Spigolature Genetica Clinica/Umana Gen 2013 R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Gennaio 2013 che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science, Cell.

EPIGENETICA

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Forgiving the sins of the fathers. News & Views. Nature Neuroscience 2012;16:42. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Epigenetic inheritance of a cocaine-resistance phenotype. Nature Neuroscience. Pg 42) che ha come sottotitolo: “In a case of sex-linked epigenetic inheritance, paternal cocaine use results in a heritable increase in cortical Bdnf gene expression that confers a cocaine-resistant phenotype in male, but not female, progeny”. Questo nel ratto e di nuovo l’epigenetica. Convenzionalmente diciamo che la selezione richiede la selezione naturale e la “purificazione” di mutazioni di sequenze di DNA lungo molte generazioni. Ma ora sappiamo che anche l’ambiente può influenzare il DNA tramite modificazioni della struttura cromatinica (regolazione epigenetica) con un trasferimento ereditario da una generazione all’altra senza alterarne la sequenza (vedi Daddy Issues: Paternal Effects on Phenotype. Cell 2012;151:702)( Rocking the foundations of molecular genetics. PNAS 2012;109:16400)(Selezione Articoli Nov e Ott 2012: in cui si commentava: Particolare attenzione viene posta per la trasmissione via paterna per la quale, a differenza della femmina che mantiene uno stretto contatto pre-  e postnatale la prole che ne può condizionare ad es. lo sviluppo cerebrale, poche teorie possono essere  proposte: l’epigenoma dello sperma? Nell’articolo su PNAS: La memoria epigenetica è legata alla metilazione del DNA e alle modificazioni istoniche che in genere vengono annullate nelle cellule germinali, ma non completamente, e anche cotrasmesse da ncRNA. Altri studi dimostrano che queste patologie si manifestano anche se a soffrire la fame è la generazione dei nonni, con un curioso effetto sesso specifico (le restrizioni dietetiche dei nonni non delle nonne per i nipoti maschi, e delle nonne e non dei nonni per le nipoti femmine). Lunga premessa: nei ratti l’autosomministrazione di cocaina per 60 gg (durata della spermatogenesi) dei ratti maschi causa un aumento di espressione del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (Bdnf), che fornisce un fenotipo resistente alla cocaina, nei figli maschi ma non nei figli femmine. Bndf è una neurotrofina che agisce su alcuni neuroni del SNC e SP favorendone la crescita e la differenziazione di nuovi neuroni e attivo nelle aree dell’apprendimento, memoria (a lungo termine). Nei ratti maschi figli dei ratti esposti alla cocaina è stata dimostrata una maggiore espressione di Bdnf nella corteccia prefrontale mediale. La somministrazione di un inibitore del recettore di Bdnf (TrkB) nei maschi con resistenza alla cocaina annulla l’effetto protettivo. Il meccanismo di resistenza alla cocaina è dovuto a un’acetilazione della proteina istonica H3 a livello del promotore Bdnf confermando il meccanismo epigenetico dell’elevata espressione di Bdnf nella corteccia prefrontale dei maschi generati da ratti esposti alla cocaina. La stessa aumentata acetilazione dell’istone H3 è stata documentata nei tubuli seminiferi e nelle cellule spermatiche dei topi che assumevano cocaina. Che si sa della genetica della dipendenza da cocaina nell’uomo? Gli studi dicono che la dipendenza è altamente influenzata da fattori genetici (gemelli MZ vs DZ). Può essere che nell’uomo l’ambiente familiare abbia una rilevante funzione. Sempre negli animali (topi) ci sono evidenze di disturbi comportamentali nelle figlie di topi esposti a stress. Ci sono più quesiti che risposte (ma per quante generazioni? Periodo di esposizione e dose. Altri fattori esterni), ma questi risultati aprono comunque la strada a altri studi sull’effetto dell’ambiente nel nostro genoma o trascrittoma.

Dynamic Interaction between Sigma-1 Receptor and Kv1.2 Shapes Neuronal and Behavioral Responses to Cocaine. Cell 2013;236:236. Articolo difficile che provo a sintetizzare così: il Recettore sigma-1 (Sig-1R), una proteina chaperonina nel reticolo endoplasmatico presente soprattutto in alcune regioni del sistema nervoso centrale, tra cui la ghiandola pineale, è un modulatore del segnale interorganelli e svolge probabilmente un ruolo nel “drug seeking behavior”. L’esposizione a cocaina provoca la sopraregolazione dipendente da Sig-1R del canale del potassio D-type K+ nel nucleo accumbens (sistema di neuroni situato nella porzione ventrale dello striato regione e coinvolto nella mediazione degli effetti gratificanti e motivazionali) stimolando una ipersensibilizzazione alla cocaina (sensibilizzazione comportamentale), fenomeno di lunga durata che può contribuire allo sviluppo del processo di dipendenza. Studi in vivo e in vitro dimostrano come questo adattamento neurologico sia dovuto a un’associazione duratura proteina-proteina di questi due canali con una ridistribuzione dal comparto intracellulare alla membrana cellulare.

E’ ancora da provare che questo legame sia la causa della dipendenza. Se così fosse la prevenzione delle ricadute potrebbe essere contrastata farmacologicamente. E questo potrebbe essere anche per altre malattie croniche con coinvolgimento di Sig-1R, come l’Alzheimer.

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How do environments talk to genes? News & Views. Nature Neuroscience 2012;16:2
Ancora sul tema ambiente-geni. Il sottotitolo dice:  “A report elucidates the widely recognized, but poorly understood, concept of gene-environment interaction, finding a molecular mechanism in the case of post-traumatic stress disorder: demethylation of a glucocorticoid response element in the stress response regulator FKBP5 that depends on both the risk allele and childhood trauma”. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene–childhood trauma interactions. Pg 33).
Tutti i dati (epidemiologici, anamnestici, molecolari) concordano sul ruolo svolto da fattori genetici e da fattori ambientali, come lo stress o eventi traumatici nell’età infantile, nel determinismo delle malattie psichiatriche. E sul ruolo dei glucocorticoidi in queste patologie, in particolare di FKBP5 che è un regolatore negativo del complesso dei recettori dei glucocorticolidi successivi allo stress.
Il gene FKBP5 è un regolatore negativo del complesso recettoriale dei glucocorticoidi e la sua espressione è attivata dal recettore dei glucocorticoidi in risposta all’aumento di questi ormoni dello stress.  La proteina FKBP5 sopprime l’attività del complesso recettoriale interagendo con la proteina del recettore e diminuendone il legame e la traslocazione al nucleo favorendo in tal modo la resistenza ai glucocorticoidi. La sregolazione di questo sistema porta a PTSD, patologie che riguardano solo una parte dei bambini esposti a trauma infantile. Nel lavoro l’allele a rischio di FKBP5 è preferenzialmente e lungamente demetilato nel sangue periferico dei soggetti esposti a traumi infantili, aumentando l’espressione di FKBP5 e determinando una resistenza ai glucocorticoidi nei portatori di questo allele, con un rischio aumentato di sviluppare la patologia da stress.  Alleli di questo gene non comportano da soli un rischio di patologie psichiatriche dell’adulto, ma interagendo con traumi infantili, non dell’età adulta, comportano un rischio di sviluppare poi queste patologie psichiatriche post-traumatiche.

