Raccolta
e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale
del mese di Maggio 2013 (Spigolature) che hanno attirato la mia
attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet
Neurology, Nature, Nature Neuroscience, Nature Genetics, Nature Biotechnology, Nature Medicine,
Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science,
Cell.
BIOLOGIA – GENETICA
Extra X
expression. Nature Reviews Genetics May 2013. Research Highlights di un articolo (Mammalian X Upregulation Is Associated with Enhanced
Transcription. Developmental Cell 2013;25:55). Nei mammiferi i geni XL sono espressi solo quelli
sul cromosoma X attivo. Ma da quando?
Sembra a livello della fase iniziale della trascrizione e di stabilità RNA. Nel
lavoro viene prima valutato il ruolo dei meccanismi epigenetici nelle cellule
embrionali e nelle cellule differenziate di topo: i promotori di geni XL
espressi, rispetto ai geni autosomici, sono “arricchiti” con specifiche
modificazioni epigenetiche per l’inizio della trascrizione della RNA Pol II.
Inoltre i trascritti di geni XL hanno un’emivita più lunga rispetto a quelli
autosomici. Sembra infine che vi sia una differente regolazione a seconda
dell’origine nell’evoluzione dei geni XL, quelli derivati da geni autosomici e
quelli acquisiti.
Leptin resistance is a secondary consequence of the obesity
in ciliopathy mutant mice. PNAS 2013;110:7796. L’obesità è un importante
fattore di rischio di morbilità e alla mortalità. L’identificazione del ruolo
della leptina (leptos in greco significa snello), che è l’ormone proteico che
regola l’ingestione e la spesa calorica, è secreto nel sangue in rapporto alla quantità di tessuto adiposo, che è il suo principale produttore. I livelli di questo ormone nel sangue sono aumentati nell'obesità. Ma il suo potenziale ruolo terapeutico è attenuato dalla resistenza alla
leptina, resistenza
di cui non sono noti i meccanismi né è noto se sia un evento iniziante o
secondario. L’obesità è una delle caratteristiche delle malattie con
disfunzione ciliare, come la Bardet-Biedl (BBS) e l’Alström, e si sa che almeno
nella BBS l’obesità è dovuta a una resistenza alla leptina. Nel lavoro viene
verificato nel modello murino di Bbs se il cilio primario sia un mediatore della
risposta leptinica. Sembra di no.
Rapid cell death is preceded by amyloid plaque-mediated
oxidative stress. PNAS 2013;110:7904. La perdita di neuroni è la
tappa finale di molte malattie neurodegenerative. Capire come questo avvenga
può consentire di identificare meccanismi neuroprotettivi. E’ stato seguito in
tempo reale il destino dei neuroni in
vivo nel topo transgenico per l’Alzheimer con sovraepressione di proteine
precursore mutato della proteina amiloide umana e della presenilina 1. Si è
visto che le placche precedono (1-3 mesi) e determinano stress ossidativo nei
neuriti circostanti. In conclusione lo stress ossidativo locale contribuisce
per contiguità alla neurotossicità nella m. Alzheimer.
Mutant presenilin 1 expression in excitatory neurons impairs
enrichment-mediated phenotypes of adult hippocampal
progenitor cells. PNAS 2013;110:9148.
La m. Alzheimer (AD) è caratterizzata dalla presenza di peptidi amiloide beta
(Aβ) e matasse neurofibrillari. Aβ derivano da più grosse proteine precursori
dell’amiloide (APP) per l’azione concertata
di BACE1 (Beta-site APP-cleaving enzyme 1) e la γ-secretasi, la cui componente
catalica è la Presenilina 1 (PS1). Mutazioni di questo gene sono responsabili
nella gran parte dei casi di AD familiare (FAD) a inizio precoce. Poco noto è
il meccanismo con cui si produce la malattia, che si ritiene dovuta a un
aumentato rapporto dei peptidi Aβ42/Aβ40 con effetto neurotossico dei peptidi Aβ42.
Nel lavoro sperimentale nel topo si dimostra che l’espressione della PSI mutante
altera la proliferazione e la differenziazione neuronale adulta dell’ippocampo mediata
dall’arricchimento ambientale per effetto della mutazione di altre cellule
mutate della nicchia neurogenica ippocampale (le nicchie neurogeniche
garantiscono la presenza di stimoli molecolari indispensabili al mantenimento e
alla regolazione delle cellule staminali neurali nel corso dell’intera vita).
Autism
network Nature 2013;497:162. Tre fondazioni USA dell’Autismo hanno annunciato il 2 Maggio che
è stato creato Autism BrainNet, un network che favorisce la raccolta e lo
studio di encefali di persone, incluse bambini, morte con questa patologia. Il
network, che comprende centri di New York, California e Texas, è disponibile a
fornire ai ricercatori campioni di tessuti (go.nature.com/9bxphz per altre
info).
Modulation of the endoplasmic reticulum–mitochondria
interface in Alzheimer’s disease and related models. PNAS
2013;110:7916. Nell’Alzheimer
è stata dimostrata un’alterata funzione mitocondriale nell’uomo e in vivo in modelli animali e in vitro. I mitocondri, oltre al noto
ruolo nella produzione di energia tramite la fosforilazione ossidativa, hanno
un ruolo nei processi apoptotici, di sintesi lipidica e del controllo dei
livelli intracellulari di calcio. La membrana esterna dei mitocondri è in
contatto con una parte del reticolo endoplasmatico (ER) chiamato membrane del ER
associate ai mitocondri (MAM), che sono alterate nei fibroblasti di pz con
Alzheimer con meccanismi e in modi non ancora noti. Nel lavoro appunto viene
studiato il contatto fisico tra mitocondrio e ER nel cervello umano di pz con
Alzheimer e nel modello murino e in vitro.
Si dimostra che vi è un’aumentata espressione di proteine associate a MAM
nell’encefalo dei pz e nel modello di topo e un aumento significativo di punti
di contatto tra ER e mitocondri nei neuroni primari dell’ippocampo dopo
esposizione con peptide beta-amiloide. Viene documentata quindi la modalità di
coinvolgimento del contatto mitocondri-ER e gli scambi molecolari che si
producono come meccanismo patogenetico
della malattia.
