Raccolta
e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale
del mese di Giugno 2013 (Spigolature) che hanno attirato la mia
attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet
Neurology, Nature, Nature Neuroscience, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine,
Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science,
Cell.
BIOLOGIA
– GENETICA
****How Do Organs Know When They Have Reached the Right Size? Science 7 June 2013;340. Nel 1930 è stato condotto un esperimento interessante: tessuto embrionale di una salamandra destinato a formare le zampe è stato trapiantato in una salamandra più piccola prima ancora della formazione dell’abbozzo, ottenendo una salamandra con le zampe di lunghezza dell’animale più grosso. La stessa conservazione di dimensioni nel trapianto inverso (trapianto da salamandra più piccola a quella più grossa). Quindi qualcosa di intrinseco negli arti piuttosto che segnali dal resto del corpo danno le dimensioni. Ora si conoscono molte proteine e geni della crescita, ma non si sa come gli organi e l’organismo stesso percepisca il momento di avere raggiunto le dimensioni appropriate e la crescita si ferma. La risposta è: non si sa. Ora i biologi dello sviluppo studiano la Drosofila: si è visto che sia le dimensioni dei dischi imaginali (primordi di tessuto in epoca embrionale con destino già determinato a formare ali, zampe, occhi, antenne o altro) che gli organi che formano sono ben controllati di dimensioni. I dischi trapiantati sperimentalmente formano la loro struttura e “will know what size it should be”. Ma non si sa ancora esattamente come, anche se qualcosa comincia a essere chiaro. C’è una proteina chiamata Hippo che fa parte della cascata di segnale coinvolta nella crescita dei dischi imaginali della Drosofila e nella crescita di organi nell’uomo. L’alterazione di questo pathway di segnale causa sopracrescita, ma ci sono anche altre proteine dimensioni-sensibili, chiamate morfogene, che originano in una sola parte dell’organismo e diffondono secondo un gradiente da cellula a cellula: quando si è raggiunto l’equilibrio la crescita di ferma. Ma anche la sensibilità di polarità (cellulare planare) controlla la crescita e quando alcuni geni sono persi le cellule di alcune parti del corpo (soprattutto come sappiamo per le mutazioni somatiche di alcune malattie come Proteus o la Megalencefaia-malf. capillari, ndr) non sanno più che devono a un certo punto fermare la crescita e si producono asimmetrie (alcuni di questi geni sono soppressori di tumore). E’ possibile che anche forze meccaniche contribuiscano al controllo volumetrico. Ma, almeno nella Drosofila e in alcune foglie, anche le dimensioni delle cellule contano nel raggiungere il volume atteso quando il numero di cellule è ridotto. Ma conta anche l’ambiente (tipico nelle piante è il cambiamento di crescita (fusto o foglie) a seconda dell’esposizione al sole. Il finale: nonostante gli studi (centinaia di lavori sull’argomento) di cosa succede quando il pathway di segnale Hippo funziona male non sappiamo nulla di quello che succede quando funziona bene (si può estendere questa amara verità a tutto, ndr).
Molecular
genetics and subjective well-being. PNAS 2013;110:9692. Il benessere soggettivo (felicità? Ndr)(SWB), che si
misura con un questionario sulla felicità personale e sulla soddisfazione della
propria vita è un argomento importante delle scienze sociali. A differenza
degli indicatori economici le risposte per SWB riguardano un ampio range di
sensazioni che comprendono la salute fisica e mentale, le relazioni sociali, l’uso
del tempo libero, e anche emozioni e l’impegno mentale. Si è voluto studiarne,
di questa sensazione, la base genetica, secondo studi di gemelli e familiari
l’ereditabilià è stimata del 30–40% (la battuta che conosciamo “scegliti i
genitori” sembra quindi appropriata, ndr). Utilizzando la tecnica Genomic-relatedness-matrix restricted maximum likelihood
(GREML) gli AA hanno studiato e genotipizzato ≈11,500 persone
(svedesi e olandesi) non correlate e concludono che la tecnica impiegata è
appropriata, aumentando il campione in studio, per analizzare il contributo di
geni nella sensazione di benessere soggettivo.
GWAS of 126,559
Individuals Identifies Genetic Variants Associated with Educational Attainment.
Science
2013;340:1467. (Ma guarda che uso se ne fa della
tecnica GWAS - studio di associazione genome-wide,
ndr). Alcuni caratteri genetici nell’uomo sono associati agli aspetti
comportamentali, come il successo educativo, la cui varianza per il 40% è
spiegata con fattori genetici e che è dovuta anche se in minor misura a altri
fattori ereditabili come la funzione cognitiva e le caratteristiche personali
relative alla determinazione e all’autodisciplina. L’identificazione di
varianti genetiche associate a un dato carattere fa capire quali siano e come
funzionino i pathway biologici alla base del comportamento. L’identificazione
di un potere predittivo di un insieme di varianti genetiche in un campione
sufficientemente ampio può essere usato per identificare popolazioni con certe
tendenze genetiche (ma l’articolo sottolinea ovviamente perché il campo è
scivoloso, ma comunque interessante, ndr) per esempio nel contesto di un
intervento medico. Studio: >100.000 campioni in cui si sono cercati geni
correlati con il successo educativo. Rilevata una debole associazione di tre
SNP, che spiegano ≈2% della varianza
della funzione cognitiva e del successo educativo. I geni vicini sono noti per
essere coinvolti nei fenotipi cognitivi e l’area cerebrale sembra essere quella
anteriore del nucleo caudato. Gli AA giustamente sottolineano che la loro
ricerca non è di individuare “the gene for
X”,
ma di incoraggiare la costruzione di un modello poligenico come tappa per
incorporare i dati genetici nella ricerca delle scienze sociali.
Supreme Court Rules Out Patents on ‘Natural’ Genes. Science 2013;340:1387. La storia di Myriad Genetics e dei brevetti dei test genetici dal 1980
a oggi (All's well
that ends well. William Shakespeare, commedia ispirata sec. Wiki, alla novella di Giovanni Boccaccio Giletta di Narbona, inclusa nel Decameron, Novella Nona della Terza Giornata).
Cerebral Asymmetry and Language Development: Cause, Correlate, or
Consequence? Science 2013;340:1602. Alcuni bambini hanno difficoltà
di linguaggio e di lettura, le cui basi neurobiologiche sono non note. L’ipotesi
comunemente accettata era di un difetto della lateralizzazione sinistra
dell’encefalo, l’emisfero del linguaggio nella gran parte delle persone. L’applicazione di nuove tecniche (Doppler transcranico funzionale – fTCD e la fMRI cerebrale) hanno confermato la
riduzione di lateralizzazione sn in specifiche patologie del linguaggio e nella
dislessia.