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Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene–childhood trauma interactions. Nature Neuroscience 2012;16:33 e commento How do environments talk to genes? (stesso fascicolo pg. 2). Tutti i dati (epidemiologici, anamnestici, molecolari) concordano sul ruolo svolto da fattori genetici e da fattori ambientali, come lo stress o eventi traumatici nell’età infantile, nel determinismo delle malattie psichiatriche. E sul ruolo dei glucocorticoidi in queste patologie, in particolare di FKBP5 che svolge una funzione regolatoria del complesso dei recettori dei glucocorticolidi successivi allo stress. La sregolazione di questo sistema porta a patologie psichiatriche.
Polimorfismi di FKBP5 interagiscono con traumi infantili e abusi che possono predire nella vita adulta suicidi, depressione e patologia da stress post-traumatico. Nel lavoro viene identificato il meccanismo molecolare di questa interazione gene-ambiente tramite modificazioni epigenetiche di lungo termine. Un polimorfismo di questo gene è preferenzialmente demetilato nei bambini esposti a trauma (non negli adulti), demetilazione che permane  sino all’età adulta aumentando l’espressione  di FKBP5 e comportando un maggior rischio di sviluppare patologie psichiatriche. Molto interessante perché sottolinea un ruolo importante dei processi epigenetici e del ruolo dell’ambiente nella regolazione genica e per le possibili  implicazioni terapeutiche.

Sempre epigenetica.

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Adolescent Stress-Induced Epigenetic Control of Dopaminergic Neurons via Glucocorticoids. Science 2013;339:335. Vi è una notevole influenza, con variazione individuali importanti su base genetica, dell’influenza di varie condizioni ambientali nell’infanzia e nell’adolescenza sul comportamento da adulti, incluse alcune patologie neuro-psichiatriche. E l’eccesso di stress, con l’influenza sulla maturazione cerebrale post-natale, favorisce lo sviluppo di tali patologie. Se ne vuole studiare come. Viene descritto in un modello animale in cui i glucocorticoidi legano lo stress adolescenziale al controllo epigenetico nei neuroni. L’ipotesi, basata su dati sperimentali era che non si producessero modificazioni anatomiche o istologiche ma solo alterazioni funzionali dei neurotrasmettitori. Cosa succede allora nei topini (poveretti, sempre loro, ndr) transgenici portatori di una mutazione dominante negativa ritenuta DISC1 (disrupted in schizophrenia 1) e nei controlli (topi DISC senza stress, topi senza mutazione, tipi wild type) tenuti per 3 settimane nel periodo di maturazione cerebrale postnatale in gabbiette individuali, mimando quindi la separazione dai genitori e familiari del bambino? Livelli di dopamina nella corteccia frontale significativamente diminuiti con elevati livelli di corticosterone. La somministrazione di un antagonista dei recettori dei glucocorticoidi normalizza i livelli di dopamina e il comportamento dei topini. I glucocorticoidi agiscono mediante metilazione del DNA del gene Th (Tirosina idrossilasi, gene della conversione della tirosina a dopamina) in modo diverso nelle due distinte proiezioni dopaminergiche, con aumento di metilazione nella parte frontale. Quanto dura? A lungo, infatti è stata ritrovata questa marcatura genetica a 20 settimane (dopo l’isolamento, a 8, gli animali sono stati messi insieme agli altri). L’effetto lo si vede solo nei topi con predisposizione (DISC1). La biologia e il fenotipo del modello animale sembra quello della depressione psicotica, malattia comune e debilitante. Un buon modello di una malattia multifattoriale. E quanti buon insegnamenti per la prevenzione.

5-Hydroxymethylcytosine Germline DNA Demethylation Dynamics and Imprint Erasure Through. Science 2013;339: 448). Identificazione di un meccanismo di elementi regolatori che consentono di sfuggire alla demetilazione sistematica del DNA nelle cellule germinali primordiali consentendo la trasmissione transgenerazionale epigenetica.

Argomento molto importante. Vedi ad es. Rocking the foundations of molecular genetics. PNAS 2012;109:16400)(Selezione Articoli Ott 2012).

BIOLOGIA GENETICA

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Analysis of 6,515 exomes reveals the recent origin of most human protein-coding variants. Nature 2013;493:2116. Stabilire l’età di ogni mutazione che segrega nella popolazione attuale è utile per capire l’evoluzione ma anche può facilitare lo sviluppo di nuovo approcci per la scoperta di nuovi geni-malattia. Dai vari e ampi studi del genoma umano risulta una crescita esplosiva della popolazione umana con (per)  un eccesso di varianti genetiche rare, che probabilmente sono di origine recente.
Con il risequenziamento di 15.336 geni di 6.515 americani di origine europea o africana è stato possibile stimare l’età di 1.146.401 varianti nucleotidiche (SNV) autosomiche: il 73% delle SNV di geni codificanti proteine e l’86% di SNV ritenute dannose si sono originate 5.000-10.000 anni fa. Le SNV ritenute dannose hanno un’età che varia da pathway a pathway e quelle più recenti sono maggiormente rappresentate nei geni-malattia noti. C’è anche una differenza di frequenza di SNV dannose tra le due popolazioni, con una maggior frequenza di queste SNV in geni importanti e in geni di malattie mendeliane nei discendenti europei, differenza che si ritiene sia dovuta a una ridotta selezione “purificante” nelle popolazioni che si sono diffuse in altri continenti (Out-of-Africa).

Pan-African genomics. Nature Biotechnology 2013;10. Viene annunciato che NIH americano e la Wellcome Trust UK finanzieranno uno studio del genoma nelle popolazioni africane (Human Heredity and Health in Africa (H3Africa) con un finanziamento in 5 anni di 83 milioni di dollari, per identificare i fattori di rischio di varie malattie come la m. reumatica, patologie renali, diabete mellito, m. cardio-metaboliche. Sono previste due banche biologiche, in Sud Africa e in Nigeria con uno staff di bioinformatici che analizzeranno i dati delle varie nazioni. Le popolazioni africane sono geneticamente molto diverse e questo renderà più facile l’identificazione dei fattori di rischio genetico.

Changes at the NIH. Q&A Francis Collins. Nature 2013;493:443. Cambiamenti al National Institutes of Health USA, intervista al Direttore Francis Collins. Per i post-doc PhD più soldi, maggiori finanziamenti, più autonomia dei giovani, più percorsi professionali, non solo accademici (buon programma se ci saranno finanziamenti adeguati, ndr).

