Spigolature di Genetica Clinica/Umana e altro Marzo 2014. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Marzo 2014 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

New entry British Medical Journal.

PER TUTTI . Maternità vs paternità delle scoperte

Cancer Risk among Children Born after Assisted Conception. NEJM 2014; 370:974. Lettera che contesta le conclusioni dell’articolo delle Spigolature del Nov 2013 (Cancer Risk among Children Born after Assisted Conception. NEJM 2013;369:1819) che concludeva che non c’era rischio per i vari tipi di cancro, ma solo una significatività, ma con basso rischio assoluto, per epatoblastoma e rabdomiosarcoma.

La lettera contesta la metodologia e le conclusioni del lavoro e fa presente che, in base ai loro dati e a quelli di una recente meta-analisi, per i b. nati da fecondazione assistita c’è un rischio di 2.5 volte rispetto ai concepiti naturalmente di una leucemia linfoblastica acuta precoce.

Mutant Prolactin Receptor and Familial Hyperprolactinemia. NEJM 2014;370:976. Lettera che commenta un articolo segnalato con le Spigolature del Nov 2013 (Mutant Prolactin Receptor and Familial Hyperprolactinemia. NEJM 2013;369:2012) in cui viene ipotizzato che le anomalie riproduttive nella famiglia con mutazione del recettore prolattinico era dovuta all’iperprolattinemia e all’aumento del segnale del recettore. La lettera fa presente che in realtà la mutazione è di tipo di perdita di funzione per cui non dovrebbe esserci aumento di segnale. Propongono spiegazioni e suggerimenti. C’è una seconda lettera sempre su questo articolo in cui si dubita che l’iperprolattinemia sia la causa dell’insuccesso riproduttivo dei pz primo perché la prolattina non ha un ruolo nella riproduzione umana e poi perché la mutazione è inattivante. Infine c’è una terza lettera che si chiede perché mai la mutazione trovata dovrebbe causare iperprolattinemia e poi quali prove ci sono che la mutazione sia causa di infertilità in quanto chi porta la mutazione ha avuto figli. Conclude dicendo: “further explanation is needed before we can accept that this mutation is a cause of familial hyperprolactinemia” (che bastonate! Ndr). Nella risposta gli AA concludono con argomenti che secondo loro “this PRLR mutation plays a role in familial hyperprolactinemia”.

EPIGENETICA

Transgenerational Epigenetic Inheritance: Myths and Mechanisms. Cell 2014;157:95. Sintesi molto bella su una material così interessante e relativamente nuova: “Since the human genome was sequenced, the term ‘‘epigenetics’’ is increasingly being associated with the hope that we are more than just the sum of our genes. Might what we eat, the air we breathe, or even the emotions we feel influence not only our genes but those of descendants? Certamente l’ambiente influenza l’espressione dei nostri geni ma ha conseguenze anche nelle generazioni successive a chi ne è stato esposto?  E’ provata la trasmissione di caratteri epigenetici in alcuni vegetali e nei nematodi, ma nell’uomo non è ancora ben chiaro il se e il quanto.

The Sins of the father. Nature 2014;507:22. Sottotitolo: “The roots of inheritance may extend beyond the genome, but the mechanisms remain a puzzle”. Un racconto romanzato dell’epigenetica vista dal ricercatore che studia l’effetto della paura sullo sviluppo cerebrale nei topi e nei loro figli (viene ampiamente citato l’articolo Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature Neuroscience 2014;17:89)(vedi Spigolature Gennaio 2014) e che trasferisce poi quello che ha appreso sui propri antenati e sulla propria discendenza. Pauroso. E’ appunto un racconto giornalistico sulla storia dell’epigenetica con una bella domanda: “why hasn’t this been obvious to all the brilliant researchers in the past hundred years of Genetics?”

The Secret Garden—Epigenetic Alleles Underlie Complex Traits. Science 2014;343:1082 e Mapping the Epigenetic Basis of Complex Traits. Science 2014;343:1145. Nella Arabidopsis l’ereditabilità di alcuni caratteri complessi come il periodo della fioritura e della lunghezza della radici è determinata da variazioni epigenetiche (vedi Spigolature Settembre 2013)(Evolution Heresy? Epigenetics Underlies Heritable Plant Traits. Science 2013;341 1055).