E’ la base biologica di queste patologie? Probabilmente
no, secondo l’A, anche se ammette che gli studi su questo aspetto sono pochi. Ma
sicuramente agiscono fattori ambientali nella lateralizzazione cerebrale, anche
perchè può cambiare con l’età. Sembra quindi probabile che l’asimmetria
osservata nei difetti di linguaggio e di lettura sia almeno in parte una
conseguenza della difficoltà di linguaggio, non la causa. Ora che abbiamo a
disposizione nuovi strumenti, possiamo probabilmente capire le basi
neurobiologiche della lateralizzazione cerebrale del linguaggio e i suoi
effetti sulla persona. Intanti i miti da sfatare: il mancinismo è
frequentemente associate alla dislessia (non è vero) e è ereditabile
(ereditabilità solo del 25%). E’ un carattere poligenico non monogenico. La
relazione tra mancinismo e lateralità del linguaggio, anche se significativa,
non è completa in quanto il 96% dei destrimani ha il sinistro come emisfero del
linguaggio contro il 70% dei mancini.
Negligible impact
of rare autoimmune-locus coding-region variants on missing heritability. Nature
2013;498:232. La realtà è sempre bene saperla: il
sequenziamento di un gran numero di soggetti ci dice che le varianti rare sono
tantissime (minor allele frequency o MAF 0.5%), localizzate geograficamente e
sembrano quelle con conseguenze funzionali patologiche. Il sequenziamento di migliaia
di geni di decine di migliaia di persone ci dice che il 95% delle varianti
esoniche sono rare e il 74% di esse sono osservate in in pochissimi soggetti.
Per
le malattie autoimmuni lo studio di associazione dell’intero genoma (GWAS) ha
identificato alcune varianti comuni di effetto in un centinaio di loci, ma
comunque la frazione di ereditabilità è “missing” )vedi missing heritability di numerosi lavori citati, l’ultimo Missing in action. Nature Reviews Genetics 14 April 2013)(Selezione articoli Aprile
2013). Nel lavoro è stata scelta una popolazione geneticamente omogenea di
24.892 pz con malattia autoimmune (malattia tiroidea autoimmune, m. celiaca, m.
Crohn, Psoriasi, Sclerosi multipla e Diabete mellito 1) con 17.019 controlli e sequenziati
gli esoni di geni precedentemente individuati con GWAS a rischio di malattia. Come
risultato si è osservato che le varianti rare delle regioni codificanti hanno
uno scarso ruolo nella suscettibilità alla malattia autoimmuni. E’ possibile
invece che la suscettibilità per queste malattie sia dovuta alle comuni varianti,
ognuna con un piccolo effetto.
A gut prediction. Nature
2013;498:48. Commento della lettera (Gut metagenome in European women
with normal, impaired and diabetic glucose control. Pg. 99). Buona
parte della popolazione dei microbi risiede nell’intestino, con migliaia di
diversi germi e un genoma collettivo, il metagenoma, di 5 milioni di geni. A
questi organismi è ora riconosciuto una funzione nel mantenimento dello stato
di salute e in alcune patologie come l’obesità, la sindrome metabolica e il
Diabete mellito 2 (DM2), in cui i germi intestinali svolgono un ruolo di
riduzione della insulino-resistenza. E’ stata applicata l’analisi del
metagenoma combinata con dati clinici di 145 donne europee con DM2, analisi
chiamata metagenome-wide association study –MGWAS, e questa analisi è stata
paragonata con quella di uno studio analogo nella popolazione cinese (maschi e
femmine) con la stessa patologia. La conclusione è: “Characteristic profiles of gut microorganisms
in people with type 2 diabetes could aid diagnostics and therapies, but
differing signatures between ethnicities and genders highlight the need for
further studies”.
Imaging
Morphogenesis: Technological Advances and Biological Insights. Science
2013;340:1234168-1. Lo sviluppo della forma di un
organismo è un processo dinamico a vari livelli, da subcellulare all’organismo
intero. L’analisi delle immagini al microscopio ottico ha rivelato la
complessità della morfogenesi e costituisce un mezzo di analisi indispensabile
per capirne i meccanismi che la caratterizzano. La review presenta nuove
tecniche di immagini che registrano la morfogenesi a diversi livelli temporali
(da secondi a giorni) e spaziali (centinaia di nanometri a parecchi
millimetri).
CELLULE STAMINALI
***Cloning human embryos. Nature 2013;498:174. La pecora Dolly è stato il primo mammifero clonato (1996) introducendo il nucleo di una cellula somatica in una cellula uovo senza DNA nucleare e trasferendo l’embrione in una madre adottiva. Così è cominciata l’avventura. Da qui la possibilità di creare tessuti trapiantabili che non subiscono il rigetto. Questa tecnica di trasferimento del nucleo di cellule somatiche (SCNT) è stato applicato con successo in altri mammiferi per la produzione di cellule staminali da embrioni di topo clonati e, alla fine ora dopo molti insuccessi, anche nell’uomo (Human Embryonic Stem Cells Derived by Somatic Cell Nuclear Transfer. Cell 153:1228) usando nuclei donati non solo fetali ma anche di cellule post-natali. Un motivo dell’insuccesso era tecnico (l’oocita viene rilasciato dall’ovaio in metafase II e la divisione meiotica si completa solo dopo la fertilizzazione, l’asportazione del fuso mitotico accelera il processo maturativo che impedisce la riprogrammazione della cellula somatica; il “trucco” è consistito nell’aggiunta di un rallentante come la caffeina), al fatto che la blastocisti (embrione di 100 cellule) ottenuta con il protocollo SCNT modificato produce cellule staminali embrionali geneticamente identiche al nucleo inserito nell’oocita. Nota di cautela: nove anni fa era stato dato da altri AA lo stesso annuncio ma non era vero (Verdict: Hwang's human stem cells were all fakes. Nature 2006;439:122). Ma la scoperta di altri AA, sempre nel 2006, che fosse possibile riprogrammare cellule adulte per farne cellule staminali totipotenti (induced pluripotent stem (iPS) cells) ha consentito a ricercatori di ottenere cellule staminali da pz senza ricorrere a una tecnica difficile e che comporta, come sappiamo, problemi etici come quella della clonazione di embrioni umani. Ci sono differenze tra iPS e SCNT-ES (embyonic stem cells) come ad es. il contenuto dei mitocondri e altri organelli della cellula donatrice (iPS), invece che della cellula uovo (SCNT-ES), per queste ultime potrebbe esserci il rigetto per il loro contenuto di mtDNA. Comunque risultati in attesa di conferma da altri, come deve essere.
Regulation by alternative splicing. Nature
2013;498:176. Sottotitolo: Stem-cell
differentiation is controlled by RNA processing — as well as by gene expression
and transcription. This finding is a milestone towards realizing these cells’
potential for research and therapy. Sappiamo che il nostro genoma contiene
quasi 23.000 geni e che lo splicing alternativo assicura un prodotto proteico
10 volte più numeroso, tramite la formazione di diversi mRNA maturi. Quindi per
ogni gene sono codificate più proteine specifiche per tessuto e per lo stadio
di sviluppo. Nel lavoro sullo stesso fascicolo (MBNL proteins repress ES-cell-specific
alternative splicing and reprogramming. Pg 241) viene descritto il ruolo dello splicing alternativo nella
regolazione delle cellule staminali , un’ulteriore precisazione dei meccanismi
alla base della regolazione delle cellule staminali e della differenziazione.