The Hairy Eyeball — Limbal Dermoid. Images in Clinical Medicine. NEJM 2013;368:1. Chi non ha mai visto un dermoide congiuntivale (teratoma che contiene più tessuti localizzato in genere a livello della giunzione sclero-corneale (limbus) o nella parte laterale della palpebra superiore) l’immagine con questa massa biancastra con qualche pelo (buon segno diagnostico presente in 31 sindromi in LMD, ndr).

Maternal Perspectives on the Return of Genetic Results: Context Matters. AJMG 2013;161A:38.  Cito questo articolo, di una rivista che di solito non riporto (tutti la leggiamo, credo), perché è di un certo interesse generale e attuale; è uno studio delle “maternal preferences for the return of their child’s genetic results” e descrive “the experiences, perceptions, attitudes, and values that are brought to bear when individuals from different racial and cultural backgrounds consider participating in genetic research”. Sapere o non sapere, alcuni risultati delle ricerche in corso o tutto quello che risulta. Lo studio, longitudinale, riguarda una popolazione pediatrica (National Children’s Study) seguita da prima della nascita sino a 21 anni  per valutare l’effetto dei fattori genetici e ammbientali sulla salute. Dallo studio risulta l’opportunità da dare a chi partecipa, come genitore di soggetti o di pazienti, a progetti di ricerca di cambiare idea sul ritorno dei risultati genetici che riguardano i loro figli. Utile per le applicazioni cliniche già in atto delle nuove tecniche diagnostiche  (sequenziamento esonico-genomico).

Prkcz null mice show normal learning and memory. Nature 2013;493:416.  La Proteinchinasi M-ζ (PKM-ζ) è una chinasi atipica trascritta da un promotore del gene Proteinchinasi (Prkcz) e è espresso prevalentemente nel cervello e svolge una funzione nel mantenimento della memoria di lungo termine, mentre PCM- ζ, che ha un pattern di espressione complementare, è espresso in altri organi. L’uso di suoi inibitori cancella ricordi vecchi. Sono stati creati topi con mutazione dell’esone 9 del gene Prkcz che mancano di ambedue le chinasi PKM e PCM. Questi topi hanno un comportamento normale e non manifestano deficit di memoria. L’assenza di PKM-ζ , contrariamente a quanto sinora ritenuto, nel topo non altera l’apprendimento e la memoria e la somministrazione di inibitori annulla la memoria  a lungo termine anche in assenza di PKM-ζ.

Quindi questa chinasi non è l’unica responsabile del mantenimento della memoria.

The challenge of personal genomics in Germany. Nature Biotechnology 2013;31:16.  Breve ma interessante lettera sull’evoluzione dei test diretti al consumatore (DTC), questione affrontata dai vari stati europei e affrontata dalla vigente legge tedesca (http://www.phgfoundation.org/news/4562/) che obbliga che test genetici vengano fatti su richiesta del medico, ma non può impedire che il DTC venga fatto all’estero (23andMe and deCODEm), quindi legge ferrea ma facilmente aggirabile “all’italiana”.  Nella lettera viene citato un laboratorio tedesco Bio-logis (https://www.biologis.com/) che richiede il CI con firma del medico, che è disponibile per una consulenza virtuale on-line e per una dettagliata relazione medica (con sovraprezzo, immagino, ndr) rifiutandosi di fare test futili (come invece fanno altri), ma solo per malattie. Interessante perché pone la questione importante di un comportamento comune europeo e l’opportunità di lasciare libere le persone di conoscere se vogliono il loro genoma. “As increasing evidence (although not conclusive) shows there are no significant harms associated with wider consumer access to personal genomics information” ….“The realization of personalized medicine calls for a true devolution of agency to patients and citizens”.

Plagiarism inquiry. Nature 2013;493:583. Il ministro tedesco della ricerca e dell’educazione, Annette Schavan, è indagato per aver copiato parte della tesi in Scienze dell’educazione nel 1980, tesi su come si sviluppa la coscienza. Si difende dicendo che pure essendo insufficienti le sue citazioni nella tesi riferisce che fa considerazione di lavori di altri (go.nature.com/5phncw)(pagliuzza teutonica, da noi ci sono ministri o parlamentari che hanno fatto ben altro e ci stanno riempendo di promesse di ravvedimento , ndr).

Genetic privacy. Nature 2013;493:451. Quanto è privato il privato? Un lavoro (Identifying Personal Genomes by Surname Inference. Science 2013;339:321) ci dice “ The ability to identify an individual from their anonymous genome sequence, using a clever algorithm and data from public databases, threatens the principle of subject confidentiality”. Quindi i database pubblici sono facilmente vulnerabili.

Come? Semplicemente con un algoritmo che inferisce l’aplotipo di microsatelliti del cromosoma Y e poi andando nei database genealogici a cercare i nomi dei maschi con quei microsatelliti sul Y e poi verificando i cognomi possibili con database pubblici tenendo conto di persone compatibili per età e residenza. In particolare il Centre for the Study of Human Polymorphism (CEPH) di Parigi è un database particolarmente favorevole per questo metodo di identificazione. Il metodo adottato probabilmente fallisce se si usano database che non hanno così informazioni demografiche così dettagliate. Il commento (con una punta di ironia, mi pare, ndr) riporta  che “some participants might welcome this, such as those with an interest in genealogy. Others — perhaps those with stigmatized diseases, for instance — might not”. Che possiamo offrire ai coloro che partecipano a ricerche genomiche e non voglio sapere da dove vengono? Un buon consenso informato e l’adozione di misure ideonee anti-intrusione. Da una parte c’è la necessita di condivisione dei dati e dall’altra quella di proteggere con l’anonimato i nostri pz. che noi chiamiamo privacy. Mettere tante barriere non è una soluzione. Ma una soluzione va trovata e presto perché certamente questa dimostrazione di vulnerabilità dei nostri database non sarà l’ultima.
Vedi anche The Complexities of Genomic Identifiability. Policy Forum. Science 2013;339:275 e
Genealogy Databases Enable Naming
Of Anonymous DNA Donors. Stesso fascicolo di Science. pg 262

Coenzyme Q10 prevents peripheral neuropathy and attenuates neuron loss in the db−/db− mouse, a type 2 diabetes model. PNAS 2013;110:690.   La neuropatia periferica del diabete melliti (DM), che interessa metà dei pz anche nelle prime fasi della malattia, è una complicazione molto debilitante, con dolore, allodinia (dolore da stimoli molto lievi, magare solo toccare l’arto) seguiti da perdita sensoriale e ipoalgesia. Nel DM I la degenerazione assonica e le lesioni a valle sono più gravi. Utilizzando un buon modello animale di DM II e fenotipo simile (topo db−/db−) si è osservata la riduzione, la demielinizzazione e l’atrofia dei neuroni di grandi e piccole dimensioni, anche delle fibre nervose cutanee, con un meccanismo diverso da lesioni chimiche o fisiche. Come nell’uomo anche nel topo le lesioni sono dovute all’iperglicemia, ipossia e infiammazione e al successivo stress ossidativo e alterata attività del fattore di crescita insulinica-simile.

