Spigolature Genetica Clinica/Umana Luglio 2014. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Luglio 2014 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

DA NON PERDERE

Population red blood cell folate concentrations for prevention of neural tube defects: bayesian model. BMJ 2014;349:g4554. E’ noto che è l’assunzione di acido folico in epoca preconcezionale riduce il rischio di avere un figlio con un difetto del tubo neurale (NTD), tanto che in alcune nazioni, come Cile, USA, Canada, Costa Rica e Sud Africa, si è preferito aggiungere questa vitamina agli alimenti di consumo quotidiano. La raccomandazione è di assumerne almeno 400 µg al giorno. Ma è difficile stimare quanto ac. folico si assume con la dieta dovendosi basare su quanto viene riferito e questo è possibile solo con uno studio di popolazione molto ampio. Il modo più semplice comunque è dosare la concentrazione di folato nei globuli rossi o nel siero, concentrazione che riflette quanto assunto con la dieta, pur con variazioni dovute a varianti genetiche come quelle del gene MTHFR che sono associate, a parità di assunzione di ac. folico, a una minor concentrazione nei globuli rossi e ad un aumentato rischio di figli con NTD. In uno unico studio caso-controllo, limitato per la bassa numerosità del campione, degli anni 1986-1990 in Irlanda è stato osservato un alto rischio (66 per 10.000 nati) di NTD con concentrazione di folato <340nmol/L, rischio nettamente ridotto (8:10.000) per concentrazione >906 nmol/L. Non è noto se questo valga per altre popolazioni e se valori superiori a 906 nmol/L comportino un rischio ancora più basso.

Secondo un modello bayesiano utilizzando i dati di due ricerche diverse nella stessa popolazione della Cina del nord (in una, in cui per confronto è stata studiata anche una popolazione della Cina del sud, è stato studiato l’effetto dell’assunzione da parte delle madri di ac. folico nei primi tre mesi di gravidanza sulla frequenza alla nascita di DTN e nell’altra - clinicaltrials.gov: NCT00207558 - è stato dosato l’ac. folico nel sangue in donne non in gravidanza che assumevano ac. folico a diverse dosi -100 μg/die, 400 μg/die, 4000 μg/die o 4.000 μg/settimana - e a cui è stato determinato il genotipo MTHFR) si è osservato che i risultati ottenuti sono simili a quelli dello studio irlandese relativamente alla concentrazione di ac. folico nei globuli rossi e rischio di DTN e costituisce una prova dell’utilità dello studio di questo biomarcatore per tutte le popolazioni. Viene proposta la concentrazione ottimale di 1000 nmol/L nel periodo di chiusura del tubo neurale (età embriologica 28 gg) per la prevenzione dei DTN da carenza di ac. folico.

Scrive l’Editoriale di commento a questo lavoro (Folate and prevention of neural tube defects. BMJ 2014;349:g4835) che questi risultati sono importanti per stabilire la scelta di strategia di fortificazione per ogni popolazione (volontaria o mandatoria con aggiunta della sostanza negli alimenti tenendo conto che in genere metà delle gravidanze non sono programmate e che solo meno di un terzo delle gravide assume ac. folico prima del concepimento), ma che dosare l’ac. folico nei GR non è alla portata di tutti i laboratori come lo è invece il dosaggio nel siero.

Flexibility of the father’s brain. PNAS 2014;111:9671. Nella quasi totalità dei mammiferi è la madre ad avere la principale responsabilità di allevare i figli. La nostra specie fa eccezione per i recenti cambiamenti della società con un ruolo più diretto del padre nell’educazione. Il commento è relativo a uno studio (Father’s brain is sensitive to childcare experiences. Pg. 9792) sulla malleabilità e sull’adattamento del SNC e del corpo della donna e dell’uomo nell’allevamento dei figli primogeniti in situazioni familiari differenti: viene infatti studiata la relazione tra comportamento genitoriale, ossitocina e attività neurale di madri eterosessuali a cui è affidato il compito principale dell’educazione (madri PC), di padri eterosessuali con compito secondario (padri SC) e di padri omosessuali che allevano il figlio/a senza l’intervento di una madre (padri PC). Qualche risultato: la sincronia genitore e figlio è più alta nelle madri e nei padri PC rispetto ai padri SC, con livelli oxitocinici uguali, il che significa che per questo aspetto il padre biologico o non biologico rispondono in modo uguale. Alla fMRI cerebrale le madri PC ha la maggiore attivazione del sistema emozionale, i padri SC hanno maggior attivazione del sistema corticale, i padri PC hanno l’attivazione dell’amigdala come le madri PC e l’attivazione del solco temporale superiore come i padri SC con aumentata connettività tra le due regioni; quindi nei padri PC sono usati ambedue i sistemi per la cura del figlio/a. E molto altro. In sintesi in noi c’è un’innata capacità di adattarsi ai cambiamenti ambientali in modo che il bambino possa ricevere il meglio dai suoi genitori. E un bambino allevato da due padri riceve la stessa cura genitoriale di un bambino allevato da un padre e una madre. “This study…. suggests that the brain is flexible enough to keep up with the times” (articolo da leggere, fa pensare, ndr).