Why Adults Need New Brain
Cells. 2013;340:695 commento
di Emergence of Individuality
in Genetically Identical Mice. Science 2013;340:756. Si credeva che la plasticità del sistema nervoso (interazione
reciproca tra strutture e funzioni cerebrali che dipende da variazioni
genetiche e non genetiche e che forma le basi neurobiologhce dell’individualità vedi sopra la definizione) dipendesse dalla
modulazione dei contratti tra vecchi neuroni. Ora si sa che mentre i neuroni si
formano sino a poco dopo la nascita, in due aree cerebrali dei mammiferi (bulbo
olfattivo e ippocampo) si formano neuroni da cellule staminali neuronali per
tutta la vita e anche cellule gliali (che si formano in varie aree cerebrali).
Questa nuova neurogenesi è per alcuni aspetti responsabile della plasticità e
il suo malfunzionamento porta a malattie psichiatriche e neurologiche.
Nell’uomo le differenze di comportamento dei gemelli MZ allevati insieme
vengono attribuite a quello che paradossalmente si chiama “ambiente non
condiviso”. Vengono riportati i risultati di uno studio nel modello animale
(topi inbred, geneticamente identici
allevati in un ambiente diversificato e complesso). Le differenze comportamentali
tra individui crescono con il tempo e l’età e correlano positivamente con le
differenze individuali della neurogenesi ippocampale del topo adulto, con un
considerevole effetto positivo dell’attività fisica e delle esperienze
sensoriali, come l’area della gabbia a disposizione, sulla neurogenesi
ippocampale (gli animali che si muovono di più e che hanno regolarmente più
esperienze hanno più neuroni).
E cosa risulta nelle patologie psichiatriche? La
scarsa produzione di nuovi neuroni sembra causare difficoltà di discriminare
esperienze pericolose da quelle non pericolose contribuendo alla percezione di
paura e ansietà, come ad es. nella malattia da stress post-traumatico. Molti
antidepressivi nel modello animale hanno proprio la funzione di stimolare la
neurogenesi ippocampale. Una buona prospettiva terapeutica potrebbe allora
essere proprio quella di potenziale questo effetto.
SPERIMENTAZIONI
CLINICHE - TERAPIE
Rescue of fragile X
syndrome phenotypes in Fmr1 KO mice by the small-molecule PAK inhibitor
FRAX486. PNAS 2013;110:2671(fascicolo
Aprile). Come noto (vedi i molti lavori citati nelle precedenti selezioni, ad
es. Articoli interesse di Ottobre 2012: Shared Synaptic Pathophysiology in Syndromic
and Nonsyndromic Rodent Models of Autism. Science 2012;338:128, ) nella s. Fragile X (FXS) ci
sono caratteristiche anomalie strutturale dei dendriti nella s. Fragile X,
sindrome con un quarto dei pz con classico autismo, sia nell’uomo che nel
modello murino. Le spine dendritiche richiedono la regolazione actinica del
citoscheletro, i cui principali componenti sono i microtubuli, i filamenti di
actina (che sono formati da subunità di proteine globulari che si possono associare
o dissociare rapidamente) e i filamenti intermedi (di spessore intermedio
rispetto alle precedenti formate da subunità proteiche filamentose). La
regolazione actinica è mediata dalle
proteine leganti dipendenti da diversi pathway di segnale tra cui PAK
(p21-activated kinase), pathway associato alla m. Alzheimer, e Rac1 (una
piccola Rho-GTPasi, famiglia di proteine monomeriche a attività GTPasica che
controlla la stabilità sinaptica). Pathway che hanno interazioni con il gene
FMR1 della FXS. Nel lavoro si osserva nel topo KO Fmr1 che la somministrazione
di un inibitore di PAK, FRAX486, corregge la sintomatologia di iperattività, i movimenti
ripetitivi e convulsioni da rumore caratteristiche del topo KO. Questa piccola
molecola passa la barriera ematoencefalica e corregge anche le anomalie
dendritiche. Una singola dose è sufficiente per produrre questi effetti, anche
nel topo adulto e questa è la premessa fondamentale per l’ev. terapia
nell’uomo.
Antisense makes sense for amyotrophic lateral sclerosis.
Lancet Neurology 2013;12:416. Casi
familiari di ALS 10%, di questi 20% da mutazione di SOD1, mutazione presente
nel 2% di tutti i casi. Venti anni di ricerca (è stato identificato come causa
di ALS nel 1993) hanno portato a conoscere vari meccanismi patogenetici ma
nessuna terapia (vedi Selezione articoli Maggio, Aprile e Maggio 2013). La
terapia con oligonucleotidi antisenso (acidi nucleici sintetici che legano RNA
causando il silenziamento del gene) funziona nel modello murino SOD1 in epoca
presintomatica per via intratecale (nel liquor dei ventricoli e del midollo
spinale).
E nell’uomo? La sperimentazione clinica fase 1 (sicurezza e
tollerabilità) in unica somministrazione per via intratecale in pz con ALS da diverse
mutazioni familiare di SOD1 (An antisense
oligonucleotide against SOD1 delivered
intrathecally for patients with SOD1 familial
amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1, randomised, first-in-man study. Pg.
435)( Clinicaltrials.gov, number
NCT01041222) e in controlli (21 pz) non ha dimostrato rilevanti effetti sfavorevoli
rispetto ai controlli. E’ stata dimostrata una chiara relazione tra dose di
farmaco e sua concentrazione nel liquor e nel sangue. Nonostante alcune
limitazioni dei risultati ottenuti lo studio dimostra che è possibile
proseguire con le successive fasi di sperimentazione clinica con farmaci antisenso
nelle malattie neurodegenerative e, ma questo è da provare, anche per le ALS
sporadiche.