Nel lavoro viene analizzato il fenotipo sensoriale del topo db−/db− studiandone il comportamento e utilizzando tecniche elettrofisiologiche, biochimiche e istochimiche dopo trattamento a lungo termine con coenzima Q10, noto antiossidante con effetti bioenergetici e antiinfiammatori e di prevenzione della apoptosi neuronica. Con buon effetti. Il CoQ10 (è un supplemento nutrizionale che non mi pare abbia effetti collaterali) potrebbe essere una efficace terapia per la neuropatia periferica diabetica per una patologia così comune.

The countdown for rare disease strategies is underway. Lancet Neurology 2013;12:1. Tre mesi al VI convegno annuale europeo sulle malattie rare (<5:10.000 persone, prevalenza 6-8% della popolazione). Si fa il punto della situazione mancando 1 anno alla data che i paesi europei si erano dati per il controllo delle MR e solo 7 paesi si sono convenientemente attrezzati (non citati, ndr). Risultati se ne sono ottenuti, come la formazione e il finanziamento del progetto  NEUROMICS (http://rd-neuromics.eu/), che mette insieme esperti europei e non europei per l’uso delle tecnologie omic per favorire la diagnosi e la terapia basata sulle conoscenze fisiopatologiche di 10 malattie neuromuscolari e neurodegenerative.  Altre opportune iniziative sono i progetti come EUCERD (European Union Committee of Experts on Rare Diseases) (http://www.eucerd.eu/ )e RD-Connect (An integrated platform connecting databases, registries, biobanks and clinical bioinformatics for rare disease research)( http://rd-connect.eu/) che tendono a rendere uniformi i vari registri europei delle MR, che hanno organizzazione, scopi e reclutamento di pz e materiale biologico diversi uno dall’altro (auspicabile l’Europa delle MR, ndr).

DIPENDENZE VARIE (escluse quelle da lavoro)

La dipendenza da sostanze quali droghe, farmaci o fumo è dovuta principalmente all’effetto che le sostanze hanno sul meccanismo della ricompensa, sistema che, in condizioni normali, funziona per rendere piacevoli funzioni naturali quali il mangiare o il sesso, necessarie per la sopravvivenza e la riproduzione.

Glutamate receptor binding in smokers and ex-smokers. PNAS 2013;110:385. Studi nei ratti e nei topi indicano che mGluR5 (il recettore del neurotrasmettitore glutammato presente nello striato) svolge un ruolo importante ruolo nella dipendenza da sostanze, ma nell’uomo manca questa evidenza.  Usando la PET si vede (le immagini sono chiarissime) una netta riduzione della disponibilità di mGluR5 nei fumatori, un po’ meno negli es-fumatori, rispetto a chi non ha mai fumato. La riduzione del legame si verifica soprattutto nella corteccia orbito-frontale mediale e nel caudato nei fumatori, mentre negli ex- la riduzione è sempre in sede orbito frontale ma anche nel talamo. L’ipotesi di lavoro è che questo potrebbe rappresentare un adattamento all’aumento cronico di glutammato dovuto alla nicotina, con una solo parziale normalizzazione in chi ha sospeso il fumo. Il sistema glutammatergico potrebbe essere il bersaglio di una terapia per uscire dalla dipendenza al tabacco e a altre droghe (meglio della e-sigarette, ndr).

New Evidence That Cigarette Smoking Remains the Most Important Health Hazard. NEJM 2013;368:389. Editoriale che commenta due articoli sullo stesso fascicolo che sottolineano il pericolo e il peso del fumo sulla popolazione USA (21st-Century Hazards of Smoking and Benefits of Cessation in the United States, Pg. 341 e 50-Year trends in smoking-related mortality in the United States. Pg. 351). L’editoriale comincia così: “Everyone knows cigarette smoking is bad for you. Most people in the United States assume that smoking is on its way out. But the grim reality is that smoking still exerts an enormous toll on the health of Americans (e non solo, ndr)”. Realtà (1997-2004): nell’età 25-75 anni la mortalità dei fumatori è 3 volte quella dei non fumatori, con il 60% dei decessi dovuti a patologie correlate con il fumo. Chi smette di fumare tra 25-34 anni vive 10 anni di più, tra i 35-44 anni vive 9 anni di più, tra 45-54 vive 6 anni di più e tra 55-64 anni vive 4 anni di più (per età successive puoi proseguire a fumare allora? Ndr). Il rischio di morte per cancro del polmone è 17.8 per le femmine (più del cancro al seno) e 14.6 per i maschi (da ex fumatore smetto qui, ndr). Si deve essere ottimisti e proattivi, no? “First, in terms of health benefits, it is never too late to quit” (magari con lo stimolo del medico- che non deve fumare, ndr)(nei film soprattutto americani fumano tutti e anche questo dovrebbe essere evitato, ndr). Secondo “We are killing people by not acting”, dovrebbe essere una priorità nell’informazione della popolazione da parte delle autorità che si occupano di salute pubblica (altro che far scrivere cose terribile dei pacchetti di sigarette, ridicola iniziativa ben accetta dei produttori perché più che inutile è ridicola, ndr).

SPERIMENTAZIONI CLINICHE- TERAPIE

SPIRIT 2013: new guidance for content of clinical trial protocols. Lancet 2013;381:91.Come dovrebbe essere un protocollo di sperimentazione clinica. Le info contenute sono importanti per i ricercatori che partecipano per concordare con tutti come e cosa, per i revisori (es comitato etico o comitati per attribuire fondi) che devono controllarne l’appropriatezza, editori (che pubblicano i risultati), per chi partecipa come paziente per chi si occupa di salute pubblica, per la valutazione finale dei risultati (es. consistenza tra gli scopi prefissi e il rapporto finale)(vedi anche Credit for clinical trial data; Nature Genetics 2012;44:1171)(selezione articoli interesse Ott 2012). Raramente questo accade. Ecco allora come dovrebbe essere. Per una miglior qualità delle sperimentazioni e per informare meglio chi vi partecipa.

Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous

familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2012;381:40 (coautori colleghi di MI, FE e Roma). Riportati risultati di efficacia e sicurezza (Fase 3) della terapia con l’inibitore del trasferimento microsomiale dei trigliceridi (Lomitapide) negli adulti omozigoti dell’ipercolesterolemia familiare che hanno mutazioni con perdita di funzione del gene del recettore LDL. Funziona nel ridurre le lipoproteine a bassa densità (LDL).
(Vedi anche Small biotechs raring to cash in on the orphan disease market. Nature Medicine 2012;18:330. Spin-off success che preannunciava i risultati di questo studio)(vedi Spigolature Mar 2012).

Gene fix does not prevent cell loss. Nature 581:493. Commento di un articolo (Cideciyan AV et al. Human retinal gene therapy for Leber congenital amaurosis shows advancing retinal degeneration despite enduring visual improvement. PNAS 2013 Jan 22) che sottolinea che la terapia genica migliora la visione nella Amaurosi Congenita Leber per almeno 3 anni, ma non ferma la perdita di recettori retinici. Nei cani con mutazione dello stesso gene (RPE65, che nell’uomo causa la LCA 2, MIM #204100) vi è una perdita continua di fotorecettori, anche in quelli curati con terapia genica a uno stadio simile a quello umano. Ci vuole una protezione anche a lungo termine.