Big Marijuana — Lessons from Big Tobacco. NEJM 2014;371:399. The tobacco industry has unfortunately provided a detailed road map for marijuana: deny addition potential, downplay adverse effects, create as large a market as possible, and protect it through lobbying, campaign contributions, and other advocacy efforts (altro argomento dei nostri giorni, da non perdere e che fa pensare).

Europe’s responsibility to refugees: health beyond borders. Lancet 2014;384:208. What are Europe’s responsibilities to refugees and migrants? All refugees seeking asylum should be identified and assessed quickly and fairly. Governments should not exclude undocumented migrants from health care, or use health systems as immigration screening services. Sadly, the UK seems to be one country that has put rigid rules of border security before a compassionate approach to victims of intolerable brutality. Vengono anche citati comportamenti illegali di espulsione di migranti da parte di alcuni paesi come Grecia, Bulgaria, Spagna (non l’Italia)(Editoriale da leggere, anche questo fa pensare, ndr).

EPIGENETICA

Cellular memory erased in human embryos. Nature 2014;511:540. Research News & Views di due lettere (DNA methylation dynamics of the human preimplantation embryo. Pg. 611 e The DNA methylation landscape of human early embryos. Pg. 606). Come sappiamo le modificazioni epigenetiche sono alterazioni genomiche che modificano l’espressione genica senza cambiare la sequenza del DNA, che si trasmettono fedelmente nelle divisioni cellulari successive mantenendo stabile l’espressione genica nella linea cellulare. Una di questa modificazioni è rappresentata dalla metilazione, cioè dall’aggiunta di gruppi metilici al DNA. Nei due lavori citati si dimostra che negli embrioni umani vi è, in una buona parte del genoma umano, perdita di metilazione del DNA subito dopo la fertilizzazione, che costituisce una riprogrammazione epigenetica che sembra essere una tappa fondamentale nello sviluppo dei mammiferi.

Nei due lavori è stata eseguita un’analisi di metilazione dell’intero genoma nei gameti (oociti, cellule spermatiche), zigoti, embrioni nelle prime fasi dello sviluppo, incluso lo stadio di blastocisti e nel post-impianto. Come nel topo il DNA degli spermatociti è altamente metilato, mentre negli oociti tale metilazione risulta più ridotta, metilazione che è praticamente scomparsa nello zigote e nell’embrione a due cellule, soprattutto a carico del DNA paterno. Metilazione che riprende subito dopo l’impianto. Una possibile spiegazione dell’annullamento della metilazione è la necessità di totipotenza delle cellule embrionali, che quando iniziano a specializzarsi la riacquisiscono.

Questi due lavori forniscono, dice il commento, un atlante della riprogrammazione epigenetica nelle prime fasi dello sviluppo embrionale dell’uomo, importante per capire i meccanismi epigenetici che controllano la totipotenza e la differenziazione e per verificare le conseguenze a lungo termine sulla salute delle tecniche di fecondazione in vitro.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

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Occasional seizures, epilepsy, and inborn errors of metabolism. Lancet 2014;13:727. L’epilessia è rara nelle malattie congenite del metabolismo (IEM), ma è importante che queste entrino nella diagnostica differenziale nei bambini con encefalopatia epilettica resistente alla terapia per la possibilità di cura per una parte di queste. Il meccanismo patogenetico epilettico nelle IEM dipende da deficit energetico cerebrale (es. ipoglicemia), effetto tossico (es. accumulo di un aminoacido), alterata funzione neuronale (m. accumulo), disturbo di neurotrasmettitori (es. difetto GABA transaminasi), malformazione cerebrale (es. s.  Zellweger), difetto vitaminico (o di trasporto)(es. Difetto Biotidinasi) e altro ancora.