Parkinson’s disease
redefined. Lancet Neurology 2013;12:422. La storia del Parkinson è riassumibile, dice il
commento, in varie fasi: dopo la prima come di una paralisi con tremori, alla
fase dell’introduzione come terapia del levodopa che ha migliorato di molto la
sintomatologia, e poi quella del riconoscimento di segni non motori e infine,
in ritardo, della forme su base genetica. L’attuale diagnosi si basa su criteri
clinici ben stabiliti, ma i risultati delle ricerche soprattutto in questi
ultimi anni rende difficile precisare i limiti diagnostici rendendo difficile
la ricerca della causa, la diagnosi precoce prima della comparsa dei segni
motori e alla fine di terapie che ne possano modificare l’evoluzione. C’è quindi
ora la necessità di una ridefinizione di questa patologia che è resa difficile
dalla sua complessità e eterogeneità genetica, fenotipica e molecolare. La
proposta che viene fatta per stabilire nuovi criteri diagnostici è di
costituire 3 diverse aree di ricerca: segni clinici, caratteristiche
patologiche, meccanismi genetici e molecolari (Changing the research criteria for the diagnosis of Parkinson’s
disease: obstacles and opportunities. Pg. 514).
New hope for severe essential tremor? Lancet Neurology 2013;12:420. Il tremore essenziale è
la più comune patologia del movimento (6% della popolazione) che aumenta con
l’età e può essere posturale e cinetico, soprattutto a carico delle estremità
in genere superiori, del capo e interessare anche la voce. In alcuni casi
compromette considerevolmente la qualità di vita e è necessario adottare
terapie farmacologiche e, quando inefficaci, a posizionamento di elettrodi nel
talamo o nella regione subtalamica controllate da un dispositivo impiantato in
regione sottoclaveare che porta a un miglioramento nel 90% dei pz dei tremori,
ma poco dei movimenti del capo e i problemi della voce e che ha come effetti a
lungo termine disartria e difficoltà nel camminare. La nuova tecnica (MR-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: a
proof-of-concept study. Pg.
462) consiste nella ablazione stereotassica con ultrasuoni bilaterale
La stessa terapia potrebbe
essere applicata nel Parkinson o nella distonia con focus nel pallido interno
con basso rischio di discinesie.
(Il Tremore essenziale può
essere familiare con 4 forme: ETM1 #190300, ETM2 %602134, ETM3 %611456, ETM4 #614782,
ndr).
Fasting Protects the Brain. Science 30 May 2013;340.
E’ noto da tempo che
il digiuno prolunga la vita, e anche le patologie associate con la vecchiaia
come l’atrofia cerebrale e la perdita della plasticità sinaptica e la memoria,
come risulta negli animali in via sperimentate. Ma non si sa come
questo avvenga. Ora una ricerca (A
Dietary Regimen of Caloric Restriction or Pharmacological Activation of SIRT1
to Delay the Onset of Neurodegeneration. J Neurosci
2013;33:8951)
con topi geneticamente modificati conferma l’effetto rilevando che la
restrizione dietetica ritarda la comparsa della neurodegenerazione e preserva
la struttura e la funzionalità sinaptica. Come? Con attivazione di espressione
della deacetilasi NAD dipendente SIRT1, noto promotore della vita dei neuroni.
Questo effetto protettivo può essere indotto da una piccola molecola attivante
SIRT1. Infatti in topi trattati con questa molecola si ha lo stesso effetto di
ritardare la neurodegenerazione. Che sia una cura per la neurodegenerazione
nell’uomo (ma non è meglio digiunare senza fare una sperimentazione clinica con
i vantaggi che non si rischia, si può fare subito e senza spendere un cent,
anzi guadagnando? Ndr).
Crowdsourcing genetic prediction of clinical utility
in the Rheumatoid Arthritis Responder Challenge. Nature
Genetics (correspondence) 2013;45:468.
Per tentare di studiare fenomeni complessi si sta provando il crowdsourcing che è un concorso a premi
on-line chiamando a partecipare persone fuori dall’accademia e dalle discipline
biomediche, contrapposto al sistema tradizionale di scelta di esperti
predefiniti e prescelti e anche al sistema di affidamento esterno chiamato “outsourcing”,
con aziende e professionisti con conoscenze, esperienza e capacità diverse
(vedi anche per la biologia computazionale Prize-based
contests can provide solutions to computational biology problems. Nature
Biotechnology 2013;31:108, citato nelle Spigolature del Marzo 2013).
Ulteriori info su queste iniziative: http://www.sagebase.org/challenges-overview/2013-dream-challenges/).
C’è una chiamata per fattori genetici di rischio di risposta a terapia
immunosoppressiva per una malattia autoimmune, l’artrite reumatoide, per la
quale più di un terzo dei pz non risponde alla terapia anti-TNF e non si sa il
perchè. La chiamata viene da International
Rheumatoid Arthritis Consortium (INTERACT). Vedi https://synapse.prod.sagebase.org/#!Synapse:syn1734172.
Italian Parliament Orders €3
Million Trial of Disputed Therapy.340:1028. Una fotografia presenta l’argomento: la folla di
mamme che dimostrano con cartelli che dicono “Si’ alla vita, si’ a Stamina” e
che mostrano una piccola bara bianca. Il parlamento, con una celerità veramente
inusuale dati i tempi attuali (Camera 20 Maggio, Senato 2 gg dopo), ha
programmato una sperimentazione clinica dal costo di 3 milioni di euro,
nonostante il parere negativo dei ricercatori che si occupano di cellule
staminali tra cui Massimo
Dominici di Modena, presidente della International
Society for Cellular Therapy (“Arridatece
la Bindi” vedi caso Di Bella, ndr). Il presidente della Stamina ha detto a
Science che la terapia su basa su studi in vitro e preclinici simili a quelli
pubblicati da altri ricercatori su riviste russe e cinesi, che ha sottomesso a
Science un lavoro alla condizione di non rendere noti i dati e che Stamina usa
metodi di cultura che non sono quelli della raccomandazione del legislatore
italiano che scrive che lo studi vanno condotto “under good
manufacturing practice (GMP)”. Si è in attesa della sentenza del TAR per
Novembre. Il trial clinico verrà comunque condotto, indipendentemente dalla
sentenza del TAR, dall’AIFA e da due istituti di ricerca. E l’Europa (come
sempre, ndr) che non prende una comune decisione, con i paesi europei che decidono
ognuno per proprio conto, lasciando spazio alle compagnie che offrono la
terapia con cellule staminali di scegliersi le nazioni dove la legge è assente
o poco chiara. Dominici preme per una linea comune.
PER I PEDIATRI
E PER ALTRI SPECIALISTI (Neurologi, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della
riproduzione, ecc.)