Repair of the degenerate retina by photoreceptor transplantation. PNAS 2013;110:354 e commento Photoreceptor transplantation for retinal disease (stesso fascicolo, pg 2). La degenerazione retinica è in genere dovuta a perdita dei fotorecettori che sono cellule sensoriali che consentono la visione. Il lavoro sperimentale su 6 modelli animali (topo) di malattie umane geneticamente e clinicamente (degenerazione retinica lenta o molto veloce) molto eterogenee (retinite pigmentosa, 4 modelli, amaurosi congenita Leber, 1 modello, cecità notturna stazionaria 1 modello) riguarda il trapianto di fotorecettori. L’efficacia del trapianto dipende più dalla base biologica della malattia che dalla sua gravità al momento del trapianto, che consente l’integrazione dei bastoncelli trapiantati anche nelle fasi più avanzate. L’integrazione è correlata anche con l’integrità delle membrane esterna che divide i fotorecettori dalle cellule della glia e dalla loro integrità. Terapia quindi possibile il cui successo può essere migliorato manipolando l’ambiente fisico in cui è collocata la retina.

Reversal of end-stage retinal degeneration and restoration of visual function by photoreceptor transplantation. PNAS 2013;110:1101. Nel modello animale di topo per RP a uno stadio in cui non sono più presenti bastoncelli il trapianto di precursori dei bastoncelli può formare uno strato nucleare esterno anatomicamente distinto e normalmente polarizzato. Quindi altra tecnica: piuttosto di aggiungere più recettori in una sede anatomica preesistente  si dimostra che il trapianto cellulare con precursori può ricostruire de novo lo strato nucleare esterno.

Stem Cell Legal Battle Ends. Science 2013;339 124. Finisce la battaglia legale sulle staminali embrionali umane (hESC). Nel 2009 reintrodotta la possibilità di finanziamenti federali per la ricerca sulle hESC. Nel 2010 il tribunale federale sospende l’applicazione della legge. Un altro tribunale federale nel 2011 l’ha reintrodotta. Ora (7 Gennaio 2013) la Corte suprema USA ha respinto il ricorso rifiutandosi di rivedere l’ultima decisione sul possibile uso di fondi federali per le ricerche su hESC. Fine della storia. Con la soddisfazione di NIH.

L’EPIDEMIA DELL’OBESITÀ

Physical activity and obesity mediate the association between childhood motor function and adolescents’ academic achievement. PNAS 2013; 110:1917. Commentato sullo stesso fascicolo (pg. 1732) che sostiene che ci sono molti elementi, come riporta l’articolo, che l’intattività  fisica e l’obesità nell’infanzia possono compromettere le funzioni cognitive e la carriera. Questo in Finlandia.

Divertente e interessante articolo (serie Special Articles): Myths, Presumptions, and Facts about Obesity. NEJM 2013;368:446. Uno di questi miti è che l’attività sessuale a due faccia consumare molte energie (in realtà 100-300 kc per persona, neanche una mela in due). Scrivo questo per farvelo leggere. Conclude così: “False and scientifically unsupported beliefs about obesity are pervasive in both scientific literature and the popular press”.

Obesity: multiple factors contribute. Nature 2013;493: 480. L’idea che l’obesità dipenda quasi esclusivamente dall’alimentazione è un una delle molte possibile e è una sovrasemplificazione (Nature2012; 492:155). Vanno verificate le necessità dell’organismo senza escludere elementi, come gli aminoacidi essenziali e un’adeguata energia; una dieta altamente energetica ma senza questi elementi essenziali porta alla denutrizione unita all’obesità. Chi fa diete deve tener conto del metabolismo individuale basale che ha grosse variazioni da soggetto a soggetto (evitare quindi il fai-da-te, ndr).

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Neurologi, cardiologi)

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“Thank you for seeing my beautiful daughter Kate...” Wakley Prize Essay. Lancet 2012;380:2050.  Noi medici siamo preparati, inizia questo bellissimo racconto, per far bene alcune cose, far poco per molte e per nulla quando siamo genitori di piccoli pazienti. Una storia raccontata dal padre anestesista  e madre medico del PS che hanno avuto una figlia con paralisi cerebrale nata prematuramente con TC. Raccontata con delicatezza e umanità. Leggetela e non la dimenticherete, e sarà anche utile per migliorare la comunicazione diagnostica e il counseling.

Paediatric neurology: improved care of the developing brain. Lancet 2013;12:16. Un rassegna di alcuni lavori che riguardano la neuropediatria, ma non solo. Il primo, che conosciamo (Vedi Selezione articoli Interesse Ottobre 2012)( Diagnostic Exome Sequencing in Persons with Severe Intellectual Disability. NEJM 2012;367:1921) sulla capacità diagnostica del sequenziamento esonico nell’identificare la causa del deficit intellettivo: 100 pz con QI <50 e con array-SNP e test metabolici, quando indicati, negativi: mutazione causativa in gran parte de novo in 16, in 22 erano presenti de mutazioni de novo potenzialmente patogene di nuovi geni candidati di DI.

La seconda segnalazione riguarda un lavoro (Stroke recurrence in children with congenital heart disease. Ann Neurol 2012;72:103) che sottolinea il rischio di stroke in bambini con malformazione cardiaca e la sua ricorrenza. Di 135 pz con malformazione cardiaca e stroke  dopo 10 anni il 27% ha avuto altri episodi, 26% sono deceduti e 47% era vivo senza ricorrenza, tutto questo nonostante il 50% fosse in terapia anticoagulante. In parte sostenute da malattie protrombotiche (chi fa consulenza lo tenga presente). La terza segnalazione ancora follow-up per vedere l’effetto che fa: l’uso dell’ipotermia nel caso di encefalopatia ipossico-ischemica nel neonato: 190 bambini controllati a 6-7 anni, chi ha avuto l’ipotermia ha un migliore QI e muore di meno. Vengono suggeriti controlli  EEG durante l’ipotermia e l’aggiunta di nuove terapie (melatonina, eritropoietina,  è in corso una sperimentazione in Fase 1).
Il quarto esempio riguarda una sperimentazione open-label (non a doppio cieco) in Fase 1 sulla non dannosità di terapia con cellule staminali cerebrali allogeneiche (da persone diverse) impiantate chirurgicamente nel lobo frontale in 4 maschi con una grave leucodistrofia (m. Pelizaeus-Merzbacher)(MIM #312080) da mutazione del gene della proteina proteolipidica 1 (Neural stem cell engraftment and myelination in the human brain. Sci Transl Med 2012;4:155ra137). L’intervento e il regime di immunosoppressione è stato ben tollerato. Osservati miglioramenti nelle regioni in cui è avvenuto il trapianto. Aspettiamo i risultati delle successive fasi.

