients’ needs. Nature 2012;483:36. Nature, News 2012;482:16). Ma come sappiamo ci sono molti problemi: pz che nulla sanno di come è andata la ricerca, nessuna pubblicazione dei risultati, molte donazioni di materiale biologico possono essere usate in un solo progetto e analisi successive, se fatte, sono contro legge. E questo è ancor più importante oggi quando si sa che >95% delle varianti genomiche con probabile importanza medica o biologica sono rare o rarissime (Science 2012;336:740; Not-so-rare gene variants. Nature 485:418)(Spigolature 5/2012). Con il PLC le persone possono compilare on line il CI con obbligo di vedere un video di 6.5 minuti prima di potere caricare i dati, e con la possibilità di annullare il CI in ogni momento, ma non retrospettivamente. I ricercatori possono accedere ai dati resi anonimi ma nello stesso tempo si impegnano a fornire alle persone i risultati una volta ottenuti. Ma se non cambiano le leggi sulla privacy anche il PLC rischia di essere applicabile a pochi. Ma è sempre più chiaro che associazioni di pz con malattie rare o rarissime o ‘mystery conditions’ sono interessate a partecipare a progetti di ricerca aperti. L’editoriale conclude: “If researchers can build a system like Facebook that accommodates both personal data and personal choices about that data, then perhaps the patients will come”.

A broken contract. Nature 2012;486:312. “As researchers find more uses for data, informed consent has become a source of confusion. something has to change”. La compagnia 23anMe ha annunciato il brevetto per un test genetico di predisposizione al Parkinson basato su uno studio di migliaia di persone con tale malattia. Ma la risposta di alcuni è stata giustamente: “when we agreed to the terms of service and then when some of us consented to participate in research, were we consenting to that research being used to patent genes? What’s the language that covers that use of our data? I can’t find it”. Anche se nel consenso c’è scritto: “If 23andMe develops intellectual property and/or commercializes products or services, directly or indirectly, based on the results of this study, you will not receive any compensation”.

Nell’articolo vengono riportati alcuni esempi in cui si sottolinea che quello che c’è scritto tra le righe è importante (vedete gli esempi). Vengono discussi nell’articolo vari aspetti anche quelli relativi all’applicazione delle nuove potenti tecniche genetiche e a risultati inattesi. L’argomento è molto attuale e discusso in varie pubblicazioni recenti (vedi sopra e Spigolature Febbraio e Marzo 2012) “... everyone participating in the studies must agree to learn all medically relevant information arising from the analysis of their genomes. As a consequence, Brunner recently had to tell the family of a child with a developmental disability that the child also has a genetic predisposition to colon cancer. Not all researchers endorse the idea of informing children about diseases that might affect them as adults. In this case, doctors recommended early screening, and Brunner says, “the family handled it very well; they said, ‘This is not what we anticipated, but it’s useful information’. Come veniva scritto in altri commenti sull’argomento i vantaggi devono esserci per tutti, non solo per la compagnia che poi se ne fa un brevetto. L’applicazione di nuovi consensi beneficeranno i pz, che avranno chiaro l’intero progetto e potranno controllare i loro dati (e i risultati della ricerca in corso), ma anche i ricercatori che potranno ampliare la numerosità e la qualità del loro campione.

The fate and future of patents on human genes and genetic diagnostic methods. Nature Reviews Genetics 2012;13:441. Ancora una Perspective su un argomento dibattuto (vedi Spigolature precedenti) in cui si sottolinea sempre che è opportuno che i benefici delle ricerche devono riguardare tutti ma tra questi tutti ci devono essere in primo luogo i pazienti. Abstr: Since the 1970s, patents on human genes and genetic diagnostic methods have been granted under the assumption that they stimulate the development of diagnostic methods and therapeutic products. However, the principles and practices of patenting vary between jurisdictions. Do patent holders, researchers, clinicians and patients really benefit from this heterogeneous patent system? We discuss the problems that result from the current system and suggest how they might be solved by altering the way in which patents are granted and/or licensed.