Che caratteristiche hanno le anomalie epilettiche (che devono essere registrate bene) nelle IEM? Sono in genere resistenti ai comuni antiepilettici, vi sono segni EEG interittali e le immagini alla RM cerebrale possono far pensare a una IEM, anche se possono non essere specifiche.

E nel sospetto? Rapidamente semplici test di screening (Panel 1): glicemia e glucosio nel liquor, emogasanalisi, lattato (plasma e liquor), ammoniemia. MRI cerebrale, anche se possono esserci segni aspecifici e spettroscopia. La biopsia cutanea, muscolare, epatica non fanno parte della routine. Conservare DNA dei pz senza diagnosi (è sempre un’ottima raccomandazione, in ogni caso, ndr).

Nella Review vengono prese in considerazioni gli aspetti clinici con convulsioni come principale segno in base all’età di comparsa: neonatale (in cui il processo diagnostico deve essere rapido per applicare, se possibile, una terapia specifica), infantile, nell’adolescenza. Di particolare difficoltà diagnostica le cause mitocondriali con epilessia a varie età.

Delineate (Panel 3) le epilessie suscettibili di trattamento metabolico (dieta, supplementazioni vitaminiche specifiche). Se si ricorre ai farmaci, usare con molta cautela l’ac. valproico perché interferisce con il ciclo dell’urea con il rischio di un’iperammoniemia e coma (sono riportate alcune malattie suscettibili di tossicità e i rischi connessi). Cautela anche con fenobarbital e cloralio idrato che alterano la funzione di trasporto del glucosio.

L’applicazione del NGS sarà risolutiva nella diagnosi. Notevole potenza diagnostica ma potrebbe non essere completamente risolutiva per il tempo necessario per arrivare alla diagnosi (e quindi neonatologi e pediatri, vigilate, il sospetto clinico rimane per ora la base più efficace per il riconoscimento di una IEM, ndr).  E altre prospettive di nuove terapie, di biomarcatori. (Bellissima e condivisibilissima la conclusione, tipo Urgenze in Pediatria, ndr): “Seizures not only alter the quality of life of these patients, but also can contribute to increased mortality, and need to be controlled as soon as possible. Therefore, close collaboration among child neurologists, neonatologists, specialists in IEMs, and paediatricians is necessary to tailor investigations, reach correct diagnosis as quickly as possible, and identify the optimum treatment strategy”.

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Case 24-2014: A 27-Year-Old Man with Severe Osteoporosis and Multiple Bone Fractures. NEJM 2014;371:465. Caso clinico: 27 anni visto in ambulatorio endocrinologico per grave osteoporosi con storia di fratture scheletriche multiple nell’infanzia, modesto deficit cognitivo e del linguaggio, sclere blu durante l’infanzia (diagnosi facile, ma il difficile, mica tanto però, è quale test genetico fare per primo. Ndr).

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What causes cerebral palsy? BMJ 2014;349:4514. Editoriale relativo ad un articolo sullo stesso fascicolo (Familial risk of cerebral palsy: population based cohort Study. Pg. 4294) che ha come sottotitolo: “A genetic or familial component now looks likely” (ma lo sapevamo già, ndr)(vedi Genetic insights into the causes and classification of cerebral palsies”. Lancet Neurol 2012;11:283)(selezione articoli Febbraio 2012). Spesso la PC causa colpevolizzazione degli ostetrici perché ritenuta una patologia perinatale, ma poi la medicina perinatale ci ha insegnato che spesso l’alterato sviluppo cerebrale precede il danno prenatale e può esserne anche causa. Lo studio epidemiologico del Registro Nati norvegese riguarda una coorte di più di 2 milioni di nati nel periodo 1067-2002. Viene riportato un incremento di rischio di paralisi cerebrale dopo la nascita del caso indice: di 15 volte per il secondo gemello, di 9 volte per un fratello, di 3 volte per un fratellastro e un piccolo rischio anche per consanguinei più lontani (es. primi cugini).

Questo non significa una prova certa di un’importante componente genetica perché potrebbero esserci cause non genetiche specifiche della famiglia. Nella coorte è incluso un limitato campione di soggetti con paralisi cerebrale (n° 151) che ha avuto figli: su 237 bambini solo 2 hanno la stessa condizione.