Come sappiamo le cellule staminali hanno due fondamentali caratteristiche: non
hanno limiti nella divisione cellulare e sono pluripotenti potendosi
differenziare in ogni tipo di cellula nell’organismo maturo. E questo le rende
utili non solo per l’uso clinico sostitutivo/riparativo ma anche perché
riassumono la fisiopatologia e quindi sono un modello di studio delle malattie.
SPERIMENTAZIONI CLINICHE - TERAPIE
Hope for a
rare disease: eculizumab in neuromyelitis optica. Lancet Neurology 2013;12:529. Commento dell’articolo (Eculizumab
in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an
open-label pilot study. Pg 554) sulla neurite ottica (s. Sevic)
caratterizzata da episodi acuti di neurite ottica e mielite, ritenuta una rara
variante della sclerosi multipla. E’ stato individuato un biomarcatore
altamente specifico, un anticorpo IgG contro l’acquaporina 4, un componente del
processo astrocitico nella barriera emato-encefalica (le acquaporine sono una famiglia di proteine canale che facilitano il
flusso molto veloce delle molecole d'acqua all'interno o all'esterno delle
cellule di specifici tessuti che richiedono questa capacità con il trasporto
dell’acqua che è senza dispendio energetico e avviene secondo gradiente, wiki).
La sintomatologia non è limitata al n. ottico ma interessa l’encefalo e il
tronco, con aspetti alla RM simili alla SM, con singhiozzo intrattabile, vomito
e disfunzione neuroendocrina. La diagnosi è facile (determinazione IgG anti AQP4, ma ci sono
anche casi negativi. Ci sono varie sperimentazioni cliniche open label con
farmaci immunosoppressori, ma 2/3 dei pz hanno frequenti ricadute e i farmaci
possono avere effetti sfavorevoli anche gravi. Nel lavoro si presenta una nuova
sperimentazione clinica (in 14 pz AQP4-IgG-positivi) basata sulle nuove
ricerche di base con Eculizumab (per 52 settimane endovena) un anticorpo
monoclonale IgG che è usato nella emoglobinuria parossistica notturna e nella
sindrome uremico-emolitica atipica, che neutralizza la proteina del complemento
C5. Il farmaco si è dimostrato sicuro e efficace (12 patients non hanno avuto
ricadute dopo 1 anno di trattamento e 2 pz ne hanno avuto solo 1) contro
ripetuti attacchi in epoca precedente. In attesa di una verifica con più pz.
Terminal
Complement Inhibitor Eculizumab in Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome. NEJM 2013;368:2169. La terapia con Eculizumab nella sindrome uremico-emoltica atipica ha
inibito la microangiopatia trombotica mediata dal complemento e ha determinato
un significativo miglioramento della funzione renale (C08-002 ClinicalTrials.gov
numbers, NCT00844545 [adults] and NCT00844844 [adolescents]; C08-003
ClinicalTrials.gov numbers, NCT00838513 [adults] and NCT00844428 [adolescents]).
Vedi anche DGKE and atypical HUS. Nature Genetics 2013;45:475. News
and Views di una articolo (Recessive mutations in DGKE cause atypical
hemolytic-uremic syndrome. Pg. 531)(Selezione
articoli Maggio 2013).
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI
(Neurologi, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, ecc.)
*****Endothelial TLR4 activation impairs intestinal microcirculatory perfusion in necrotizing enterocolitis via eNOS–NO–nitrite signaling. PNAS 2013;110:9451. L’enterocolite necrotizzante (NEC) è una complicazione gravissima della prematurità e dei nati con basso peso (frequenza 0.3-2.4 per mille nati vivi) con alta mortalità in questi bambini. La somministrazione di latte materno attenua il danno necrotico. L’infiammazione e la necrosi intestinale è provocata da una proteina del sistema immunitario (toll-like receptor 4 -TLR4). Per studiare perché in questa malattia si produca una riduzione della perfusione ematica intestinale si è ricorsi al topo KO di TLR4 nell’endotelio con il risultato di avere una ridotta infiammazione della mucosa e una ridotta necrosi intestinale in condizioni di NEC sperimentale. La perfusione microcircolatoria dell’intestino prematuro è regolata dall’ossido nitrico (NO) potente vasodilatore che è formato dall’attività della sintasi endoteliale NO (eNOS)(parte della famiglia delle ossidoreduttasi). Il topo KO di eNOS ha gravi Danni tissutali e il trattamento con il farmaco Sildenafil (noto meglio con il nome di Viagra, inibitore della fosfodiesterasi) riduce la gravità della malattia. Il latte materno nell’uomo e nel topo contiene considerevoli quantità di sodio nitrato, un precursore dell’ossido nitrico nell’intestino e latte arricchito di sodio nitrato/nitrito migliora la perfusione intestinale e riduce la gravità della malattia.
Quindi la somministrazione di nitrato sodico nel prematuro
previene l’enterocolite necrotizzante.
Grateful Patients Can Lead To Gracious Gifts. Science 2013;340:1397 (non si sta parlando di regali materiali, che i
pediatri spesso hanno e i genetisti clinici no, from my own direct experience,
ndr), no.
La
raccolta fondi può sembrare scoordinata e senza senso, una serie di telefonate,
lettere di richiesta di donazione, inviti a riunioni, ma che per Stevem Rum, un
professionista della raccolta fondi per organizzazioni no profit, è una scienza
il cui scopo è quello di poter condurre più ricerca. E ha raccolto scorso anno
per Johns Hopkins Medicine in Baltimore (Maryland) 318 milioni di dollari US
per la ricerca, stipendi per professori, borse di studio, strumenti di
laboratorio e per coprire le spese di un centro da miliardi di dollari. Le
persone sono contente di contribuire alla ricerca, non vogliono che i loro nomi
siano scritti sui muri. Rum non è solo, ha 65 persone a tempo pieno che si
occupano di raccogliere i fondi di uno staff di 165 persone (le spese per
questa organizzazione sono un decimo delle entrate) che hanno il compito di parlare
con i medici e parlare con i pz per individuare i potenziali donatori. Le
donazioni sono state per anni al 2% del prodotto interno lordo e la causa è la
mancanza di investimenti nel fund raising.Ammonisce: “It takes years to develop this culture. And if a doctor is offended by talking with a development officer, or by discussing money with a patient, then you won’t be successful” (piccola esperienza personale: ho visto all’opera un manager così per una fondazione americana di una patologia genetica e devo dire che mi ha colpito molto favorevolmente l’efficienza e la professionalità, nulla da paragonare ai nostri professoroni “padri” delle associazioni di malattia, ndr).
Case 20-2013: A 29-Year-Old Man with Anemia and
Jaundice. NEJM 2013;369:2502. Al PS maschio di 29
anni con anemia, ittero, astenia, cefalea, dolore testicolare e dolori diffusi
e urine scure dopo un breve periodo trascorso in nord Africa dove aveva avuto
tosse catarrale con emissione di secrezione verde, stanchezza, febbricola e dispnea
intermittente a riposo. Come talora succede quando ci sono tanti sintomi le
maggiori difficoltà risiedono nell’identificare un nesso comune tra tutti i
segni principali. Era stato male durante il viaggio in Africa, ma poi si era
ripreso senza alcuna terapia (subito al ritorno era stato valutato in altro
ospedale e nulla era stato trovato) e poi era ricaduto con la stessa
sintomatologia.