The Ultimate Genetic Test. PolicyForum Science 2012;336:1110. Sintesi stringata: “Individual whole-genome sequencing has the potential to greatly improve disease prevention, diagnosis, and treatment”. Ogni genoma umano contiene 200.000 elementi codificanti, milioni di elementi regolatori che definiscono i complessi network di segnali e di regolazione,  4 milioni di variazioni di sequenza, molte senza effetto dannoso, ma alcune sono causa di malattia e di predisposizione a malattie o sono responsabili delle risposte a terapie. In genere l’impatto clinico di queste varianti è inversamente proporzionale alla sua frequenza, ad es. malattie genetiche neonatali sono di solito varianti private de novo. Sinora l’identificazione di queste varianti era possibile per un loro limitato numero e su indicazione clinica. Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) consente ora di studiare le basi molecolari di migliaia di malattie, ma è imitata a pochi grandi centri universitari (una dozzina in USA) per malattie “idiopatiche” e in genere nell’ambito di progetti di ricerca clinici perché solo pochi lab. sono certificati per WGS. Il costo dell’analisi  sta riducendosi sempre più (si prevede che arriverà a 1.000 dollari USA), ma vi sono ancora alcuni aspetti critici costituiti dalla scarsa conoscenza della variabilità genetica della popolazione per il ridotto numero di genomi analizzati sinora, l’interpretazione funzionale di alcuni varianti (primum non nocere) e la spiegazione che se ne da’ (consenso informato), la protezione dell’autonomia, soprattutto in caso di minore, e della privacy del paziente, il chi paga e l’opportunità che venga offerto anche a chi non può pagarselo (quesiti che i clinici ben sanno e che condizionano pesantemente la sua applicazione nella pratica, ndr.).

Whole-Genome Sequencing: The New Standard of Care? PolicyForum Science2012; 336:1112. Sintesi stringata: Whole-genome sequencing may dramatically alter medicine, but there are obstacles to broad implementation. That revolution has largely not yet cometo be, and the popular press has begun to promote a view that genetics has failed to live up to its promises (che tradurrei a braccio così: come per tutte le rivoluzioni dopo il primo entusiasmo ci sia accorge che non si possano completamente realizzare, ndr.). Cominciamo con gli studi di associazione per le malattie comuni: l’odds ratio (numero di casi in cui il fenomeno si è verificato/numero di casi in cui il fenomeno non si è verificato) è troppo basso per essere usato nella pratica clinica e è ignoto come il rischio di più varianti si combini in funzione additiva, moltiplicativa o compensatoria. Malignamente viene sottolineato che per alcuni che danno validità a questi test di associazione vi sia un interesse commerciale o accademico. Altro aspetto: la scarsità di coloro che sono in grado più di altri di interpretare i dati che escono da WGS (ogni genoma contiene ~150.000 nuove varianti del singolo nucleotidi non presenti nel database pubblico dbSNP, incluse 250-300 varianti che alterano i geni, 50-100 varianti di geni noti di malattia e ~20 geni completamente resi inattivi) e di coloro che li traducono in termini comprensibili ai consultandi. E poi incidentalomi (dati inattesi e non correlati con il motivo per cui è stata eseguita l’analisi), per alcuni di questi è possibile una prevenzione di malattia (es. BRCA), per altri no (es. c. Huntington). Incorporazione delle informazioni nella medicina clinica che è bayesiana (il rischio dato dal test va legato con la probabilità a priori di quella malattia). Ma ammesso che si disponga di una risposta certa di previsione di malattia, mancano dati sul fatto che gli interventi medici, se ci sono, possano migliorare lo stato di salute della persona. Minding the gap: urgono linee guida. Vedi http://www.phgfoundation.org/reports/10364/ o https://www.eshg.org/pppc.0.html

Reciprocal uniparental disomy in yeast. PNAS 2012;109:9947. Ricerche nel lievito dimostrano che si possono formare cellule con UPD senza il passaggio intermedio della aneuploidia. Interessante perché il doppio evento disgiunzionale e l’aneuploidia che comporta uno svantaggio di crescita sono due meccanismi più complessi di un singolo evento rappresentato dalla Reciproca disomia uniparentale. Questo meccanismo potrebbe essere operante anche nei tumori umani in cui la UPD è frequente.