Nel counseling va sottolineato però che essendo la frequenza di paralisi cerebrale del 2 per mille nati vivi un incremento anche di 15 volte porta a un rischio di ricorrenza limitato (in questo caso del 3%, ndr)(questo per me significa però che il pz con paralisi cerebrale non chiaramente da prematurità ad es., anche se attribuita per la storia ad un incidente perinatale, vada valutato dal genetista clinico ricorrendo, se non ci fosse un’ipotesi diagnostica precisa, all’analisi esomica targeted o dell’esoma clinico, ndr).

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Medical history taking in adults should include questions about preterm birth. BMJ 2014;349:g4860. Perchè chiedere se la persona è nata prima delle 37 settimane di gestazione? Perché gli studi epidemiologici ci dicono che la prematurità è un fattore di rischio in età adulta di diabete, malattie cardiovascolari, respiratorie, neurologiche e psichiatriche e anche una mortalità precoce (RR per tutte le cause 1.4 con IC 95% 1.2-1.6), con rischio che raddoppia per nati prima della 28^a sg, e che è presente, anche se di minore entità (RR 1.15 con IC 95% 1.1-1.2) per nati in 37-38sg.

Questo non è indifferente per la salute pubblica per la crescente frequenza di parti prematuri: ad es. in USA il 12% dei parti sono pretermine. Questo dato anamnestico, ben noto alla madre, lo è meno per l’adulto nato pretermine e dovrebbe invece essere un’informazione utile da tenere presente sia da parte della persona, per adottare stili di vita che non favoriscano le patologie di cui è più a rischio, che da parte dei medici quando raccolgono l’anamnesi per applicare lo screening delle patologie cardio-vascolari e metaboliche.

Improving livebirth rates: a role for preconception aspirin? Lancet 2014;384:5. Il mancato impianto, la morte fetale, la pre-eclampsia, il deficit di crescita fetale, la nascita pretermine e il distacco di placenta potrebbero tutti essere una conseguenza di una precoce anomalia di sviluppo placentare. C’è un ruolo per la terapia preconcezionale con ac. acetilsalicilico? L’articolo commentato (Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes: results from the EAGeR randomised trial. Pg. 29) riguarda una sperimentazione clinica da cui risulta che l’uso preconcezionale del farmaco a basse dosi non è associato alla nascita di un bambino nato vivo o aborto in donne con 1 o 2 precedenti aborti e che non è raccomandato per la prevenzione degli aborti.

Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. NEJM 2014;371:119. Risultati di una sperimentazione clinica a doppio cieco con Letrozolo o Clomifene di 750 donne con Sindrome Ovaio Policistico e sterilità. Meglio il Letrozolo per nati vivi e ovulazioni.

Targeted placental deletion of OGT recapitulates the prenatal stress phenotype including hypothalamic mitochondrial dysfunction. PNAS 2014;111:9639. Lo stress nel corso dei primi mesi di gravidanza è per i figli un fattore di rischio per disturbi del neurosviluppo come l’autismo e la schizofrenia. Poco si sa sul perché e sul come e se vi siano possibili marcatori dello stress gravidico. Lo stress in epoca precoce della gravidanza causa una notevole riduzione di OGT (O-GlcNAc transferasi)(il relativo gene nell’uomo è in Xq13.1), un importante enzima che regola l’espressione genica tramite il rimodellamento cromatinico, nel tessuto placentare di maschi. Nel topo transgenico con riduzione a livello placentare di OGT vi è un alterato sviluppo dell’ipotalamo, e nel topo con stress prenatale si manifestano segni di disfunzione neurocognitiva. In questo lavoro, ricorrendo a tecniche genetiche ed epigenetiche nel topo, la riduzione placenta-specifica di OGT comporta le caratteristiche principali degli effetti dello stress prenatale, tra cui la sregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, ridotta crescita post-puberale e disfunzione mitocondriale in sede ipotalamica. Questo conferma che OGT è un importante marcatore placentare e funziona come mediatore della reazione materna allo stress.

Children of women with fertility problems are more likely to have psychiatric disorders, study finds. BMJ 2014;349:g4350. Secondo uno studio danese i figli di donne che hanno avuto problemi di fertilità hanno un rischio più alto di sviluppare nel corso dell’infanzia e nell’adolescenza patologie psichiatriche. Non ne sono note le basi biologiche, non ad es. la fertilizzazione in vitro perché lo studio di coorte è iniziato nel 1969. Incremento significativo (rischio relativo >1.25) per schizofrenia, psicosi, disordini affettivi, ansietà, deficit cognitivo e disordini comportamentali ed emozionali tra cui ADHD. Minor rischio per autismo e disturbi alimentary.