Terapia sperimentale nel Fragile X con arbaclofen, un antagonista del recettore GABAB (Effects of STX209 –arbaclofen- on neurobehavioral function in children and adults with fragile X syndrome: a randomized, controlled, phase 2 trial. Sci Transl Med 2012;4:152ra127)(Vedi Selezione articoli interesse Dic 2012.  Trialing targeted therapies for autism. Community corner. Nature Medicine 2012;18:1746) una delle cause monogeniche dell’autismo: trattati 63 pz con mutazione completa del gene FMR1 con un certo effetto soprattutto nell’apertura sociale.

Le conclusioni (da trasmettere ai genitori in consulenza, ndr): “These findings mark a turning point in the focus of translational paediatric neurology research, from causative diagnosis to advanced diagnostic techniques and novel treatments to improve the brain health of children”.

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Preventing Gun Deaths in Children. NEJM 2013;368:401. Scrive un pediatra di base: nel 2010, in USA sono stati uccisi con un colpo di fucile 6.570 bambini o giovani adulti (1-24 anni), cioè 7 omicidi al giorno, e la causa di morte per arma da fuoco è doppia rispetto alla morte per cancro, 5 volte per malattia cardiaca e 15 volte quella per infezioni. Quali le cause e come prevenirle? Armi anche potenti in casa a facile disposizione, in età scolare (avendo visto tanti film con una violenza gratuita) non capiscono che “people who are really shot may really die”. American Academy of Pediatrics (AAP) ha dichiarato che “the absence of guns from homes and communities is the most effective measure to prevent suicide, homicide, and unintentional injuries to children and adolescents”. I pediatri hanno anche un ruolo educativo non solo per i bambini ma anche per i loro genitori e indagini della AAP negli anni dicono che metà dei pediatri si informa sulla disponibilità di armi in casa e come metterle al sicuro e le famiglie seguono le indicazioni. Ma nel 2011 con Firearms Owners’ Privacy Act la Florida diffida i pediatri di interessarsi di questo argomento, ma AAP si è opposta e ha ottenuto una sentenza che proibisce la proibizione, ma il Governatore (Rick Scott, ricordiamocelo questo nome, ndr) ha fatto appello favorendo la reintroduzione della legge in altri 3 stati. A livello federale si sta ostacolando l’informazione alle famiglie e la raccolta di informazioni sulla diffusione delle armi e sulle statistiche della CCD delle lesioni da armi da fuoco. Con la strage di Sandy Hook Elementary School di Newtown nel Connecticut forse le cose cambieranno. “If we take these steps, we will honor our children who have died needlessly. Our nation can prevent the loss of precious lives” (ci riguarda tutti, ndr).

No easy answer. Editorial Nature 2013;493:133. Sottotitolo: “Demands to analyse Connecticut school shooter’s DNA are misguided and could lead to dangerous stigmatization, or worse”. Sulla tragedia dell’eccidio lo scorso Dicembre compiuto da Adam Lanza di 20 bambini, 6 insegnanti, la madre che poi si è ucciso. Il medico legale ha chiesto che venisse analizzato il DNA. Come in passato è stato analizzato l’encefalo di  John Wayne Gacy,  giustiziato nel 1994 per l’uccisione di 33 giovani, anche bambini, o più di 80 anni fa per il serial killer Peter Kürten, il “vampiro di Dusseldorf”, giustiziato nel 1931 (per farsene una ragione, ma irrazionalmente, ndr). Nessun genetista serio, dice l’editoriale, pensa che ci sia un gene dell’”assassino di massa” che possa essere identificato con l’esame del genoma di uno solo. E allora che attendersi? Viene citato uno studio di un registro svedese (Dev. Psychopathol.2012; 24,739) sul rischio di comportamenti criminali correlati positivamente con l’età paterna, che farebbe pensare all’aumento di rischio noto di patologie comportamentali tra cui anche la schizofrenia correlate all’età paterna per la trasmissione  di mutazione de novo (vedi Articoli di interesse Dic e Nov 2012: Two sides of the coin. Nature Genetics 2012;44:1287; Older males beget more mutations. News & Views. Nature Genetics 2012;44:1174). Ma questo spiega poco e è impensabile che dal DNA venga la risposta. Trovare varianti in Lanza, magari anche collegate con disturbi comportamentali, non fa concludere nulla se non mettere sotto sospetto chi porta la stessa variante  e ha o non ha patologie comportamentali ma non ha mai commesso tali crimini. Oltre a questo trovare in questo assassino qualche variante associata che spinge a ritenerla causale fa trascurare la ricerca di fattori ambientali, infatti “Genetics matters only in the context of environment”.  “ Research on how to reduce gun violence in the United States has been hampered by pro-gun lobbyists and politicians, who have reduced the necessary funding and record-keeping for preventing injuries from firearms” (come si può non essere d’accordo? Ndr).

Proteotoxicity and Cardiac Dysfunction — Alzheimer’s Disease of the Heart? Review. NEJM 2013;368:455. L’accumulo di proteine con ripiegamento alterato, sia oligomeri solubili che aggregati proteici, fa parte dei meccanismi patogenetici di molte malattie neruodegenerative come Alzheimer, Parkinson, Huntington. Questo sembra sia anche nell’insufficienza cardiaca da cardiomiopatia in cui si osserva accumulo proteico e inclusioni preamiloidi. L’articolo porta dati che sostengono questa ipotesi.

Heart Health. Nature Outlook. Nature 31 Jan 2013 da S1 a S 37. Vari articoli di interesse generale sulle malattie cardiache tra cui anche Familial neonatal isolated cardiomyopathy caused by a mutation in the flavoprotein subunit ofsuccinate dehydrogenase. Pg S27.

ROUND-UP 2012 LANCET NEUROLOGY

2012: the year in dementia. Lancet Neurology 2013;12:4. Round-up 2012, definito come un rollercoaster  year (anno da montagne russe) per vari risultati, tra cui quelli dello studio deCODE in Islanda su una mutazione del gene APP (proteina precursore beta-amiloide) noto dai primi anni ’80 come responsabile di alcuni casi familiari di Alzheimer precoce, che sembra dare un effetto clinico protettivo, per una ridotta sintesi del peptide beta-amiloide (Vedi Spigolature Luglio 2012: Gene mutation defends against Alzheimer’s disease. Nature2012; 487:153).
Un altro lavoro sull’Alzheimer AD che mostra depositi di amiloide e  anomalie metaboliche cerebrali 15-25 anni prima dei primi segni clinici (vedi Selezione articoli Agosto 2012: Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease. Nella JM 2012;367:7959).
E nel 2012, purtroppo, anche gli insuccessi delle sperimentazioni cliniche con bapineuzumab o solanezumab.
E l’effetto di grossi (scoppio di una bomba, soldati in Irak) o ripetuti traumi cerebrali (sport violenti) responsabili di encefalopatia, la sua base biologica, test genetici che possano individuare gli adolescenti a rischio. Ci sono recenti finanziamenti e ricerche in questo campo.
E altro.