Genomics: Think Global, Act Local. Cell 2012;149:1413. Bel titolo mediato dagli ecologisti. Commento di 4 lavori che, come dice la presentazione, rappresentano gli enormi spazi di azione (metagenomica, proteomica, possibilità di analisi anche dei piccoli dettagli del genoma) che le nuove tecniche genetiche i cui costi sono in rapida discesa offrono ai ricercatori. Vengono presentati 4 esempi: ruolo delle inserzione e delezioni genomiche nell’evoluzione (Li, J., et al. PLoS Genet. 2012;8 e1002692), identificazione dei geni di enzimi “orfani” tramite le Genomic neighbors di pathway neighbors (Yamada T., et al. Mol. Syst. Biol. 2012;8:581), mappatura fine della struttura cromatinica (Dixon J., et al. Nature 2012;485:376), visione globale delle interazioni tra proteine e RNA (Campbell Z., et al. Cell Rep. 2012;1:570). Tutte queste richiedono appunto una combinazione del pensiero globale con un’azione locale.

Young Researchers Deserve More Support, Reviews Say. PNAS 2012;109:1489. Due comitati USA, uno di NIH incaricato di dare raccomandazioni per preparare e mantenere i ricercatori biomedici della prossima generazione e uno del National Academies per mantenere l’eccellenza nella ricerca USA (pg 1491 dello stesso fascicolo). Le conclusioni sono che deve migliorare il training degli studenti e che l’università deve preparare nuovi ricercatori che la nazione richiede. Ma il problema è che il sistema USA produce candidati per attività di accademia che non esistono (questa l’ho già sentita, anche da noi. Ndr). Inoltre i laureati con borse di studio del governo federale gestite dai loro mentori sono strettamente dipendenti da loro. Meglio sarebbe una sana competizione e un sistema istituzionale di training per dare loro più indipendenza e flessibilità per diventare ricercatori produttivi e perché possano scegliersi una carriera al di fuori dell’accademia. Una sintesi delle raccomandazioni: finanziamenti NIH non oltre i 6 anni, il training deve includere aspetti manageriali e di imprenditorialità, piuttosto di aumentare il numero di borse meglio aumentare gli stipendi (da $39.264 a $42.000), le istituzioni di NIH devono aiutare gli studenti a tracciare insieme a loro la carriera e accelerare la loro progressione a carriere indipendenti, incoraggiare le università a finanziare gruppi di ricerca, armonizzare la giungla dei programmi di training di NIH. Molti commenti e pareri. (Pur con molte differenze tra Italia e USA alcuni suggerimenti sarebbero da considerare validi anche per noi, ndr).

Insuring Greater Health. Science 2012;336:1362. Commento di un articolo (Q. J. Econ. 2012;127: 10.1093/ qje/qjs020) su un esperimento in Oregon di copertura assicurativa sanitaria (Medicaid) con assicurati con reddito annuale di $10,000 o meno estratti a sorte. Negli assicurati vi è stato un uso sanitario (ricoveri spedalieri, farmaci, visite ambulatoriali) maggiore del 15-30% e ricorso a test preventivi (colesterolemia, mammografie) maggiore del 15-60% rispetto a coloro che non erano stati scelti e non erano assicurati. La frequenza di diabete, ipertensione, asma e depressione nei non assicurati è doppia rispetto a quelli con copertura assicurativa. E’ come avere raddoppiato nei fortunati il reddito annuale. (Impressive vero? Ndr).