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Drug treatments in people with intellectual disability and challenging behaviour. BMJ 2014;348:g4323. E’ tempo per ripensarci. Da una recente indagini risulta che in una coorte di 1.023 adulti con disabilità intellettiva il 49.5% prendeva uno psicotropo e il 23.2% un antipsicotico nonostante solo il 4.4% avesse un disordine psicotico. Ma gli antipsicotici sono solo una parte della storia perché una prescrizione così abbondante riguarda anche altri farmaci come antidepressivi, ansiolitici e stabilizzatori dell’umore.

E qual’è l’evidenza di efficacia. Praticamente nessuna perché l’unica evidenza deriva da limitati studi clinici condotti dalle case farmaceutiche.

E’ tempo per ripensarci. E’ tempo di sperimentazioni cliniche ampie e non di parte. Perché “if they truly are unnecessary, clinicians, pharmacists, service managers, and those who fund services for people with intellectual disability need to know, and soon”.

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Diagnosis and management of heritable thrombophilias. BMJ 2014;349:g4387. Trombofilia: anomalia della coagulazione che aumenta il rischio di trombosi. Può essere ereditaria o acquisita o una combinazione delle due. La review aiuta clinici a decidere se val la pena richiedere i test per diagnosticare se vi sia in un pz il rischio trombofilico, quali test chiedere e come interpretarne i risultati.

Precisa anche quali sono le malattie trombobiliche con una componente ereditaria, quanto sono frequenti nella popolazione (5%, con maggior frequenza per il Fattore V Leiden con 4%), quando fare (e quando no) i test funzionali e i test genetici, il management degli affetti e dei parenti non affetti, cosa fare per la contraccezione nelle persone con trombofilia e in gravidanza.

A proposito:

A 48-year-old woman with panic attacks. Lancet 2014;384:280. Donna di 48 a in PS per ripetuti attacchi di panico da 5 settimane dopo un intervento di frattura dell’anca. Lo Psichiatra di turno al PS nota che l’attacco è preceduto da fiato corto e pallore in posizione in piedi con intensa agitazione ed ansietà e nel sospetto di embolia polmonare (bravo! Ndr) la trsferisce in reparto TI dove viene riscontrato D-dimero alto (4.5 μg/mL FEU) e troponina I positiva, la TAC conferma il sospetto diagnostico. L’ecografia compressiva degli aa inf rileva a ds trombosi venosa, che ha come noto fattore di rischio l’eterozigosi del fattore V Leiden, come in effetti viene documentato nella pz. Terapia e guarigione. Conclusione: “Nothing can replace a

detailed medical history and thorough physical examination, particularly in the psychiatric emergency

room, where diagnostic instruments are often limited” (di quali strumenti parlerà? Ndr).

Tongue Fasciculations in Amyotrophic Lateral Sclerosis. NEJM 2014;371:e7. Images in Clinical Medicine con video. Uomo di 37 a con una sintomatologia progressiva di contratture muscolari e crampi. EO: difficoltà di parola, atrofia linguale con fascicolazioni e debolezza del m. sternocleidomastoideo. L’obiettività clinica e i dati neurofisiologici denunciano il coinvolgimento dei motoneuroni superiori ed inferiori e portano alla diagnosi di Sclerosi Laterale Amiotrofica.

Inhibition of the mTORC Pathway in the Antiphospholipid Syndrome. NEJM 2014;371:303 e l’Editoriale The mTORC Pathway in the Antiphospholipid Syndrome. NEJM 2014. Pg. 369. Il pathway mTOR ha un ruolo importante nella sindrome antifosfolipidica, malattia autoimmune che può essere isolata e caratterizzata da patologie trombotiche, abortività ed elevati livelli ematici di anticorpi antifosfolipidi. Può essere primaria o associata a malattie autoimmuni. Nel 70% dei pz con la forma nefropatica che ha richiesto il trapianto di rene, il trapianto è ben tollerato a lungo termine se trattati con Sirolimus  (rapamicina) vs il 12% dei non trattati. Nei tessuti di pz deceduti per la forma grave di questa patologia si dimostra infatti un’attivazione di mTOR.

Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis based on

individual participant data. BMJ 2014;349:g4164 (un centinaio di AA). La randomizzazione mendeliana usando varianti genetiche per simulare la randomizzazione minimizza il vizio di accertamento degli studi osservazionali.