Epilepsy: clinical implications of recent advances. Lancet Neurology 2013;12:8. Round up del 2012 sull’epilessia. Il gene KCNQ2, noto come il gene malattia dell’epilessia neonatale-convulsioni pediatriche familiari benigne, è il gene malattia anche del 10% dei casi della dell’encefalopatia epilettica neonatale grave (KCNQ2 encephalopathy: emerging phenotype of a neonatal epileptic encephalopathy.  Ann Neurol 2012; 71:15). KCNQ2 come altri geni (SCN1A o SLC2A1) può avere un fenotipo molto variabile. Per la terapia è possibile che il gene e il tipo di mutazione (perdita di funzione) indichi il farmaco più efficace (retigabina, farmaco in commercio in Europa dal 2011). NGS con un pannello di 256 geni in 33 pz con epilessia o convulsion gravi non specifiche ndd ha identificato il gene-malattia in 16 (48%) di cui 6 (18%) con mutazione SCN1A (Targeted next generation sequencing as a diagnostic tool in epileptic disorders. Epilepsia 201 2;53:1387). In questi pz, in cui si è cercata la causa genetica senza successo, la diagnosi è arrivata anche dopo anni. Ma non si sa quanto ora la diagnosi possa essere utile (argomento che spesso sento sostenere dai genitori in consulenza quando faccio balenare la possibilità per alcune sindromi di applicare almeno il sequenziamento esonico, ndr). E poi il ruolo dell’autoimmunità come concausa dell’epilessia e delle sue ricorrenze con le specifiche possibilità terapeutiche. Gli aspetti cognitivi e psichiatrici connessi con l’epilessia. Gli effetti teratogeni dei farmaci antiepilettici controllati nei figli di madri epilettiche all’età di 4.5 a (Effects of fetal antiepileptic drug exposure: outcomes at age 4.5 years. Neurology 2012; 78:1207). B. esposti al valproato hanno circa 10 punti di QI in meno dei b. esposti a altri antiepilettici (carbamazepina 106, lamotrigina 106, fenitoina 105, valproato 96), con correlazione  anche tra QI materno e del bambino per tutti gli antiepilettici ma non per il valproato. Le capacità verbali sembrano ridotte per tutti i farmaci antiepilettici, ma “additional research is needed” (comunque utile saperlo per sorvegliare e aiutare i bambini a migliorare, s.o. Ndr).

Movement disorders: improved understanding of early disease. Lancet Neurology 2013;12:10. Round-up del 1012 sul Parkinson, in cui ora (2012) risultano segni non motori che precedono quelli motori, come l’iposomia, la patologia dei movimenti oculari rapidi, depressione e costipazione. Quindi la ricerca di questi segni o biomarker che potrebbero far individuare coloro che svilupperanno la malattia per poter instaurare l’appropriata terapia. Come l’accumulo di sinucleina nelle cellule gastrointestinali (a interessamento cranio-caudale) che sembra precedere di 2-5 anni la diagnosi.

La ricerca dei primi segni è stimolata dall’ipotesi che la malattia progredisca come fosse una malattia da prioni (vedi Selezione Articoli di interesse del Maggio e Giugno 2012: The Spread of Neurodegenerative Disease. NEJM 2012;366:2126; A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases. Science 2012;366:1511). Come l’applicazione di specifiche Tecniche di neuroimmagini (7 Tesla MRI) per migliorare la visualizzazione della sostanza nigra per tentare ancora di distinguere la m. Parkinson dal altre simili (parkinsonismo). E l’efficacia, ancora ben da provare, delle terapie fisiche per migliorare la forza delle mani e coordinazione e agilità sensomotoria ricorrendo alla danza come il tango (un autore è di Pamplona) o al Tai chi, che sembrano ottenere gli stessi effetti della terapia con levodopa (che però per questi pz è esente ticket, ndr).

Immune cell migration in Huntington’s disease. Commento stringato di un articolo (Mutant huntingtin impairs immune cell migration in Huntington disease. J. Clin. Invest. 2012;122:4737) sugli effetti nel modello animale (topo) della proteina mutata della m. Huntington, proteina che è espressa non solo a livello neuronale ma anche nelle cellule della microglia e immunitarie. La proteina mutata causa nel topo neonato un’alterata migrazione della microglia e delle cellule immunitarie periferiche. Anche nelle persone con HC in epoca presintomatica le cellule immunitarie periferiche hanno un’alterata migrazione, suggerendo che le alterazioni immunitarie contribuiscano allo sviluppo della patologia.

Multiple sclerosis: new measures to monitor the disease. Lancet Neurology 2013;12:12 (2012 Round-up di due ricercatori del San Raffaele di MI). Patologia in cui la ricerca è molto attiva. Sono stati recentemente pubblicati criteri clinici e strumentali per la diagnosi sia negli adulti che nei bambini, criteri che hanno dimostrato di avere alta sensibilità e specificità anche per b. >11 anni con encefalomielite diffusa non acuta e che favoriscono la diagnosi precoce e la terapia.

Ma vanno ancora considerati nei criteri alcuni nuovi aspetti come l’applicazione di RM inversion recovery che ha un’alta specificità per predire, nel caso di lesioni corticali, quale pz svilupperà la MS entro 4 anni dall’inizio dei segni clinici. O l’uso di scanner ultra-high-field magnetic resonance ancora per distinguere la MS da altre patologie. Vi sono diversi farmaci che possono essere usati in fasi diverse della malattia. Ogni aspetto della ricerca dei meccanismi patogenetici (infiammazione meningea, remielinizzazione endogena, connessioni anatomiche cerebrali) è importante nella ricerca di nuovi farmaci sempre più efficaci.

Neuromuscular disease: new insights and avenues for therapy. Lancet Neurology 2013;12:13.  Round-up 2012. Successi del sequenziamento esonico nell’identificazione di malattie mendeliane neuromuscolari come nella Sclerosi laterale amiotrofica familiare (vedi Selezione articoli Novembre 2012 e precedenti: TDP-43 and FUS/TLSyield a target-rich haul in ALS. Nature Neuroscience 2012;15:1467).  Altri progressi nella possibilità ora di usare cellule staminali rese pluripotenti indotte (premio Nobel per la Fisiologia/Medicina 2012). E ancora la comprensione dei meccanismi patogenetici della degenerazione assonale. Il 2013 ci porterà risultati fruttuosi con queste nuove tecniche e conoscenze (speremo, ndr).