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Mechanisms of epileptogenesis: a convergence on neural circuit
dysfunction. Nature Reviews
Neuroscience 2013;14:337. Si comincia molto bene con le definizioni: le convulsioni
sono alterazioni parossistiche dell’attività elettrica dell’encefalo, la
singola convulsione può capitare in una persona sana e non va considerata epilessia,
che è invece una malattia neurologica con funzione cerebrale che predispone a
convulsioni ricorrenti non provocate. L’epilettogenesi è il processo
mediante il quale un encefalo in precedenza normale ha alterazioni funzionali
responsabili di provocare un’anomala attività elettrica cerebrale che favorisce
crisi convulsive che si ripetono nel tempo.
L’epilessia
può essere dovuta a patologie acquisite cerebrali (tumori, infezioni, ictus,
trauma) o a cause monogeniche o parte di una malattia del neurosviluppo. La più
comune forma epilettica è quella mesiale del lobo temporale, in cui le
convulsioni partono dal lobo temporale e sono parziali con importante aura
psichica-con collera, ansia, aggressività che precedono la crisi, e autonomica.
Può essere sia acquisita che familiare (MIM ETL1 #600512; ETL2 %608096; ETL3 %611630;
ETL4 %611331; ETL5 #614417). Altra patologia considerata è la m. Dravet, grave
epilessia mioclonica infantile.
La
review prende in considerazione i pathway molecolari della epilettogenesi, tra
cui AKT3, PIK3CA e mTOR, coinvolti in alcune sindromi con
epilessia e REST, che è un repressore trascrizionale che controlla il
reclutamento di più enzimi che modificano la cromatina. La comprensione dei
meccanismi scatenanti le crisi può portare a applicare una terapia preventiva
dell’epilessia.
Infection control in cystic
fibrosis: share and share alike. Lancet 2013;381;1517. Commento di un articolo (Whole-genome sequencing to identify transmission of Mycobacterium abscessus between
patients with cystic fi brosis: a retrospective cohort study. Pg. 1551) su una grave e frequente complicazione infettiva
nella FC da Mycobacterium
abscessus tipo massiliense, che ha una innata resistenza agli antibiotici e
quindi senza una efficace terapia antiobiotica da usare. Si dimostra con il sequenziamento
del genoma del batterio che nello stesso centro FC dove operano gli AA (UK) è
avvenuta la trasmissione dello stesso ceppo da pz a pz: in 4 anni su 168
campioni del micobatterio di 36 pz, in 9 era geneticamente identico e in 2 si
trattava di un altro ceppo di micobatterio. Si è dimostrato anche che la
farmaco resistenza si trasmette anch’essa da persona a persona, fatto questo
che potrebbe portare a una diffusione della resistenza a farmaci di altri
patogeni tramite un noto meccanismo di trasferimento coniugato di materiale
genetico.
Rimane aperta la
questione di come sia avvenuta la diffusione del micobatterio nonostante
appropriate misure igieniche. Ma comunque è importante che nei centri FC si
rinforzino le misure igieniche per prevenire la trasmissione usando es. guanti
e camici per tutte le visite mediche, isolamento dei pz infetti e
identificazione certa dei vari ceppi di micobatterio.
Identifying the Origins of
Cystic Fibrosis Lung Disease. NEJM
2013;368:2026. Editoriale su un lavoro che pubblica i risultati
sulla individuazione di un biomarker e sulla precoce prevenzione delle
bronchiectasie polmonari della CF (Risk Factors for Bronchiectasis
in Children with Cystic Fibrosis. Pg. 1963). Rispetto al passato la sopravvivenza per questa
frequente malattia (1:2.500 nati) è enormemente migliorata (per più della metà dei
casi oltre i 40 anni, ndr), ma anche nei bambini con CF e scarsa compromissione
polmonare le infezioni delle vie respiratorie rappresentano un pericolo perché causano
un’infiammazione neutrofilica con l’accumulo di proteasi come l’elastasi, che è
nello stesso tempo protettiva (elimina i batteri) e distruttiva (altera la
funzione ciliare, riduce la clearance batterica, degrada le proteine causando
bronchiestasie, definite come due o più dilatazioni delle vie aeree in almeno
due CT scan del torace in sequenza). La presenza nel liquido di lavaggio
bronco-alveolare in bambini di 3 mesi con CF di attività elastasica
neutrofilica è associata a bronchiectasie persistenti. Non è chiaro se la
presenza di elastasi sia solo un marker o la causa delle bronchiectasie. Capire
come si producono e quindi programmare sperimentazioni cliniche per la
prevenzione e la cura di questa principale causa di morbilità e mortalità della
CF, malattia soggetta a screening neonatale, vuol dire migliorare sensibilmente
la qualità di vita e la sopravvivenza di questi nostri pz.
Neurodegenerative disease
status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep
behaviour disorder: an
observational cohort study. Lancet
Neurology 2013;12:443. Studio osservazionale
del disordine del “movimento
rapido degli occhi"
(IRBD) che avviene durante una fase del sonno, accompagnato da
altri segni fisiologici come irregolarità cardiaca, respiratoria e
variazioni della pressione arteriosa. Questa patologia costituisce
la fase iniziale della malattia dei corpi Lewy, seconda in frequenza dopo
l’Alzheimer, caratterizzata, come nel Parkinson, dalla presenza di aggregati di
proteina fibrillare nelle cellule nervose prevalentemente nei nuclei del tronco
encefalico (m. Parkinson)(PD) e della corteccia (demenza a corpi di Lewy)(DLB).
Gran parte dei casi di IRBD clinicamente evolvono in una di queste due
malattie. Mancano marker per individuare i segni premonitori, quelli noti come
la costipazione, perdita olfattiva e la depressione sono troppo comuni per
avere un buon fattore predittivo.
L’identificazione di marker attendibili
consentirebbe di conoscerne la storia naturale e di identificare i fattori
preventivi e terapeutiche per rallentarne l’evoluzione. Studio di 44 pz
reclutati negli anni 1991-2003, 36 (82%) hanno sviluppato una m. neurodegenerativa
(16 PD, 14 DLB, 1 atrofia multisistemica, 5 modesto deficit cognitivo.