Dall’anamnesi risultava anche un altro
episodio di anemia acuta dopo un intervento chirurgico. Comunque alcuni segni
clinici deponevano per un’anemia emolitica. Nella ricerca delle cause tre
possibilità: “Genes,
behavior, or bad luck”. Quale delle tre e quale alla
fine?
Pathogenic
plasticity of Kv7.2/3 channel activity is essential for the induction of
tinnitus. PNAS 2013;110:9980.
Tinnito (o acufene: suono che si genera nell’orecchio che può essere tintinnate
o come un ronzio o fischio, molto fastidioso) è una comune patologia uditiva
(5-15% delle persone soffrono di tinnito cronico) spesso dovuta a una
fortissima esposizione sonora (es. è molto comune nei veterani di guerra). Il
danno cocleare indotto dal rumore causa morte delle cellule ciliate,
degenerazione delle cellule ganglionari e ridotto input nervoso al sistema
uditivo centrale, che a sua volta determina un’anomala plasticità neuronale con
ipereccitabilità sottocorticale, aumentata sincronia neuronale,
riorganizzazione corticale e come risultato una percezione del suono
indipendente dallo stimolo. Poco si sa dei meccanismi che determinano l’induzione e l’espressione
di questa patologia uditiva. Il nucleo dorsale cocleare (DCN) del tronco svolge
una ruolo chiave nell’induzione del tinnito, la cui ablazione prima
dell’esposizione al rumore previene il tinnito stesso e i cui principali
neuroni, le cellule fusiformi, hanno un’elevata frequenza eccitatoria spontanea
(firing frequency). Nel lavoro (studio in vivo nel topo) si prova che modificando,
tramite farmaci, l’attività dei canali del potassio (KCNQ) si previene lo
sviluppo del tinnito. Quindi le proprietà biofisiche di KCNQ sono un meccanismo
induttore del tinnito e quindi un bersaglio biologico per la prevenzione di
questa frequente patologia.
Bedside to Gene and Back in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. NEJM 2013;368:2228. Editoriale di un articolo sullo stesso
fascicolo (MUC5B Promoter
Polymorphism and Interstitial Lung Abnormalities. Pg. 2192) sulla fibrosi
polmonare idiopatica, malattia progressive interstiziale polmonare (IPF) da
causa non nota, con rari casi familiari da mutazione dei geni del surfattante (SURFace ACTive AgeNT) che
sono SFTPC, SFTPA2 e i geni delle telomerasi TERT e TERC in cui IPF è associata a manifestazioni sistemiche
della cute e del midollo osseo (vedi anche Articoli interesse Aprile 2013)(Identification of seven loci affecting mean
telomere length and their association with disease. Nature Genetics
2013;45:422)
E’ nota una forte associazione (studi GWAS) della IPF con uno SNP
(rs35705950)
vicino a un gruppo di geni
della mucina, in particolare uno (MUC5B) distante solo 3 kb. Nello studio ora
pubblicato, applicato nella popolazione del Framingham Heart Study)( http://www.framinghamheartstudy.org/) in cui il 7% ha IPF.
Si dimostra che la presenza di
rs35705950 è significativamente elevata nelle persone con IPF,
soprattutto se è in omozigosi l’allele a minor frequenza. Un quarto delle
persone con IPF hanno un CT scan diagnostico di IPF, in questo sottogruppo tale rischio relativo
raggiunge il 6.3% e è aumentato con l’età dei soggetti e in coloro che hanno
fumato o sono tuttora fumatori.Da sottolineare quindi il ruolo delle mucine in questa grave e irreversibile patologia che è chiaramente multifattoriale con un’importante componente ambientale come il fumo o infezioni croniche, probabilmente batteriche (medici vigilate perché si può prevenire, ndr).
Case 19-2013: A 35-Year-Old Woman with Recurrent
Goiter and Ductal Carcinoma of the Breast. NEJM
2013;368:2416.
Donna di 35 anni con tumori tiroidei ricorrenti: a 16 anni neoplasia
follicolare della tiroide, tiroidectomizzata con altri tumori tiroidei sino
all’età di 32 anni. A 32 anni insufficienza ovarica primitiva. Malattia
fibrocistica mammaria documentata da numerose biopsie, poi, dopo qualche anno
carcinoma duttale. Biopsiata la cute del volto con istologia non nota
(trichilemmoma?). Presenta micronoduli della mucosa gengivale e della lingua
(papillomi?). Si pensa a una forma sindromica. Già, ma quale.
Vedetevi voi la discussione (come
sempre con i casi del NEJM) e la diagnosi finale. Si potrebbe già sospettare
con i dati su presentati.
Per
PSICHIATRI e altri
A revolution in psychiatry. Lancet 2013;381:1878. Dibattito
(vedi articoli citati nelle precedenti Spigolature) sui nuovi sistemi di
classificazione delle malattie psichiatriche (DSM-5 and ICD-11) che sottolinea da una
parte la necessità di una pragmatica classificazione su base clinica, ma anche
su quanto ci dice la ricerca di una nuova era nella diagnosi e nella terapia
delle malattie psichiatriche. Le cinque principali patologie a inizio pediatrico
o nell’età adulta (autismo, ADHD, disturbo bipolare, depressione maggiore e
schizofrenia) condividono molti fattori genetici di rischio, in particolare
variazioni di attività dei geni del canale del calcio, aprendo la via a nuove
prospettive terapeutiche (British J
Psychiat 23 May 2013: A shared polygenic contribution between childhood ADHD and
adult schizophrenia. Risk of bipolar disorder and schizophrenia in
relatives of people with attention-deficit hyperactivity disorder). A 7 anni un b. con ADHD viene seguito dal neuropsichiatra infantile, poi si perde e in età adulta necessita di assistenza per una malattia psichiatrica. Vi è quindi necessita di una continuità di cura dal passaggio dall’età pediatrica all’adulta con il periodo intermedio in cui la persona con problemi psichiatrici non accede più ai servizi psichiatrici, in un periodo in cui ha maggior bisogno di essere seguito. La nota sottolinea che la rivoluzione non deve essere solo nosologica ma anche assistenziale (molto efficace la descrizione e piena di prospettive per patologie in cui la cura è spesso inefficace, ndr).