No Crossing Over. Science 2012 336. Per assicurare la corretta segregazione cromosomica nella divisione meiotica riduzionale e per introdurre una diversità genetica dei gameti i cromosomi omologhi vanno incontro a rottura del doppio filamento (DSB) che tramite il crossing-over (CO) e la ricombinazione legano insieme gli omologhi. Ma solo in una piccola parte di DSB sono riparate con CO, ma per la maggior parte non avviene con pathway non CO (NCO). Due lavori sullo stesso fascicolo (The Fission Yeast FANCM Ortholog Directs Non-Crossover Recombination During Meiosis. pg. 1585; FANCM Limits Meiotic Crossovers. Pg. 1588) nel lievito e nella pianta Arabidopsis thaliana studiano i meccanismi del NCO. Il prodotto dell’ortologo del gene di una forma di anemia Fanconi (FANCM) dell’uomo (MIM *609464) è un’elicasi, altamente conservata, che è il principale fattore limitante della formazione del CO. Nel mutante fancm la frequenza di CO è 3 volte di piuù CO dell’allele selvatico, e le CO in eccesso sono dovute a attivazione di pathway minori. La manipolazione di fancm potrebbe essere utile nella coltura delle piante. (e nell’uomo? ndr).

Evidence that publication bias contaminated studies relating social class and unethical behavior. PNAS 2012;109:E1587. Lettera che rivede dal punto di vista statistico la pubblicazione (segnalata in Spigolature Marzo 2012) di Piff e al. “Higher social class predicts increased unethical behavior. PNAS 2012;109:4086” da cui risultata che chi appartiene alla classe sociale più alta tende a comportarsi in modo non etico (guida dell’automobile, effetti comportamentali correlati, desiderio smodato, comportamenti fraudolenti, avidità). L’autore della lettera sostiene che i risultati presentati non sono attendibili e le conclusioni non provate e che “If the effect of social class on unethical behavior turns out to be real, then the findings of Piff et al. almost surely overestimate its magnitude”.

Cumulative Birth Rates with Linked Assisted Reproductive Technology Cycles. NEJM 2012;366:2483. Efficacia della fecondazione assistita. Dal 2004 al 2009 su 246.740 donne con 471.208 cicli si sono avuti 140.859 nati vivi. Il tasso diminuisce con l’aumento dell’età materna e aumenta con il numero di cicli. Con il 3° ciclo il tasso conservativo e ottimale del 63% e del 75% per donne di età <31 anni diminuisce rispettivamente al 19% e al 28% per donne di 41-42 anni e al 7% e 11% per quelle di 43 anni o più.

Con la donazione di oocita I tassi sono uniformemente più alti (60% e 80%).

Ethics of mitochondrial donation. Lancet 2012;379:2314. Per le malattie le mitocondriali, per le quali non c’è cura né prevenzione, è teoricamente possibile sostituire i mitocondri materni con quelli di una donatrice mediante fertilizzazione in vitro (vedi precedenti Spigolature)(geneticamente un padre e due madri). La tecnica non è per ora consentita in UK, dove è consentita invece la donazione di oocita ma senza manipolazione e pone problemi etici ovvi come quello di avere due madri e un padre e la sicurezza (ancora da provare). Recentemente Nuffield Council on Bioethics ha concluso che questa tecnica è una procedura etica a patto che sia sicura e efficace. Queste conclusioni aprono la via a un pubblico dibattito che si terrà nel prossimo Settembre. Vedi anche go.nature.com/fpn5bo.