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Number Game. Nature 2013;493:150.  Brian Butterworth, a cognitive neuroscientist at University College London who studies numeri­cal cognition, is on a crusade to understand the number deficit called dyscalculia — and to help those who have it (NB BB è un professore emerito, technically retired, ma che sta continuando con molta determinazione le sue ricerche in questo campo, ndr). Viene raccontata la storia di un corrispondente di Guerra che nei primi anno ’80 si è trovato in Afghanistan e si è accorto che non sapeva fare di conto, nemmeno i calcoli più semplici e poi non riusciva a memorizzare i numeri di telefono e in vari PIN. Chi è un disastro in aritmetica ha molto probabilmente una discalculia (diverso dalla acalculia che impedisce di fare calcoli mentali) che è uno specifico disturbo dell’apprendimento del calcolo che si manifesta nel riconoscimento e nella denominazione dei simboli numerici (scrittura dei numeri, nell’associazione del simbolo numerico alla quantità corrispondente, nella numerazione in ordine crescente e decrescente). I simboli numerici sono quantitativamente inferiori rispetto a quelli alfabetici (10 cifre contro 21 lettere), ma è la loro combinazione è complessa e si basa sul valore posizionale. Per molti bambini, infatti, non c’è differenza tra 15 e 51 (http://www.ladislessia.org/index.php?option=com_content&task=view&id=20&Itemid=34).
Sembra (BB) che sia un difetto limitato ai numeri, non alla memoria, attenzione o linguaggio, come ritenuto. Una possibile, ovvia, terapia, come per la dislessia e per tutte le difficoltà di apprendimento che “It may be the case that what these kids need is just much more practice than the rest of us” (vedi poi). Ma come per tutti i bambini con problemi di apprendimento (es. dislessia) c’è un aspetto non trascurabile: “every day they go to school. every day there’s a maths class. every day they’re shown up to be incompetent”. Ma va sottolineato che, come molti disturbi di apprendimenti settoriali, l’adulto che ha avuto da bambino la discalculia “have no more trouble telling the time than numerate people”.
Nel documento c’è anche una storiella di un manager italiano con questa condizione che sapeva contare fino a 4 (in italiano, peccato che nel testo ci siano due errori di lingua), che aveva una lesione localizzata nel lobo parietale. Un altro pz con neurodegenerazione aveva perso la parola, linguaggio e memoria senza intaccare una prodifiosa capacità di fare calcoli intricati. Quindi sembra che ci siano aree dedicate (sembrano i solchi intraperietali) e senza collegamento con la funzione cognitiva. Ma la pratica aiuta: un team svizzero nel 2011 ha pubblicato I risultati della fMRI prima e dopo 1 mese di training in cui si dimostra che vi è una notevole attivazione nei solchi intraparietali e una ridotta attivazione neuronale in altre aree dei lobi parietali.
Nulla di genetica. Chi ci prova?

ZIBALDONE

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"Il mio amico Putin”
Field experiment estimate of electoral fraud in Russian parliamentary elections. PNAS 2012;110:448. La frode elettorale è comune nei paesi in via di sviluppo, ma ci sono pochi sudi che la documentano e la pesano. Questo studio riguarda i dati di 156 osservatori indipendenti in 3.164 sedi elettorali a Mosca durante le votazioni per il parlamento russo del 4 Dic. 2011. La sola presenza dell’osservatore ha ridotto di almeno l’11 punti di percentuale i voti per il partito di Putin (United Russia)(dal 47% al 31%), anche se molti osservatori sono stati cacciati prima del termine dello spoglio. La frode ha avuto un significativo impatto sull’esito delle elezioni. Gli osservatori indipendenti nel corso delle elezioni svolgono una funzione di controllo utile in alcune situazioni (e non solo in Russia, ndr).

Nobel Laureate Rita Levi-Montalcini dies at 103. Nature 3 January 2013. Neuroscienziata, Premio Nobel nel 1986 per la Fisiologia e la Medicina per la sua scoperta del fattore di crescita nervoso, "che è diventata un’eroina nazionale nel suo paese" e da Senatrice vita nel parlamento italiano dove ha “fatto faville” per bloccare leggi sfavorevoli alla ricerca. See go.nature.com/li2pjn for more

NMR imaging of cell phone radiation absorption in brain tissue. PNAS 2012;110:58. Siamo tutti sempre più esposti a radiazioni non-ionizzanti elettromagnetiche emesse da telefoni, apparecchi domestici e medici, e radar. Ci sono delle regole per chi fabbrica apparecchi di vario tipo. Ma la maggior esposizione attuale è quella dei telefoni cellulari. Ci sono 6 miliardi di abbonamenti in tutto il mondo (in Italia 48 milioni, sec.il Politecnico di MI nel 2011) con una stima di 30 m’ al giorno e una media di 3 m’ per telefonata per ogni cliente. Vi sono vari studi epidemiologici che suggeriscono un rischio di cancro connesso con l’esposizione a radiazioni elettromagnetiche (The International Agency for Research on Cancer). WHO recentemente ha classificato le emissioni di radiazioni da telefoni cellulari come un possibile effetto cancerogeno (gruppo 2B) (probabilmente cancerogeno nell’uomo, risultato cancerogeno da studi negli animali) suggerendo ulteriori ricerche (http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2011/05/31/who-verdict-on-mobile-phones-and-cancer/).

Lo studio si propone di mettere a punto un metodo di misurazione degli effetti termici (non biologici o medici) sul SNC delle radiazioni dei cellulari; da tenere presente che vi è differenza da persona a persona e per età delle proprietà elettriche e magnetiche dei tessuti cerebrali. E’ stato usato tessuto cerebrale bovino (ottenuto alla macellazione per scopi alimentari) e è stata messa a punto una tecnica termometrica affidabile con RM per misurare accuratamente le variazioni di calore.

Costa Rican couples await court-ordered IVF legalization. World Report. Lancet 2013;381:280. La battaglia legale lunga 10 anni condotta da 18 coppie che vogliono che venga introdotta in Costa Rica la fertilizzazione in vitro sembra conclusa nel Dicembre 2012 con la sentenza della Corte interamericana dei diritti dell’uomo, che ha sede nella capitale San José, che ha ordinato al paese di legalizzarla rendendola così possibile. La parte civile del processo dice “non puoi violare i diritti umani di qualcuno dicendo che proteggi i diritti di altri”. Ce la faranno?

 
Don’t Throw It in the Bin! Non buttateli nel bidone (della spazzatura). Commento di un articolo (Environ. Sci. Tech. 2012: 10.1021/es302886m ) su come liberarsi delle nuove lampade compatte a fluorescenza e dei LED che consumano il 70-80% in meno dell’energia delle lampadine a incandescenza. Queste lampadine che ci fanno risparmiare hanno però un impatto ambientale molto maggiore, come tutti gli strumenti elettronici. Il lavoro calcola il consumo di metalli e il danno ambientale nel loro smaltimento, in particolare piombo, rame e zinco per le compatte a incandescenza e rame e rame e zinco per i LED, tali da dover essere considerati rifiuti pericolosi.
Necessita urgentemente una ricerca per il loro smaltimento e per studiare come prolungarne la vita e come ridurre l’uso di metalli tossici o rari (e un senso di responsabilità per tutti noi, in casa mia sono io lo smaltitore rifiuti e vedo cose orrendo quando apro i cassonetti, ndr).