A mother’s influence on metabolic disorders. Community Corner. Nature Medicine 2014;20:244. Sappiamo da studi epidemiologici che i figli di donne obese sono predisposti a malattie metaboliche e ci sono evidenze che i topi le cui madri durante l’allattamento (ma non durante la gravidanza, in cui nel topo sembra svolgere addirittura un effetto protettivo) erano in dieta ad alto contenuto in grassi hanno alterazione del numero di proiezioni di alcuni neuroni POMC (quelli che producono proopiomelanocortina) nell’ipotalamo e nel pancreas ed hanno predisposizione all’obesità e al diabete (vedi Spigolature Gennaio 2014)(Neonatal Insulin Action Impairs Hypothalamic Neurocircuit Formation in Response to Maternal High-Fat Feeding. Cell 2014;156:495). Questi neuroni, che proteggono dall’obesità, sviluppano le loro proiezioni nel corso dell’allattamento tramite un processo influenzato da segnali umorali come l’ormone adipocitico leptina. Il parere di 3 esperti sulle implicazioni di quanto sopra esposto per l’uomo, che sottolineano il fatto che lo sviluppo delle proiezioni dei POMC nell’uomo avviene non durante l’allattamento ma nell’ultima parte della vita fetale (come riportato nel lavoro su Cell), e quindi l’iperinsulismo in gravidanza potrebbe alterare lo sviluppo ipotalamico con conseguente rischio di obesità e diabete. “The discoveries made by the authors are intriguing and call for a number of additional studies”. Sono infatti in corso da parte degli stessi AA studi nell’uomo su questo argomento utilizzando le nuove tecniche di neuroimmagini.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

Cardiomyopathy in children: importance of aetiology in prognosis. Lancet 2014;383:781. Lettera di commento all’articolo recensito nelle Spigolature del Dic 2013 (Risk stratification at diagnosis for children with hypertrophic cardiomyopathy: an analysis of data from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Lancet 2013;382:1889) che riporta i fattori di rischio e l’esito per 1.085 b. con miocardiopatia ipertrofica da varie cause in un periodo di 19 anni (North American Pediatric Cardiomyopathy Registry Study Group). La lettera, pur apprezzando i risultati ottenuti, sottolinea la necessità per il futuro, per stabilire la prognosi, di conoscere la diagnosi eziologica piuttosto che basarsi su una categorizzazione fenotipica, trattandosi di una patologia altamente eterogenea. Gli AA rispondono che in base ai dati del loro registro nel caso della m. ipertrofica la diagnosi genetica viene fatta dopo anni dall’inizio dei segni e comunque il 75% dei bambini rimane senza una causa identificata. La classificazione non causale (presentazione nell’infanzia, insufficienza cardiaca alla diagnosi, anomalie specifiche ecocardiografiche) è per ora il meglio che ora si può fare.

Sapete cos’è il Frank’s Sign. NEJM 370:e15?. Vedetevi l’immagine: solco che dal trago con un angolo di 45 gradi attraversa il lobulo del padiglione sino a raggiungere il bordo auricolare. Comporta il rischio di malattia coronarica, con bassa sensibilità ma particolarmente utile per le persone che hanno meno di 60 anni. E’ indice di invecchiamento precoce ed è dovuto alla perdita di fibre elastiche del derma e dei vasi.

e il Gorlin’s sign che è? BMJ 2014; 348:g1786. Toccarsi con la lingua la punta del naso (vedi foto), segno presente in metà dei pz con sindrome Ehlers-Danlos o con iperlassità legamentosa generalizzata (vs <10% della popolazione “normale”).

Coeliac disease. BMJ 2014; BMJ 2014;348:g1561. Clinical Review sulla celiachia, malattia autoimmunitaria comune (prevalenza 1%), che interessa tutti i gruppi etnici, con a rischio soprattutto i parenti di primo grado di affetti, con anemia, perdita di peso, diarrea e sintomi gastrointestinali. La review prende in considerazione le modalità diagnostiche e i limiti, con la necessità per l’adulto di ricorrere alla biopsia intestinale. La terapia dura tutta la vita con controlli  periodici da parte di esperti di dieta.