No
dishonour in depression. Nature 2013;498:117. Il
comment stringato dell’editoriale: “The stigma associated with
mental illness discourages investment in finding cures — even though the burden
of the disorders on society is immense”. Il 38% della
popolazione, in tutte le nazioni Africa compresa, ha un disturbo mentale, e che
il 7% ha la depressione maggiore. La depressione maggiore comporta l’assunzione
di diversi farmaci, con scarsa efficacia almeno iniziale, e la paura di essere
“considerati fuori (di testa)”. Quindi la paura dello stigma fa sì che molti
non ammettano di essere ammalati e che vi sia poca ricerca perché ci sono reali
malattie da curare, come il cancro. La terapia funziona ma deve essere
personalizzata perché non c’è una terapia che valga per tutti i pz. Ci sono
speranze che si possa tramite PET cerebrale individuare un biomarker che guidi
la terapia appropriata individuando pz che bene rispondono alla terapia
cognitivo-comportamentale e scarsa risposta al farmaco o l’opposto (Toward a Neuroimaging Treatment Selection
Biomarker for Major Depressive Disorder. JAMA
Psychiatry on line June 12, 2013) (http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1696349). Il pregiudizio relative alle malattie mentali cadrà, come è
accaduto per il cancro, quando si troverà una terapia più efficace.
Circadian
patterns of gene expression in the human brain and disruption in major
depressive disorder. PNAS 2013;110:9950.
Poco si sa di un sintomo principale della depressione che è la compromissione
del ritmo circadiano, che regola il ritmo fisiologico e comportamentale dovuto
a una capacità biologica di ritmare il tempo. Nei mammiferi tale ritmo è
mantenuto da oscillatori cellulari che funzionano in modo gerarchico. A livello
cellulare la ritmicità è mantenuta da un’attività trascrizionale e feedback
post-traduzionali di “clock genes” (vedi anche Spigolature del Feb 2012)(The human circadian metabolome. PNAS 2012;109:2625). Ci
sono studi genetici e epidemiologici che sostengono che l’alterazione del ritmo
circadiano porta a molte malattie tra cui la depressione, la sindrome
metabolica e il cancro.
Lo
studio è consistito nell’analisi post-mortem di sei regioni limbiche e
corticali di 55 soggetti senza malattie psichiatriche e 34 pz con depressione
maggiore. Sono stati analizzati 12.000 trascritti di varie regioni cerebrali e
cerebellari. Centinaia di trascritti mostrano un pattern ciclico nei controlli
e > 100 avevano ritmicità e sincronia di fase nelle varie regioni cerebrali.
I geni relativi sono quelli conosciuti (BMAL1/ARNTL, PER1-2-3, NR1D1/REV-ERBa,
DBP, BHLHE40/DEC1 e BHLHE41/DEC2). L’analisi del trascrittoma cerebrale dimostra
che nella depressione maggiore, come da attendersi, il pattern ciclico era
molto meno rilevante per lo spostamento del periodo principale della fase e per
la minor relazione di fase tra i singoli geni circadiani. Possibili nuovi
biomarker e target molecolari
terapeutici per i disturbi di comportamento.
Aging Well with
a Little Wine and a Good Clock. Cell 2013;153:1421.
E’ noto da 50 anni che nei mammiferi la capacità di adattamento del ritmo circadiano
si riduce con l’età, ma non si è mai saputo perché. Nel lavoro (SIRT1 Mediates Central Circadian Control in the SCN by a Mechanism that
Decays with Aging. Cell 2013;153:1448)
si dimostra che il gene SIRT1, che codifica una deacetilasi NAD-dipendente, e
che è un noto promotore della vita dei neuroni (vedi anche Fasting Protects the Brain. Science 30 May 2013;340)(Spigolature
Maggio 2013), nel topo svolge anche la funzione di oscillatore circadiano
centrale attivando la trascrizione del fattore BMAL1, componente essenziale dell’”orologio”
che è in grado di adattarsi ai cicli luce-oscurità. Questa capacità si riduce
con l’età insieme alla riduzione dei livelli di SIRT1. La sovraespressione di
SIRT1, sempre nel topo, ha un effetto protettivo del declino con l’età della
adattabilità circadiana. Il lavoro dimostra quindi che i cambiamenti di
adattabilità circadiani sono SIRT1 dipendenti.
MECCANISMI
FISIOPATOLOGICI DI M. GENETICHE CON PROSPETTIVE DI TERAPIA
Abnormal
accumulation and recycling of glycoproteins visualized in Niemann–Pick type C
cells using thechemical reporter strategy. PNAS 2013;110:10207. La malattia lisosomiale Niemann-Pick tipo C (NPC) è una malattia letale da mutazione dei geni (NPC1 e NPC2) che codificano proteine che con azione coordinata mediano la fuoriuscita di colesterolo non esterificato dai lisosomi. La perdita di una di queste due proteine (92% dei casi NCP1 e nel 5% dei casi NPC2) provoca accumulo di colesterolo nei neuroni e in altre cellule determinando degenerazione neuronale e epatosplenomegalia. I meccanismi fisiopatologici che portano alla malattia sono complessi e poco conosciuti. Utilizzando una tecnica di marcatura chiamata bioorthogonal chemical reporter strategy (http://www.nature.com/nchembio/journal/v1/n1/fig_tab/nchembio0605-13_F2.html) gli AA, utilizzando fibroblasti NPC1-null e carenti di NPC2, dimostrano che l’accumulo endosomico di molecole sialilate (resistenti alle proteasi) è dovuto all’alterato riciclo piuttosto che a un’anomala fusione delle vescicole e che il trattamento con ciclodestrina riduce l’accumulo di colesterolo e di sialoproteine endocitiche dimostrando una correlazione tra accumulo di colesterolo e alterato riciclaggio. Il materiale accumulato negli endosomi dei fibroblasti NPC è prevalentemente costituito da glicoproteine, completamente separato dai compartimenti con accumulo di colesterolo.
Vengono quindi in parte chiariti i difetti di traffico endocitico nelle cellule NPC dimostrando che la tecnica usata è particolarmente idonea per studiare cellule con alterato riciclo e turnover glicoproteico.
Decreased RyR2
refractoriness determines myocardial synchronization of aberrant Ca2+ release
in a genetic model of arrhythmia. PNAS 2013;110:10312 (molti AA italiani, PV e PD). Le aritmie cardiache sono frequentemente
responsabili di morte improvvisa (450.000/anno) causata da battiti irregolari
ectopici che causano tachicardia e fibrillazione ventricolare. Nel lavoro, di
(mia, ndr) difficile lettura, viene utilizzato un modello murino di tachicardia
ventricolare polimorfa catecolaminergica da mutazione di calsequestina cardiaca
(MIM #114251) per studiare la modalità di diffusione di anomalie di rilascio
diastolico di calcio nel muscolo cardiaco.
Proteasome
overload is a common stress factor in multiple forms of inherited retinal
degeneration. PNAS 2013;110:9886.
Le malattie genetiche con degenerazione retinica sono insieme relativamente
comuni e sono dovute a mutazione di più di 100 geni, mutazioni che in gran
parte dei casi determinano un malripiegamento proteico o un mis-targeting
proteico nei fotorecettori affetti, che comporta un superlavoro per il sistema
degradativo che induce la morte cellulare. Nel lavoro ricorrendo a modelli
animali (topo) di diverse malattie degenerative retiniche con proteine con
anomali di ripiegamento o localizzazione vi è un sovraccarico proteosomico nei
recettori, ma che questo non avviene negli animali in cui i fotorecettori degenerano
per anomalia di fototrasduzione. Una possibile via terapeutica, quella di agire
sul proteosoma (che prescinde dal gene coinvolto, ndr).