L’assenza di segni neurologici è stata del 65% a 5 anni, 27% a 10 anni e 7.5% a
14 anni.
I pz rimasti senza malattia neurologica al FU hanno
marcatori di rischio di PD o DLB come diminuzione nello striato di dopamine
transporter (DAT). In conclusione questa parasonnia in base allo studio
longitudinale è la fase prodromica della malattia dei corpi Lewy.
Role for the kinase SGK1 in stress, depression, and
glucocorticoid effects on hippocampal neurogenesis. PNAS
2013;110:8708. Lo
stress e i glucocorticoidi regolano la neurogenesi dell’ippocampo con un
meccanismo non ben conosciuto. Nel lavoro è stato individuato un gene target
del recettore dei glucocorticolidi, chinasi sierica inducibile dai
glucocorticoidi 1 (SGK1), che, in base a studi in vitro, svolge in questo un
ruolo chiave. In vivo (uomo e roditori) vi è un aumento significativo di mRNA
di SGK1 nel sangue di pz con depressione non in terapia e nell’ippocampo di
ratti sottoposti a stress. L’enziam SGK1 svolge quindi un ruolo importante nei
meccanismi con cui i glucocorticoidi riducono la neurogenesi e nel
potenziamento e mantenimento della funzione dei recettori dei glucocorticoidi
anche dopo la soppressione dei glucocorticoidi stessi.
Health in schizophrenia. Lancet May 18 2013;381:i.
Secondo i dati dell’Associazione Schizofrenia del New South Wales, le persone con questa
patologia hanno una preoccupante alta morbilità e mortalità in Australia: il 50% ha maggiore probabilità
di morire di un attacco cardiaco e il 20% di morire di cancro. Quindi, dice
l’Associazione, non ci si deve focalizzare sul sintomo comportamentale/cerebrale
ma in generale sullo stato di salute in senso generale di queste persone.
Amyloid
awakenings. Nature 2013;497:S19 (fa parte degli
articoli sul sonno. Per
l’indice vedi Sleep Nature Outlook. S1).
Sottotitolo: “Sleep disturbances may be
an early sign of neurodegenerative diseases — but could sleep deficits cause
these conditions in the first place?”.
Sì, i disturbi del sonno del pz possono essere un
avvertimento per il clinico che può arrivare alla diagnosi in tempo utile per
una precoce terapia e prevenzione (vedi vari articoli citati nelle precedenti
Spigolature e Selezione di articoli sulla necessità di interventi precoci). Es.
nel modello animale di Alzheimer i topi sviluppano le placche amiloidi a 6 mesi
di età e gli intrecci di proteina tau a 12 mesi, ma prima ancora gli animali
hanno disturbi del sonno e di alimentazione. Nell’uomo analogamente nella m.
Huntington i pz hanno chiaramente molto presto disturbi del sonno che
peggiorano il decorso della malattia (siccome io non ho, per ora, disturbi del
sonno lascio a voi la lettura e me ne vado a dormire, sono le 23.48 del 28
Maggio, ndr).
Immagini di Nutcracker
esophagus (esofago, come vedo io, più che a schiaccianoci a cavatappi). NEJM 2013;368:e25 (come sempre, immagini
che non si dimenticano, ndr).
Per PSICHIATRI e altri
Serie di commenti e articoli sul fascicolo dell’11
Maggio 2013 vol. 381 di Lancet sul disturbo bipolare (malattia
maniaco-depressiva) e sulla controversa questione della classificazione (vedi Identification of risk loci
with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide
analysis. Lancet
2013;381:1371 e Shared genetics among major psychiatric disorders. Pg.
1339)(Articoli interesse Aprile 2013).
Malattia con
episodi ricorrenti di disturbo dell’umore che va dall’esaltazione o mania a
depressione con rallentamento del pensiero e isolamento talora accompagnato da
allucinazioni. La diagnosi è solo clinico-anamnestica con sottotipi clinici:
disturbo bipolare tipo I (episodi maniacali), tipo II (episodi di ipomania),
tipo schizoaffettivo (associati a segni schizofrenici), tipo unipolare. Non c’è un test diagnostico.
Bipolar disorder: at the
extremes. Pg. 1597.
Diagnosis of bipolar
disorder: who is in a mixed state? Pg. 1599.
Bipolar disorder diagnosis:
challenges and future directions. Pg. 1663.
Can we reverse the rising
tide of compulsory admissions? Pg. 1603.
Clinical outcomes of Joint
Crisis Plans to reduce compulsory treatment for people with psychosis: a randomized
controlled trial. Pg. 1634.
Community treatment orders
for patients with psychosis (OCTET): a randomised controlled trial. Pg. 1627.
Treatment of bipolar
disorder. Pg. 1672.
Proposals for mental
disorders specifically associated with stress in the International Classification
of Diseases-11. Pg.
1683.