Spurious syndromes: we create disease by giving every illness a name. BMJ 2014;348:g1828. Chiamare con “sindrome” uno o più sintomi di cui non conosciamo la causa e fisiopatologia può essere attraente per il medico ma in realtà questo copre solo la nostra ignoranza e alla lunga non serve, anzi può dare al pz una falsa percezione della condizione da cui è affetto, che può essere percepita anche come qualcosa di permanente. Un saggio antropologo e medico di famiglia ha scritto: “Illness is what the patient feels when he goes to the doctor and disease is what he has on the way home from the doctor’s office.” Già, perchè “not every illness needs a name”.

Common variable immunodeficiency syndrome in an adult. Lancet 2014;383:926. L’immunodeficienza comune variabile è la più frequente immunodeficienza primitiva (1:25.000 persone) con sintomatologia caratterizzata da ipogammaglobulinemia, infezioni virali ripetute, linfoadenopatia, splenomegalia e manifestazioni gastrointestinali come diarrea e malassorbimento. Viene presentato il casi di una donna di 25 anni sottolineando che tale patologia non è limitata all’età pediatrica.

Management of sickle cell disease in the community. Clinical Review. BMJ 2014; 348:g1765. La Falcemia è una malattia caratterizzata da imprevedibili episodi acuti con danni progressivi di vari organi senza un’efficace terapia. Interessa tutte le specialità perché coinvolge tutti gli organi. E’ una delle più comuni malattie ereditarie con prevalenza che varia moltissimo da etnia a etnia. La vita media è di 40-60 anni. La Review è un aggiornamento evidence based del trattamento nella comunità di questa malattia progressiva.

Tre curiose note sull’arte della comunicazione (utili considerazioni per la consulenza genetica):

Consultations in primary care should be held standing up. BMJ 2014;348:g1558. Personal view che dice “Sitting for prolonged periods contributes to disease and premature death” e allora l’A, che opera in una Primary Care Unit, suggerisce che “doctors as well as patients may benefit from standing up in some general practice consultations”.

E i commenti (contrari) in due successive lettere: The art of communication during consultations. BMJ 2014; 348:g2303 e Sitting during consultations encourages higher order Thinking. BMJ 2014;348:g2305 in cui si sottolinea la necessità in ogni colloquio, incluso quello tra medico di medicina generale, che vi sia tempo sufficiente e disponibilità completa da parte del medico, che non deve dare l’impressione di avere fretta e sia disponibile ad ascoltare. E che se camminiamo o stiamo in piedi magari possiamo migliorare il nostro profilo cardiovascolare ma dimostriamo di non essere disponibili al colloquio.

“Advances in medicine have limited value if not provided within an ongoing trusting relationship with a professional, such as a GP, medical specialist, or practice nurse, who genuinely cares for the patient. Let’s sit down for this” (e come diceva S. Kessler a chi gli chiedeva come si fa ad imparare a comunicare – si parlava di consulenza genetica- rispondeva che alcuni hanno innato il talento ma tutti possiamo imparare, ndr).

Statistica: Clinical significance versus statistical significance. BMJ 2014;348:g2130. Un esempio di come si programma una ricerca a doppio cieco placebo: pomata al cloramfenicolo prima della sutura chirurgica di una ferita. Viene calcolato quanti casi occorrono ponendo come il più piccolo effetto clinico di interesse una riduzione assoluta dell’incidenza di infezione del 5%. Sono stati reclutati 972 pz e così randomizzati: 488 esposti al cloramfenicolo e 484 al placebo. Risultati: meno infezioni negli esposti al cloramfenicolo (6.6% v 11.0%; differenza −4.4%, 95% IC −7.9% a −0.8%; P=0.010).

Poi le domande con le relative risposte.

NGS

The art of medicine. Life writing in the genomic age. Lancet 2014;383:776. Va di moda oggi farsi il proprio genoma, ma la domanda è: il genoma è il “book of life” di ciascuno di noi? Evidentemente no perché “A

person’s genome is not a script or a blueprint or an oracle, and there is a profound difference between genetic data and a story that seeks to define a life’s meaning”. Sappiamo così poco del nostro genoma che ”rather than turning inward and focusing only on the codes in our cells, we need to invent new ways to

compose the story of the self in connection with the whole entangled bank of earth in which we live”.