RAS–MAPK–MSK1 pathway modulates ataxin 1 protein
levels and toxicity in SCA1. Nature 2013;498;325. Molte malattie
degenerative (Alzheimer, Parkinson, malattie con accumulo di proteine con ripetizioni eccessive dell'aminoacido glutammina come
Huntington)
hanno un comune meccanismo patogenetico che è l’accumulo di proteine mutate sia
per la resistenza alla degradazione di queste proteine o alla sovraespressione
della proteina normale. Si sono sviluppati specifici modelli animali in cui si
è provato tramite manipolazione genetica che la riduzione della proteina mutata
o normale riesce a influire sul fenotipo della malattia. Nel lavoro si è voluto
verificare se sia possibile identificare tramite screening genetico di vie utilizzando
uno screening dei network genetici che influenzano in vitro (cellule umane) e
in vivo (Drosofila) i livelli di proteine nella SCA1 (Atassia Spino-cerebellare
1)(MIM #164400), partendo dal presupposto che i livelli di proteina mutata
ATXN1 correlano con la gravità, la sua sovraespressione porta alla neurodegenerazione e che i
meccanismi patogenetici di SCA1 sono ben caratterizzati. L’identificazione di
network coinvolti (in questa patologia la via di segnale RAS-MAPK-MSK1) può
portare a cercare farmaci molecolari idonei al controllo della malattia.
Neuronal link between compulsive behavior and body weight. PNAS
2013;110:10463. Commento dell’articolo (Double deletion
of melanocortin 4 receptors and SAPAP3 corrects compulsive behavior and obesity
in mice. PNAS Pg. 10759)
di un risultato inatteso ottenuto mentre studiavano l’interazione di due proteine
(recettore
melanocortina 4 -MC4R- e SAPAP3) che regolano il
circuito dello striato nell’encefalo del topo nel tentativo di chiarire il loro
ruolo nella patogenesi dei disturbi compulsivi (in psichiatria sono automatismi
non controllabili del comportamento subìti da chi li compie), tipici nell’uomo
della s. Tourette, dello spettro ossessivo-compulsivo, dei disturbi alimentari
e dell’autismo.
Nei
topi che mancano di SAPAP3 (buon modello animale dei disordini
ossessivi-compulsivi) la delezione del gene MC4R o la sua inibizione
farmacologica previene la lisciatura della pelliccia (grooming) compulsiva e
normalizza la normale trasmissione sinaptica nello striato ventrale. Ma, come
risultato non atteso, nei topi che mancano di MC4R (modello murino dell’obesità
dell’uomo) la delezione di SAPAP3 normalizza il peso corporeo e il metabolismo,
indicando che la plasticità sinaptica gioca un ruolo importante, tramite il
segnale MC4R, nella regolazione del peso corporeo. Possibile terapia
farmacologica per le persone con disturbo comportamentale compulsivo o con
disturbi alimentari.
EndMT contributes to the onset and progression of
cerebral cavernous malformations. Nature
2013;498:492
(buona parte dgli AA sono di Milano). La malformazione cavernosa cerebrale
(CCM) è una frequente (0.5% della popolazione)(mi sembra una sovrastima, ndr)
displasia vascolare formata da vasi irregolari e ectasici che spesso provocano
un’emorragia cerebrale. Da non confonderla con le anomalie artero-venose
perché le CCM sono silenti
angiograficamente e visibili sono con MRI, e dagli emangiomi che sono lesioni proliferative
che si sviluppano dopo la nascita mentre la CCM è congenita. Noti 3 geni
causativi con perdita di funzione (CCM1
#116860, CCM2 #603284, CCM3 #603285) sia nei casi familiari che sporadici. Non
se ne conosce il meccanismo patogenetico né la causa della fragilità
vascolare. Nel topo la delezione dopo la
nascita di uno di questi geni causa una patologia molto simile a quella umana.
E’ stato analizzato un topo con mutazione con perdita di funzione di CCM1
inducibile con tamoxifene specifico per l’endotelio (iCCM1) e è stata osservata
con analisi molecolare una modificazione dell’endotelio tipo transizione
endotelio-mesenchimale, che contribuisce allo sviluppo della malformazione.
Questa modificazione dell’endotelio nel topo iCCM1 è mediata dalla
sovraregolazione di BMP6 che a sua volta attiva la via di segnale TGF-beta e
BMP. L’uso di inibitori di TGF-beta e BMP previene la modificazione
dell’endotelio e le lesioni vascolari del topo con difetto di CCM1. Possibile via
terapeutica.
Scaffolding
protein SPIDR/KIAA0146 connects the Bloom syndrome helicase with homologous recombination
repair. PNAS 2013;110:10646.
La s. Bloom (MIM #210900 BLM) è una malattia da difetto della riparazione del
DNA con segni clinici in parte sovrapponibili a quella delle s. Fanconi e con predisposizione
al cancro con meccanismi patogenetici poco noti (vedi anche Defining the
molecular interface that connects the Fanconi anemia protein FANCM to the Bloom
syndrome dissolvasome. PNAS 2012;109:4437)(Selezione articoli Mar 2012). In
quest’ultimo articolo si parla di complesso chiamato “dissolvasoma”, costituito
dal complesso RMI1/RMI2, dall’elicasi BLM (gene della s. Bloom) e da una
topisomerasi che controlla lo scambio dei cromatidi fratelli (marker tipico
della s. Bloom in cui tale scambio è drammaticamente aumentato, le immagini di
SCE nella s. Bloom sono molto significative, ndr) formando il complesso BTR (BLM-TopoIIIα-RMI1/2).
L’elicasi BLM collabora con la “macchina” della ricombinazione omologa nell’evitare
inutili e non desiderabili ricombinazioni e nella precisione della reazione HR.
Nel caso di danno del DNA l’elicasi si colocalizza con altre proteine del
riparo con un meccanismo non noto. Nel lavoro viene identificata una proteina, chiamata
SPIDR (scaffolding protein involved in DNA repair), necessaria per la giusta
localizzazione della proteina BLM nella sede del danno del DNA e per la
collaborazione di BLM con il complesso sistema di ricombinazione. Il ruolo
importante di questa proteina è documentato dall’osservazione che la sua
assenza provoca un’alta frequenza di scambi tra cromatidi fratelli.
miR-17∼92 miRNA cluster promotes kidney cyst growth in
polycystic kidney disease. PNAS 2013;110:10765.
Le malattie policistiche renali (PKD) sono frequenti malattie mendeliane
caratterizzate dalla comparsa nel tempo di numerosi formazioni cistiche nel
parenchima renale tappezzate da cellule epiteliali che sono in rapida crescita
e che secernono grandi quantità di liquido, questo fa crescere di dimensioni le
cisti che comprimono i nefroni e causano alla fine insufficienza renale. Sono
noti due geni (PKD1 e PKD2 che codificano rispettivamente la policistina 1 e la
2) autosomici dominanti causa della ADPKD (MIM #173900 e #613095), e un gene
(PKHD1 che codifica la fibrocistina) recessivo causa con cisti multiple renale
e epatiche (ARPKD)(MIM #263200).