Genetics of bipolar disorder. Pg. 1654, che rivoluzionerà il
sistema classificativo, appena aggiornato, non su base culturale o filosofica
ma su base biologica. Il disturbo bipolare ha un’importante componente genetica,
tanto che la familiarità è un elemento diagnostico per coloro che hanno solo
segni depressivi senza la fase di euforia patologica, con una chiara
correlazione con il rapporto di parentela. Rischio di disturbo bipolare con
membro non consanguineo della popolazione generale 0.5-1.5%, con parente 1°
grado affetto rischio del 5-10% (per un fratello di affetto il rischio è 8
volte quello della popolazione generale), con gemello MZ affetto rischio del 40-70%
(60 volte); l’ereditabilità (componente genetica) è del 89-93%, quindi “genes
alone are not the whole story”. Anche se i consanguinei, oltre al rischio
aumentato di disturbo bipolare, hanno anche il rischio di altri fenotipi
psichiatrici (depressione unipolare e malattia schizoaffettiva), contrariamente
a quanto sinora sostenuto, non c’è un accertato rischio genetico tra disturbo
bipolare e schizofrenia. La genetica di popolazione ci dice che i geni di
suscettibilità hanno diversi effetti (da poco a tanto) e frequenza (da rari a
comuni). Oltre ai singoli geni vi sono rare CNV (variazioni del numero di
copie) e mutazioni dinamiche (es. espansioni trinucleotidiche), mutazioni mtDNA
e variazioni epigenetiche. Non c’è una chiara relazione genotipo-fenotipo e
l’ipotesi più condivisa e quella del classico modello multifattoriale. Gli
studi con GWAS hanno consentito di individuare decine di loci di suscettibilità
(in tabella, che riguarda persone di discendenza europea, ne vengono presentati
12, tra i geni vicini alla variante ci sono 3 geni del canale del calcio) e
vari pathway comuni. Oltre a specifici geni sono stati individuate condizioni
genetiche (cromosomiche o riarrangiamenti cromosomici submicroscopici, come
del22q11, e l’UPD15q11-q13), anche se il ruolo delle CNV sembra minore rispetto
alla schizofrenia. Ma l’analisi comparativa tra patologie comportamentali
diverse ha rilevato (in apparente contraddizione rispetto con quanto sopra,
ndr) una certa condivisone di geni di suscettibilità tra disturbo bipolare e
schizofrenia, maggiore di quella tra disturbi bipolare e unipolare (ma va
tenuta presente che la diagnosi è solo clinica senza chiari criteri
diagnostici, ndr). Test genetici predittivi? La ricerca di CNV, data la sua
maggiore sensibilità diagnostica in questa patologia, può essere considerata un
test genetico opportuno. Un allele del gene CACNA1C è chiaramente correlato con
il disturbo bipolare e altre m. psichiatriche, anche se è frequente (30%) nella
popolazione generale. Rimane comunque ampio il ruolo di altri fattori (genetici
e ambientali) nel determinare (se e quando) questa condizione.
In futuro potrà
essere messo a punto un test predittivo ricercando le varianti di
suscettibilità in un contesto però di rischio multigenico. Ma va ricordato che
la storia familiare positiva di un parente stretto (1° grado) è il maggior
fattore di rischio. Buona anamnesi familiare quindi.
Conclusioni:
ricerca, studi controllati genetici e non genetici e l’identificazione dei
pathway coinvolti consentiranno di capire i meccanismi patogenetici e
rivoluzioneranno la clinica psichiatrica con gran vantaggio per i pazienti.
PER CHI VUOL FARE CARRIERA
Impact Factor
Distortions. Science 2013;340:787.
Editoriale che coincide con la San Francisco Declaration on Research
Assessment (DORA), che raccoglie le considerazioni dei ricercatori al
meeting del Dicembre 2012 della American Society for Cell Biology. Le
raccomandazioni sono state accolte da più di 150 ricercatori e 75
organizzazioni scientifiche, tra cui American Association for the Advancement
of Science. Cosa dice? L’Impact Factor non va usato
come misura della qualità degli articoli di una persona, per pesare il
contributo scientifico di un ricercatore, o per assumerlo, o promuoverlo o per
finanziarlo. DORA fornisce un elenco di azioni specifiche per migliorare la
modalità di valutazione delle pubblicazioni da parte delle agenzie che
finanziano, delle istituzioni, degli editori e della comunità dei ricercatori.
Ecco i motivi.
L’IF:
·
è
stato pensato per valutare la qualità delle riviste non dei ricercatori;
l’impattomania non ha senso (l’A cita CV con il valore di IF con 3 decimali,
es. 11.345) anche perché in alcune nazioni IF<5 vale zero.
·
è
fuorviante perché la gara al punteggio spinge le riviste a non considerare
articoli magari eccellenti ma che saranno poco citati e spinge i ricercatori a
sottomettere articoli a riviste con alto IF
·
seleziona
le ricerche che si vogliono fare perché il ricercatore è portato a percorrere
sentieri di ricerca battuti e non iniziarne dei nuovi che magari saranno
improduttivi per anni.
La
raccomandazione finale è: “the leaders of the scientific enterprise must accept
full responsibility for thoughtfully analyzing the scientific contributions of
other researchers. To
do so in a meaningful way requires the actual reading of a small selected set
of each researcher’s publications, a task that must not be passed by default to
journal editors” (giusto decidiamo noi non gli editori, ma da noi chi ha questa
responsabilità magari “tiene famiglia” e non può che gioire della mancanza di
un dato oggettivo di valutazione. E poi quando “sbaglia” nel reclutamento non
paga mai, ndr).
MODELLI
ANIMALI
Young at Heart. Cell 2013;153:743.
Commento di un articolo (Growth
Differentiation Factor 11
Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related
Cardiac Hypertrophy. Pg. 828) che dimostra che l’esposizione
di un topo anziano al sistema circolatorio del topo giovane si annulla
l’ipertrofia cardiaca collegata all’età. Si sa che nell’uomo e nei mammiferi in
genere c’è una relazione tra età, ipertrofia cardiaca, disfunzione diastolica e
poi insufficienza funzionale. Da causa non nota. Nel lavoro si dimostra quanto
sopra con una tecnica di parabiosi (due animali condividono lo stesso sistema
circolatorio) eterocronica (uno vecchio e uno giovane). Dopo 4 mesi nel topo
vecchio con cardiomegalia si rileva un netto miglioramento istologico e una
modificazione favorevole di espressione genica con riduzione del fattore
natriuretico (prodotto da alcune cellule miocardiche che ha una funzione di
ridurre l’acqua il sodio e i cariche adiposi abbassando la pressione sanguigna)
e un aumento di espressione di una calcio ATPasi (SERCA-2)(Sarco/Endoplasmatic Reticulum Calcium
ATPasi). Si dimostra che i giovani e i vecchi si differenziano per la
diversa concentrazione di una proteina (GDF11)(fattore di differenziazione e di
2/3 crescita 11) membro della super-famiglia activina/TGF-b (a maggior
concentrazione nei giovani) che promuove l’attivazione del pathway Smad 2/3.
Sebbene GDF11 abbia una funzione simile alla miostatina, il topo KO della
miostatina vive bene sviluppando una enorme massa muscolare con ridotti
depositi adiposi, il topo KO di GDF11 non è vitale e ha anomalie scheletriche (ricordo
che mutazioni di SMAD3 nell’uomo sono causa di una condizione simile alla Loeys-Dietzs,
la s. Aneurismia-osteoartrite. Vedi AJMG 2013;161:1028) e renali. Con studi in
vitro e poi in vivo si dimostra che la somministrazione di GDF11 ricombinante
in topi vecchi ha lo stesso benefico effetto sul cuore del trattamento
parabiotico eterocronico. Da qui l’ipotesi che il declino muscolare scheletrico
e cardiaco e forse anche l’omeostasi glicemia/insulina siano in un certo modo
correlato con i livelli di GDF11 età dipendenti. Possibile
terapia?