The impact of whole-genome sequencing on the reconstruction of human population history. Nature Reviews Genetics 2014;15:149. Gli strumenti genetici per studiare la storia delle nostre popolazioni sono partiti dal gruppo sanguigno ABO e dalle proteine allomorfe (Cavalli Sforza e il gruppo di Torino). E hanno avuto un particolare sviluppo quando sono state applicate le tecniche di analisi del DNA iniziando con l’analisi del mtDNA (che ci ha insegnato l’origine africana della popolazione umana nel 1987) seguita dall’analisi STR, dagli SNP e dal sequenziamento di seconda e terza generazione (bella la tabella con i pregi e i difetti delle varie metodiche, ndr) favorendo enormemente il lavoro di interpretazione ma anche le complessità analitiche, come sottolineato da questa review, che devono essere superate per comprendere la nostra storia come specie che è scritta nel nostro genoma.

TERATOLOGIA

FDA Approval of Doxylamine–Pyridoxine Therapy for Use in Pregnancy. NEJM 2014;370:1081. C’era un farmaco, il Benedectin (doxilamina e piridossina), che veniva ampiamente (25% delle gravide) usato per il controllo della nausea e del vomito in gravidanza (presente nell’80% delle gravide tra le 6 e le 12 sg), ma non 1983 è stato tolto da commercio dalla ditta produttrice per evitare azioni legali con richiesta di risarcimenti a causa di una sospetta, ma da alcuni negata, teratogenicità del prodotto con malformazioni degli arti (difetti di riduzione), cardiache, schisi orali e genitali. Ma poi due meta-analisi hanno smentito tale effetto teratogeno. E non ci sono rimasti più farmaci sintomatici per questi fastidiosi sintomi gravidici. Ora la FDA, dopo 30 anni, ha approvato la commercializzazione dello stesso prodotto con un altro nome (Declegis). Questa storia ci ricorda che il miglior modo per valutare un farmaco è la pratica basata sull’evidenza con l’uso di più dati stratificati (e non il case report che serve come sentinella e che non costituisce una prova, ndr.

Drinking in first trimester is linked to premature birth and babies small for gestational age. BMJ 2014;348:g2058. Research News di un articolo su J Epidemiol Comm Health 11 Mar 2014 doi:10.1136/jech-2013-202934 (Maternal alcohol intake prior to and during pregnancy and risk of adverse birth outcomes: evidence from a British cohort) in cui si conclude che l’assunzione di alcool da parte della madre nei primi 3 mesi di gravidanza può aumentare il rischio di prematurità o di scarsa crescita fetale. Poco più della metà delle gravide dello studio hanno bevuto più delle due unità di alcool/settimana che è il massimo della quantità raccomandata (in realtà la quantità raccomandata è zero) e il 40% più di 10 volte nel periodo concezionale e quelle che hanno bevuto più di 2 unità/settimana erano più anziane, laureate e benestanti.

L’OR per basso peso neonatale per età gestazionale è stato di 1.7 (IC 95% 0.9 - 3.1) per assunzione di ≤2 unità/settimana e di 2.0 (1.2 - 3.4) per >2 unità/settimana rispetto a coloro che non hanno bevuto. Questa associazione è risultata meno rilevante per assunzione nel 2° e nel 3° trimestre. Per la prematurità OR di 4.6 (1.4 - 14.7) per assunzione di ≤2 unità/sett. e 3.5 (1.1 - 11.2) per assunzione di >2 unità/sett. Lo stesso minor effetto vi è per assunzione in epoche successive.

Quindi ulteriore evidenza che anche moderate assunzioni di alcool in gravidanza sono da considerarsi tossiche per il feto. Tenendo poi conto che una buona parte delle gravidanze non sono programmate, va raccomandata l’astinenza da alcool quando si hanno rapporti non protetti.

(NB: la prematurità e il basso peso neonatale sono causa crescente di mortalità e morbilità neonatali e con possibili conseguenze permanenti, ndr).