Dal
punto di vista patogenetico PKD è considerabile come una patologia del cilio
primario, come altre malattie con cisti renali, ma anche se sono stati chiariti
alcuni aspetti patogenetici non è ancora disponibile una terapia farmacologica
per queste gravi (ad es. metà dei pz con ADPK va in insufficienza renale a 60
anni, il 25% sviluppa aneurismi cerebrali o emorragie subependimali, il 25%
patologie valvolari cardiache, Gene Reviews) e frequenti malattie (vedi anche
Articoli interesse Aprile 2013)(Defective glucose
metabolism in polycystic kidney disease identifies a new therapeutic strategy.
Nature Medicine 2013;19:488). E’ noto che nelle PKD vi è una disregolazione di
alcuni microRNA (miRNA), piccoli RNA non codificanti che inibiscono
l’espressione genica post-trascrizionale, ma non è noto il loro ruolo nella
progressione delle formazioni cistiche. Nel lavoro si dimostra che nel modello
animale di PKD vi è una sopraregolazione di un cluster di miR (miRNA-17∼92)(considerato un marker delle cellule tumorali dove svolge
funzioni di proliferazione e adesione cellulare) che la sovraespressione
specifica renale del cluster miRNA determina nel topo la formazione di cisti e
che la sua inattivazione rene-specifica nel topo PKD ritarda la formazione
delle cisti, migliora la funzione renale e la sopravvivenza dell’animale. Il
ruolo di miRNA-17∼92 sembra essere quello di promuovere la crescita delle
cellule epiteliali delle cisti e di inibire l’espressione post-trascrizionale
dei geni Pkd1, Pkd2 e Fattore nucleare epatocitico 1β (Hnf-1β) tramite
un’interazione con la loro regione 3’ UTR. Un potenziale approccio terapeutico.
Multiple risk pathways for
schizophrenia converge in serine racemase knockout mice, a mouse model of NMDA
receptor hypofunction. PNAS 2013;110:E2400.
La Schizofrenia (“mente divisa”, wiki) è una grave e frequente (incredibile: l’1%
della popolazione! Ndr) malattia psichiatrica con anomalie morfologiche,
neurochimiche e funzionali cerebrali, come quelle dell’ippocampo (atrofia,
ridotte spine dendritiche e sua alterata attivazione nell’esecuzione di compiti
cognitivi) e deficit di neuroplasticità da diversi fattori patogenetici. Un
contributo alla patologia è verosimilmente dovuto all’alterazione di segnale
neurotrofico BDNF (Brain-derived
neurotrophic factor)(vedi anche “Reduced axonal localization of a
Caps2 splice variant impairs axonal release of BDNF and causes autistic-like
behavior in mice. PNAS 2012;109:21104”)(Articoli Dic
2012) e a ridotta espressione di miR-132. L’espressione sia di BDNF che di miRNA-132 è aumentata con l’attivazione del recettore di
NMDA (NMDAR), recettore postsinaptico dell'acido glutammico, la cui ipofunzione, in base a studi di farmacologia e
biochimica, sembra essere un rilevante fattore eziologico della schizofrenia.
In più gli studi di GWAS e di CNV genomici indicano tale recettore e le
proteine legate alla densità postsinaptica fortemente associate a tale
patologia. L’attivazione di NMDAR richiede la depolarizzazione postsinaptica,
il legame con il glutammato e con la glicina o la D-serina al sito modulatorio
per la glicina (che induce depolarizzazione rapida e ingresso di ioni Na+ e
Ca2+).
Sempre
in base a studi genetici e biochimici l’enzima serina racemasi (SR), che
converte la L-serina in D-serina e la stessa D-serina sono ridotte nella
schizofrenia.E’ stato generato un topo con delezione del primo esone di SR (SR-/-) che causa una riduzione del 90% della D-serina corticale con ipofunzione di NMDAR a cui è associata un’alterazione elettrofisiologica e neurochimica dell’ippocampo e comportamentale, effetti che sono prevenibili anche nel topo adulto con terapia continuativa periferica con D-serina che è ben tollerata e non produce alterazioni renali.
Metabolic
signatures of amyotrophic lateral sclerosis reveal insights into disease
pathogenesis. PNAS 2013;110:108:12.
Per un articolo riassuntivo sulla ALS (The changing
scene of amyotrophic lateral sclerosis. Nature Reviews Neuroscience 2013; 248 advance online publication
segnalato nella selezione articoli interesse dello scorso Aprile e in in
numerosi articoli, in particolare del Marzo 2013) e per i suoi rapporti con altre
malattie neurodegenerative come la Demenza frontotemporale (FTD) e altre come
le atrofie cerebellari la distrofia miotonica e la miosite da corpi inclusi. La
malattia è caratterizzata da una progressiva degenerazione neuromotoria,
atrofia muscolare e morte. Non si conoscono i meccanismi patogenetici ma ci si
sta orientando ora su un modello multimodale.
In questo lavoro si dimostra che nel
modello di topo della ALS (transgenico con sopraespressione della mutazione
G93A del gene SOD1- superossido dismutasi tipo 1 - che sviluppano una patologia
molto simile a quella dell’uomo) si sviluppa un progressivo stato di acidosi
associato a alterazioni metaboliche (ormonali) che favoriscono la lipolisi.
L’acidosi, di cui non si sa ancora come si produca nella ALS, stimola
meccanismi compensatori come la riduzione della glicogenolisi e glicolisi per
inibire la sintesi di lattato dal glicogeno, eliminazione di acidi per via
renale e respiratoria e la risintesi di acidi nei loro substrati di partenza.
Come si osserva un accumulo di glicogeno nel SNC e nei tessuti viscerali.
Analoghe anomalie (del glicogeno, del glucosio e dell’attività della α-glucosidasi) si osservano all’autopsia nei campioni di midollo spinale nell’uomo. Una
possibile via terapeutica.
TERATOLOGIA
CLINICA
***Sex-specific epigenetic disruption and behavioral changes following low-dose in utero bisphenol A exposure. PNAS 2013;110:9956. Il Bisfenolo A (BPA) è uno xenobiotico ambientale ampiamente usato per prodotti comuni quali contenitori di alimenti, cemento dentale e carta termica (una volta per fax ora per scontrini fiscali, che, come sappiamo, impazzano da noi, ndr)(vedi Spigolature Marzo 2013)(Bisphenol A delays the perinatal chloride shift in cortical neurons by epigenetic effects on the Kcc2 promoter. PNAS 2013; 110:4315) in cui si prospettava un ruolo dei bisfenoli nella patogenesi delle malattie del neurosviluppo con tramite la soppressione del gene KCC2 (cotrasportatore potassio e cloro). Sono anche considerati degli interferenti endocrini che interferiscono anche nei processi di differenziazione sessuale con meccanismo non noto. Nel lavoro si dimostra che nel topo l’esposizione di BPA in gravidanza induce modificazioni sesso specifiche, dose dipendenti e in alcune sedi cerebrali dell’espressione di geni codificanti i recettori estrogenici (ERs; ERα e ERβ) e del recettore-γ estrogenico nei giovani figli e alterazioni permanenti anche della metilazione del DNA a livello cerebrale con alterazioni del comportamento sociale e stato di ansia sesso-specifiche (es. inversione delle differenze sessuali nei comportamenti, effetto iperattivo nei maschi e ipoattivo nelle femmine, ansiogeno nelle femmine riduzione dello stato di ansia nei maschi riduce). Questo ci induce a pensare che l’zione epigenetica sui geni nel corso dello sviluppo e le risposte a stimoli ambientali possono essere sesso-specifiche e causano epigenomi differenti da sesso a sesso.