Open your minds and share your results. Nature 2012;486:441. An open approach is the best way to maximize the benefits of research for both scientists and the public. La capacità della scienza di correggere i propri errori su basa su “open data” rendendosi così disponibile alla analisi critica e alle contestazioni dei risultati ottenuti. Un recente studio delle pubblicazioni delle riviste di biomedicine a più alto impatto ha messo in evidenza che solo 22 richiedono i dati grezzi come condizione per la pubblicazione e che il 40% dei lavori hanno mostrato di aderire a questa richiesta, ma solo il 9% ha messo on-line i dati grezzi (A. A. Alsheikh-Ali et al. PLoS ONE 6, e24357; 2011). “True openness requires data to be not only acces­sible, but also intelligible, assessable (who produced the data, what are their qualifications, do they have conflicts of interest?) and reusable”. E comunque “above all, we need scientists to accept that publicly funded research is a public resource”.

Fetal tests spur legal battle. A newborn industry based on non-invasive genetic testing turns combative. Nature2012; 486:454. Battaglia legale di 4 compagnie americane sullo screening trisomia 21 da sangue materno (vedi Spigolature Maggio 2012). Lunga storia dal 14 Ottobre 2005 (Sequenom licenses a patent for non-invasive prenatal diagnosis) al 7 Maggio 2012 Ariosa (ex Aria) launches the Harmony prenatal test. Se una compagnia ha il monopolio fa il prezzo e seleziona chi può pagarlo.  Ma c’è un argomento forse ancora forte, come anche sopra precisato diffusione dei risultati delle ricerche: “The bigger policy issue is whether society should allow monopolies on medical practice, especially for medical technologies that ben­efited from public funding”.

Delayed paternal age of reproduction in humans is associated with longer telomeres across two generations of descendants. Nature 2012;109:10251. La lunghezza dei telomeri si riduce con l’età nelle cellule con alta proliferazione e questo contribuisce alla senescenza loro e dei tessuti. La lunghezza dei telomeri nelle cellule spermatiche, in cui c’è un’alta attività telomerasica, cresce invece con l’età e quindi figli di padri più anziani hanno telomeri più lunghi. Questo è stato provato in uno studio longitudinale in cui l’età paterna alla riproduzione ha un effetto sulla lunghezza dei telomeri nei figli e che si accumula per almeno due generazioni. L’entità dell’allungamento è paragonabile all’accorciamento telomerico negli anziani della stessa generazione. Avere quindi antenati della linea maschile che si sono riprodotti a età avanzata potrebbe avere un effetto favorevole sulla salute.

Dynamic epistasis for different alleles of the same gene. PNAS 2012;109:10420. Quando le conseguenze fenotipiche da mutazione di un gene dipendono da una o più mutazioni di un altro gene si parla di epistasi. Sappiamo più o meno come una mutazione di un gene possa interagire con una di un altro, ma poco sappiamo dell’effetto epistatico tra alleli diversi dello stesso gene. Il lavoro presenta i risultati e soprattutto suggerisce la strada da seguire per una miglior comprensione del fenomeno.

Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians. PNAS 2012;109:10522. A whole-genome bisulfite sequencing (WGBS) of newborn and centenarian genomes study. I centenari hanno più sequenze DNA ipometilate rispetto ai neonati.

How do you feel? Nature Genetics 2012;44:618. Genetica della sensibilità al tatto. Commento di un lavoro ((PLoS Biol. 10, e1001318, 2012) che, studiando i gemelli, stima l’ereditabilità della sensibilità tattile (0.27) e vibratoria (0.52). Ambedue queste sensibilità sono correlate con la capacità uditiva (sono tutte caratteristiche meccano-sensitive). Nella s. Usher tipo 2 da mutazione USH2A, a trasmissione AR e con modesta ipoacusia le persone hanno sensibilità tattile e vibratoria ridotta simile a quelle di persone con ipoacusia in cui la mutazione non è stata trovata. Questo fa pensare che condividano gli stessi meccanismi genetici.

Genome test slammed for assessing ‘racial purity’. Nature 2012;486:167. Hungarian far-right politician certified as ‘free of Jewish and Roma’ genes.