EPIGENETICA
Beyond DNA: Programming and Inheritance of Parental
Methylomes. Cell 2013;153:737. Le cellule spermatiche e gli oociti
sono cellule altamente specializzate e molto diverse, insieme generano uno
stato di totipotenza dopo la fertilizzazione. Pur contribuendo in ugual misura
nel trasmettere allo zigote il contributo genetico per la loro origine sono
molto diversi dal punto di vista epigenetico. Ma non è chiaro come e in che
modo questo avvenga. Nei due lavori commentati (Reprogramming the Maternal Zebrafish Genome after Fertilization to
Match the Paternal Methylation Pattern. Pg. 759)( Sperm, but Not Oocyte, DNA Methylome
Is Inherited by Zebrafish Early Embryos. Pg 773) si analizza la metilazione
genomica dei gameti e delle prime fasi di sviluppo dello zigote nello zebrafish
e si trova che il metiloma degli oociti è significativamente ipometilato
rispetto a quello delle cellule spermatiche e, risultato inatteso, che il
pattern di metilazione delle cellule spermatiche è mantenuto sino alla fase di
transizione della blastula intermedia (midblastula transition) quando sono
attivati i geni dello zigote (fase ZGA)(10 divisioni cellulari dalla
fertilizzazione). La metilazione del genoma materno invece è mantenuta nelle
prime fasi dello sviluppo (stadio di 16 cellule) e poi annullato nelle
successive divisioni e riprogrammato progressivamente adeguandosi al pattern
paterno di attivazione dei geni. Domande: il metiloma della cellula spermatica svolge
un ruolo importante per l’embriogenesi? Come è mantenuto quando avviene il
rimodellamento del metiloma materno? E’ ereditabile? Nel topo, pur ottenendosi
una equivalenza di metilazione del DNA dei genomi dei due genitori (esclusi i
geni a effetto imprinting), vi sono notevoli differenze di meccanismi di
metilazione con diverse fasi e la fase ZGA è anticipata.
ZIBALDONE
Due articoli sull’apprendimento della matematica.
I genitori e gli insegnanti devono sapere che:
***
Neural predictors of individual differences in
response to math tutoring in primary-grade school. PNAS
2013;110:8230.
Mai come ora, inizia l’abstr., la capacità di apprendere bene e in fretta la matematica è critica per il
successo accademico e professionale. Nonostante questo poco si sa quali siano i
meccanismi comportamentale e neurali che portano un bambino a acquisire queste
capacità più in fretta degli altri.
Proviamoci, hanno detto gli AA con la fMRI cerebrale
prima di un periodo di 8 settimane di training one-to-one applicato a 24
bambini dagli 8 ai 9 anni, che è il periodo critico per l’acquisizione della
capacità matematica. C’è stato un significativo miglioramento delle strategie
di risoluzione dei problemi aritmetici correlato con la prosecuzione del
training, con alcuni bambini più bravi di altri. Non è stato osservato alcun
test (come quoziente intellettivo, memoria di lavoro, capacità matematiche) che
applicato prima del periodo tutoriale è in grado di prevedere le differenze
individuali nel miglioramento delle capacità matematiche. Un buon fattore
predittivo è risultato invece il volume dell’ippocampo, la connettività
funzionale dell’ippocampo con la corteccia dorsolaterale e ventrale frontale e i gangli basali.
Queste sono le aree tipicamente coinvolte
nell’apprendimento e nella memoria e non le regioni tipicamente considerate
come quelle coinvolte nei processi aritmetici
(come il solco intraparietale). Quindi lo studio prova che le differenze
individuali anatomiche e di connettività di specifiche regioni cerebrali, che
sappiamo sono associata alla formazione della memoria, sono anche fattori
predittivi della risposta ad un adeguato insegnamento di matematica dei bambini
della scuola primaria.
Motivation + Skill = Success. Science 10 May 2013.
Commento di un articolo (Predicting
Long-Term Growth in Students’ Mathematics Achievement: The Unique Contributions
of Motivation and Cognitive Strategies. Kou Murayama et al.
Child Develop 2012)
che sottolinea un aspetto che sappiamo ma su cui si è fatta poca ricerca: per
fare carriera accademica (onestamente, ndr) ci vogliono capacità cognitive ma
anche motivazione e impegno (come ci dicevano i nostri genitori, ndr). Nel
lavoro vengono analizzati longitudinalmente (5 anni) studenti (n° 3530) tedeschi
delle scuole secondarie (dal 5° al 10° grado) dei tre tipi, dal livello più
basso (scuole professionali) al più alto (Hauptschule,
Realschule e Gymnasium) verificando
l’apprendimento in matematica.
Risultati: l’apprendimento iniziale dipende fortemente dalle capacità
cognitive, ma non a lungo termine perché il miglioramento significativo nel
tempo dipende dalla motivazione e dall’adozione di strategie di apprendimento.
E’ proprio su questo che gli insegnanti devono lavorare.
A model comparison approach shows stronger support for
economic models of fertility decline. PNAS 2013;110:8045. La significativa riduzione di fertilità
e mortalità incominciata in Europa dal 18° secolo e in altri continenti e
continuata nei secoli successivi è stata interpretata come un fenomeno dovuto
ai cambiamenti che sono avvenuti in termini economici, sociali e tecnologici,
anche se i meccanismi causali sono considerevolmente dibattuti con argomenti
che non sono comprensibili sia agli accademici che ai politici che si occupano
(dovrebbero occuparsi, ndr) della res
publica. Nell’articolo si cerca di affrontare il problema provando 3
diversi classi di modelli per vedere quale può spiegare una così rapida
transizione demografica in un’area rurale del Bangladesh e applicando una
tecnica statista evidence-based, che è ideale per l’analisi comparativa ma che
non è mai stata applicata per studi di modificazione demografia (non sono
ovviamente entrato nel merito, ndr). Viene descritta la popolazione di un’area
circoscritta del Bangladesh, l’attività (agricoltura e pesca), con modello sociale
patrilocale (permanenza all'interno della casa paterna con coabitazione di più
coppie con figli), seclusione delle donne che svolgono i lavori di casa e
aiutano nei lavori. I risultati relativi alla fertilità favoriscono i fattori
economici e le motivazioni dei genitori nell’investimento sui figli. Gli AA
concludono che comunque la riduzione della fertilità nella popolazione studiata
ha molte cause.