Teething Signs. Science 2013;340:1500. Commento di un articolo (non ho il testo intero)(Enamel Defects Reflect Perinatal Exposure to Bisphenol A. American Journal Pathology 2013;183:109) relativo all’effetto del Bisfenolo A nel topo (e possibilmente nell’uomo) di considerevole interesse perché queste sostanze, presenti nell’ambiente, sono causa di patologie, non solo infertilità ma anche obesità e cancro. Nel lavoro si dimostra che nei ratti l’esposizione in epoca prenatale e nel primo periodo della vita causa un’anomala deposizione di smalto dei denti (amelogenesi) con ipomineralizzazione (significativa la foto su Science dei dentoni del ratto con difetto dello smalto, ndr). Vi sono aspetti comuni con la condizione umana di ipomineralizzazione dei molari e degli incisivi con aree di opacità biancastre dei denti all’età di 6-8 anni.
Se la causa è la stessa, l’ipomineralizzazione dei molari e incisivi potrebbe essere un marker biologico di bambini esposti a BPA.
MODELLI ANIMALI
******Sneaky (sornioni, ma si potrebbe tradurre con termini più appropriati, ndr) politics. Scientists need to mobilize to combat changing tactics by animal rights activists. Nature Neuroscience 2013;16:655. I ricercatori sono un po’ vittime del movimento degli animalisti, piuttosto combattivi, estremisti e intimidatori (viene citata l’occupazione e la distruzione di laboratori di ricerca a Milano), anche se si sono creati gruppi in favore della sperimentazione sugli animali, come il Pro-test (http://www.pro-test.org.uk/). Ma il pericolo maggiore viene dal coinvolgimento di politici locali e dei governi e i tentativi di boicottare le compagnie che trasportano animali da usare negli esperimenti. Un buon esempio di cambio di strategia dagli animalisti che sono passati ora al coinvolgimento della politica viene dalla Germania, dove dopo una forte campagna contro la sperimentazione la coalizione Socialdemocratica-Verdi ha bloccato la licenza alla locale Università di condurre studi di neuroscienza nelle scimmie (macachi), blocco che la corte federale, dopo una lunga battaglia legale, ha decretato sbagliata (http://tinyurl.com/cgw49z4), ma la procedura legale è ancora in corso e non si sa quando finirà. Ma anche in altre regioni la burocrazia tedesca sta rendendo sempre più difficile l’impiego delle scimmie per la ricerca, soprattutto se è previsto un cospicuo numero di animali per avere risultati usabili. Molte delle richieste degli animalisti sono state accolte, come quelle di usare se possibile metodi alternativi, ridurre il numero di animali in sperimentazione (questo è quanto oggi viene richiesto dai comitati etici), un trattamento etico per gli animali ecc. I ricercatori, per controbattere la pervasività degli animalisti, devono coinvolgere i pazienti che possono agire sulla classe politica come hanno fatto in UK pz con Parkinson spiega come la stimolazione cerebrale profonda ha efficacia, vedetevi il piccolo filmato, ndr)(http://tinyurl.com/d6jqmpg).
EPIGENETICA
***The art of medicine. The lure (attrazione?) of the epigenome. Lancet 2013;381:1896. (Articolo colto di un antropologo, lo si vede anche dalle parole spesso ricercate, ndr). Con l’epigenetica sta rivivendo la teoria lamarckiana, anche se considerevolmente modificata, con una interconnessione tra geni e ambiente (il vecchio quesito nature vs nurture, con il corpo, secondo Francis Galton, unica fonte e unico veicolo dell’eredità che l’ha portato a sposare l’idea della eugenetica). Questo lo si conosce soprattutto per le patologie psichiatriche in cui difficoltà nella prima parte della vita modificano il pattern di metilazione del DNA che contribuisce poi a patologie psichiatriche in età adulta come depressione, disordine da stress post-traumatico, dipendenza da droghe. Non è una sovrapposizione ma una vera interazione tra le due forze, in cui per ambiente si intende anche quello del corpo non solo l’esterno. Da vari punti di vista (sociali, epidemiologici, osservazionali, genetici) è ora chiaro l’effetto negativo ambientale, come l’ineguaglianza, la povertà, la discriminazione sociale, lo stress materno che hanno effetti a lungo termine e anche transgenerazionali (vedi precedenti Spigolature-Articoli, tra cui Le Spigolature di Marzo 2013: Transgenerational epigenetic inheritance: how important is it? Perspective. Nature Reviews Genetics 2013;14:228). Ma l’A mette in guardia di non eccedere con il lamarkismo (lo chiama determinismo somatico). Non sono solo le responsabilità del singolo nucleo familiare, indubbie, ma anche le responsabilità della società che deve consentire un ambiente idoneo alla gravidanza e all’allevamento dei bambini. Bellissima e fortissima frase finale: If epigenetic findings are to be fully capitalised upon, societies that foster chronic violence, rampant inequalities, and persistent discrimination should be charged with violating the right to health of individuals and of ensuing generations”.
ZIBALDONE
Seven Hundred
New Neurons a Day! Cell 2013, 6 June e (Radio)active Neurogenesis in the Human Hippocampus. Cell 2013;153:1183). Commenti di un lavoro sullo stesso fascicolo (Dynamics of Hippocampal Neurogenesis in
Adult Humans. Pg 1219): sapevamo che nei roditori adulti nascono
continuamente nuovi neuroni; ora anche nell’uomo, applicando la datazione con radiocarbonio
all’ippocampo, si prova che si formano nuovi neuroni fino all’età adulta al
ritmo di 700 ogni giorno, con un turnover annuale dell’1.75% dei neuroni e che
questo persiste, con una lieve diminuzione, sino alla vecchiaia, contribuendo
così alla plasticità cognitiva che, per fortuna, permane anche negli anni.
Evaluating ads with fMRI, Research highlights. Nature
Reviews Neuroscience June 2013. Commento di un
articolo (Content matters:
neuroimaging investigation of brain and behavioral impact of televised
anti-tobacco public service announcements. J. Neurosci.2013;33:7420) sulla RM cerebrale funzionale in fumatori che
vedono alla televisione un annuncio contro il fumo. Lo spot antifumo con
argomenti forti provoca risposte maggiori nella parte dorsomediale della
corteccia prefrontale (dmPFC) rispetto a uno spot meno drammatico e
l’attivazione di dmPFC correla negativamente con l’assunzione di nicotina un
mese più tardi. Quindi la fMRI cerebrale potrebbe essere un test idoneo per
verificare l’efficacia di un annuncio contro il fumo.
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