ZIBALDONE

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Shorter telomeres with high telomerase activity are associated with raised allostatic load and impoverished psychosocial resources. PNAS 2014;111:4519. I telomeri sono composti da strutture nucleoproteiche con ripetizioni in tandem di sequenze esanucleotidiche che coprono come un coperchio le parti terminali dei cromosomi degli eucarioti proteggendoli dalla fusione termino-terminale e dalla degradazione nelle divisioni cellulari. I telomeri si accorciano con l’età per le divisioni delle cellule somatiche o per stress ossidativo. Quando sono troppo corti causano instabilità cromosomica, apoptosi e la senescenza cellulare, talora alterando la trascrizione e causando la  disfunzione dei mitocondri. La lunghezza dei telomeri dipende dalla telomerasi che aggiunge sequenze TTAGGG al 3’ del DNA telomerico.

Uno dei fattori che influenza la dinamica telomerica è costituito da stress psico-sociale sia nell’età infantile che nell’età adulta e che l’ottimismo, il supporto sociale e il successo scolastico sono correlati con telomeri più lunghi. Risulta che lo stress mentale acuto aumenti transitoriamente l’attività telomerasica e riduca la lunghezza telomerica.

Nel lavoro si vuole verificare se i telomeri corti e l’alta attività telomerasica siano associati con marcatori del carico allostatico (modificazione funzionali di organi/apparati per adeguamento a cambiamenti indesiderati o situazioni vissute) in un gruppo di volontari di 63 anni sottoposti a stress mentale acuto e valutandone le risposte fisiologiche come i parametri cardiovascolari e i tempi di ricupero. Si dimostra che telomeri leucocitari corti e alta attività telomerasica sono associati ad anomalie funzionali sia biologiche che psicologiche.

Conclusione importante dal lavoro: viene documentato che carico allostatico elevato predice maggior mortalità e declino funzionale a età avanzate (lo sapevamo, ndr). Questi processi potrebbero essere mediati da un invecchiamento cellulare accelerato.

On the other hand: including left-handers in cognitive neuroscience and neurogenetics. Nature Reviews Neuroscience 2014;15:193. Il 10% della nostra popolazione usa preferibilmente la sinistra per fare lavori manuali come scrivere, lavarsi i denti o usare la forbice. Il fatto che questo riguardi una minoranza ha favorito lo stigma di questo carattere ma anche, come spesso succede, dicerie non provate sulle eccezionali capacità dei mancini. Questa Opinion non riguarda la ricerca della sua causa ma piuttosto sottolinea che i mancini sono un’importante e facilmente disponibile risorsa per studi di neuroscienza e neurogenetica.

Ne viene presentata la definizione e sottolineati alcuni punti riguardo la sua evoluzione e sviluppo. La diversità che questo carattere così comune comporta può farci capire i processi di lateralizzazione e la base genetica dello sviluppo cerebrale asimmetrico. Un invito quindi a includere i mancini negli studi di neuroscienze e neurogenetica. Dal punto di vista genetico l’ereditabilità di questo carattere non è trascurabile (25%) e gli studi di associazione genome-wide hanno individuato alcuni geni associati come leucine-rich repeat transmembrane neuronal 1 (LRRTM1) con associazione però di varianti solo se di origine paterna (effetto imprinting?); è un gene che fa parte del pathway della neuressina, le cui mutazioni sono causa di autismo e schizofrenia, patologie in cui spesso vi è mancinismo. Un altro gene PCSK6 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 6), non imprinted, è associato più al grado che alla direzione dell’uso delle mani, la cui proteina agisce su Nodal, una proteina che regola l’asse viscerale destra-sinistra nelle fasi iniziali dell’embriogenesi. Sono stati chiamati in causa alcuni fattori ambientali come il peso neonatale, i livelli di androgeni materni in gravidanza e ovviamente la casualità.

Swiss science set to stay international. Nature 2014;507:431. L’esito del recente referendum svizzero che limita l’immigrazione comporta l’esclusione dei ricercatori svizzeri dai finanziamenti dell’European Research Council (ERC), programmi che sono la ‘Champions League’ for researchers in Europe (ben gli sta, ndr).