Public Funding of and Access
to In Vitro Fertilization. NEJM
2013;368:1948.
In USA c’è chiaramente una selezione per censo al ricorso della fertilizzazione
in vitro (IVF). La lettera pubblica i risultati di una ricerca sul ricorso alla
IVF, nella provincia di Quebeck in Canada, in base al censo prima e dopo (Agosto
2010) la decisione del governo di consentire l’IVF ricorrendo a fondi pubblici.
Questo (la possibilità di sottoporsi sino a 3 cicli di IVF) ha modificato le
caratteristiche demografiche dei pazienti, aumentando significativamente la
fecondazione in vitro da parte di persone (di sesso diverso) con una stato
sociale inferiore rispetto a prima, anche per l’infertilità secondaria
(difficoltà a concepire dopo un primo
figlio)(risultati erano ovviamente attesi, ndr). E’ in corso uno studio per le
coppie dello stesso sesso (sono curioso di vedere se vi sia lo stesso effetto,
ndr).
Lithium Batteries in the Afterlife. Science 2013;340:902. Siamo abituati a riciclare le
batterie non ricaricabili, ma cosa succede per le batterie degli apparecchi
elettronici che vengono eliminati con i normali rifiuti? Ci si è preoccupati di
studiare l’impatto degli apparecchi (cellulari ad es.) ma non dell’impatto
delle batterie contenute (Environ. Sci. Technol. Kang et al.
2013;47:10.1021/es400614y). E’ stato applicato
un test di perdita, di impatto ambientale e di potenziale tossicità per l’uomo
di batterie al litio dei cellulari (noi italiani siamo famosi per avere in
media 2 cellulari a testa, compresi i centenari e i neonati, ndr), batterie per
i classici cellulari (lithiumion e lithium-polymer) e quelli a alta energia per
gli smartphone. Queste batterie conyengono molti metalli, tra cui piombo e
cobalto, che nella simulazione tramite il percolato possono inquinare il
terreno raggiungendo livelli ben superiori a quelli consentiti. Quindi un
pressante invito per i consumatori di riusare le batterie e a riciclarle bene
e, ai produttori, di ridurre i livelli dei metalli tossici.
Flight of the Penguin. Science 24 May
2013: 906. Perchè i pinguini hanno smesso di volare 70 milioni di anni fa? Preferiscono nuotare perché tuffarsi e anche volare è
troppo dispendioso in termini di energia e non conviene.
Was the Downfall of Louis
XVI in His DNA? Science
24 May 2013:906. La decadenza del re francese Luigi XVI era scritta
nel suo DNA? Pare di sì. Secondo la leggenda un testimone all’esecuzione aveva
imbevuto il sangue del re ghigliottinato in un fazzoletto e l’aveva conservato
in una zucca cesellata. E’ risultato vero: l’analisi del DNA ha non solo
confermato che si trattava proprio di Luigi XVI (europeo con occhi azzurri, con
cromosoma Y uguale a quello del diretto ascendente, Enrico IV di Francia, il
cui materiale biologico è stato ottenuto dalla testa mummificata trovata e
identificata nel 2010) ma anche che era a rischio genetico di diabete, obesità
e disturbo bipolare. La conclusione di un
ricercatore è stata: “The combination of these approaches to recover
information from small amounts of degraded DNA is going to open up all sorts of
fascinating history stories”. Questo
vale anche per la storia subito sotto.
Yersinia pestis DNA from Skeletal Remains from the 6th
Century AD Reveals Insights into Justinianic Plague. Harbeck
M. et al. , PLOS Pahogens 2013;9:e1003349. Articolo commentato su Science (2013;340:565) sulla
peste di Giustiniano,
pandemia
di peste
che ebbe luogo nell’impero bizantino tra il 541 e il 542,
sotto il regno dell'imperatore Giustiniano I e che si ripresentò a ondate
tra il 6° e l’8° secolo, ritenuta responsabile della caduta dell’impero romano.
Sinora si ipotizzava che fosse la stessa peste bubbonica da Yersinia pestis che
colpì con gli stessi drammatici risultati l’Europa nel XIV secolo (la peste
nera). Gli AA hanno analizzato il genotipo batterico in scheletri di un
cimitero medievale (Aschheim, Baviera) che contiene i corpi di 438 persone in
fosse comuni (tipica in passato dei periodi di calamità naturale e non). Quindi
questa è la conferma e la caratterizzazione della causa dell’epidemia della
peste giustinianea, che come la pandemia che ha colpito l’Europa nel 1348-1350
(Morte nera) e quella del 1850 che ha interessato Africa, America, Australia e
l’Europa (terza pandemia) furono causate dallo stesso germe (Y. pestis) a
partenza dalla Cina o dalla Mongolia.
Irish-famine
pathogen decoded (go.nature.com/qg2aov). La Grande
Carestia irlandese (An Gorta Mór; The Great Famine) del 1845-1849 dovuta alla politica
britannica, il brusco incremento demografico e, soprattutto un’infezione da
parte di un fungo (peronospera) che ha distrutto un terzo del raccolto di
patate (portate in Irlanda nel 1590), alimento base degli irlandesi, ha
determinato un’emigrazione di una parte della popolazione in USA Canada e Gran
Bretagna e Galles, mortalità e morbilità (tifo e fevers e malformazioni congenite). Ora i ricercatori hanno
sequenziato per la prima volta il genoma del patogeno identificandone il ceppo
di Fitoftora infestante, che
determina l’avvizzimento del tubero, dalle
foglie secche delle piante. Questo ceppo è molto simile a ceppo di quello
tuttora infestante nel mondo. I due ceppi si sono differenziate agli inizi del
1800. Il ceppo della Grande Fame dovrebbe essersi estinto.
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