CURIOSITA’

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Raindrops Don’t Swat Down Mosquitoes. Science 2012;366:1217. Una grossa goccia che cade su una zanzara dovrebbe avere lo stesso impatto di un bus su un uomo, ma così non succede. Perché? In Atlanta hanno filmato le zanzare sotto spruzzi di una pioggia artificiale (PNAS 2012) e hanno visto che le zanzare beccheggiano e girano su sé stesse per deviare i colpi e sopravvivono volando senza cadere per più di 20 lunghezze corporee (http://scim.ag/rainmos, con video). L’ipotesi che i ricercatori fanno è che gli insetti, colpiti da gocce d’acqua di peso sino a 100 milligrammi contro i 2 milligramma dell’insetto, hanno un bassa massa corporea e che l’esoscheletro, flessibile, le protegge da lesioni degli organi interni.

 Facilitating “A-ha!” Moments. Science 336 1508. Ovvero come si diventa creativi (caratteristica per me troppo enfatizzata nella nostra società, ndr). C’è un libro che dice come (Imagine. How Creativity Works. Jonah Lehrer. Houghton Miffl in Harcourt, Boston, 2012. 299 pp. $26). Una guida fai-da-te basata sulle recenti ricerche di psicologia e di business. In un capitolo viene spiegato ad es. com’è stato inventato lo Scotch (mi ricordo di aver letto di come è stato inventato il “post-it”: chi doveva fare una nuova colla si è accorto che questa funzionava male, ma poi ha realizzato che poteva essere utile per foglietti da riposizionare, ndr), in un altro capitolo la ricerca psicologica ci dice che il brainstorming (sec. Wikipedia termine usato da A.F. Osborn nel 1953 nel suo libro Applied Imagination in cui sosteneva che la condivisone delle idee in gruppo è più efficace nel produrre idee rispetto allo sforzo del singolo) acritico riduce la produzione di idee. Vi sono diversi tipi di creatività: “a-ha” (emisfero cerebrale ds), prolungata (corticale frontale sn), l’innovativa (tipo Facebook). Il libro offre suggerimenti di come stimolarla la creatività, anche se è impossibile fare una checklist lista di cose da fare: individuare l’ambiente idoneo per ciascuno di noi per facilitarla, nei posti di lavoro fare incontrare, magari in bagno messo in comune, impiegati e dirigenti (mah!), insegnare ai bambini a scuola e a casa come essere creativi.

Jet Lag Disrupts Pregnancies in Mice; Science 2012;336:1083. Cosa succede quando provochi il jet lag (desincronosi) ai topi in gravidanza? Effetti disastrosi. Appena gravide sono state messe in un regime di luce artificiale alterando progressivamente il ritmo luce-buio tanto da simulare un viaggio da Chicago a Londra e alterando così il ritmo circadiano delle bestiole. Solo il 22% hanno partorito (vs 90% dei controlli) per mancato concepimento o riassorbimento dei prodotti del concepimento. Viene riportato dalla letteratura che lo stesso effetto si ha nelle donne che per lavoro viaggiano molto o nelle assistenti di volo. Ma quando i topi vengono sottoposti a uno sfasamento contrario luce-buio gli effetti sono minori. Quindi come consolazione: “if circadian changes lead to fertility problems in women, careful scheduling might limit the turbulence”.

Less lactation may explain cancer rise. Nature 2012;486:473. Lettera che sottolinea l’utilità dell’allattamento al seno protratto e per numerosi figli (Nature 485, S62–S63; 2012)(S. Ip et al. Evid. Rep. Technol. Assess. 153, 1–186; 2007) come possibile prevenzione dei tumori al seno. L’esposizione agli estrogeni, soppressi durante l’allattamento, è ora molto più elevata rispetto al passato (durata più breve, meno figli) aumentando la probabilità di alcuni tipi di tumori del seno. (Vecchia questione, me la ricordo quando facevo il pediatra e il Direttore della Clinica, Prof. E. Sartori, ne parlava con passione, ndr).