Nello studio è stato valutato il rapporto tra assunzione di alcool e rischio cardiovascolare. Coloro che sono portatori di una variante genetica che li induce a bere meno alcool (un SNP del gene alcoldeidrogenasi 1B associato ad arrossamento del viso dopo assunzione di alcool, bassi livelli di assunzione di alcool e di livelli ematici di etanolo, ridotto rischio di dipendenza) hanno un rischio significativamente minore di malattia coronarica (quindi riduciamo il consumo di alcool e staremo meglio, ndr).

Vedi anche Editoriale Alcohol and cardiovascular disease. BMJ 2014;349:4334.

Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2014;349:g4227. Sappiamo che la brevità dei telomeri è correlata con alcune patologie (vedi Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease. Nature Genetics 2013;45:422). Ma anche a quelle cardiovascolari? Sembra di sì, infatti da questo studio si trova una significativa associazione inversa tra lunghezza dei telomeri dei leucociti e rischio di malattia coronarica indipendente da altri fattori di rischio, mentre risulta meno certa l’associazione con UNA patologia cerebrovascolare (come suggerisce il commento dell’Editore, non ci è dato sapere se questo potrebbe semplicemente essere dovuto all’effetto dell’invecchiamento cellulare, ndr).

Vedi anche l’Editoriale Telomere length predicts cardiovascular disease. BMJ 2014;349:4373.

Bilateral Wandering (mobile) Lens in an Infant. Images in Clinical Medicine. NEJM 2014;371:e3. B. di 1 anno con massa biancastra a livello irideo bilateralmente, che al PS è diagnosticato come cristallino dislocato nella camera anteriore. Quando il b. si sdraia torna nella sua posizione normale. Dopo 5 anni sviluppo di glaucoma.

Rare diseases in children: towards better and fairer treatment. Lancet 2014;384:208. La FDA ha pubblicato i piani strategici per accelerare nuove terapie per le malattie rare pediatriche con 4 obiettivi: ricerca di base ed traslazionale, collaborazioni internazionali fra vari enti, regole per sperimentazioni cliniche, miglioramento dei processi di revisione da parte della stessa FDA per nuovi trattamenti.

Ma, sottolinea l’Editoriale, sono importanti anche “Individual care plans, up-to-date information in age appropriate language for children and carers, links to communities and patient organisations, and guidance for health-care professionals” (una parte di questi compiti riguardano direttamente noi Genetisti clinici perché fatta la diagnosi, quando possibile, non abbiamo esaurito il nostro compito, ndr).

Supplemento dedicato alla scienza: NatureOutlook. Assessing Science. Nature 2014;511:S49. Con vari interventi:

Science Budget.

Funding by numbers. Australia and New Zealand’s different approaches to financing research. S52

Research Metrics.

Calling science to account. A Nature symposium in Melbourne initiated debate on research outcomes. S57

Research Assessment.

The limits of excellence. Measuring academic output has benefits — and drawbacks. S64

Perspective.

On the verge of a new ERA. Devise and implement Australia’s research evaluation framework. S67 

Research  Impact.

Income for outcome. Governments want value for money when funding science research. S72

Perspective.

Powering up citations. A way to make patents and PhD supervision equivalent to citations for research appraisal. S77

Perspective.

If not funding then teaching. The financial questions surrounding the Excellence in Research for Australia system. S81

Q&A. Individual approach.

Balance the pros and cons of New Zealand’s system and its focus on individual researchers. S82

FECONDAZIONE ARTIFICIALE

Women are aware of egg freezing but few believe it applies to them, survey shows. BMJ 2014;349:g4348. Le donne che pospongono la gravidanza possono evitare l’infertilità facendosi congelare le loro uova. Molte sono al corrente di questa reale possibilità ma poche (il 19% di 1.000 donne inglesi e danesi di età media di 31 anni) la vedono come un’opzione per loro. L’83% ne ha sentito parlare, la quasi totalità la considera accettabile per motivi medici (preservare la fertilità, terapia per cancro) e socialmente accettabile.

In un altro studio le donne che entrano in gravidanza grazie alla donazione di oocita sono più a rischio (di 3 volte) di diventare ipertese nel corso della gravidanza rispetto a quelle che hanno avuto una fertilizzazione assistita. Viene suggerita una risposta antigenica.

Sperm donor age makes no difference to conception rates, study finds. BMJ 2014;348:g4331. Secondo uno studio dell’Università di Newcastle (solo al primo ciclo di 39.282 donne, includendo l’inseminazione e la IVF) la probabilità di gravidanza usando la donazione di sperma non si riduce se aumenta l’età del donatore (sorpresa! Ndr). In Inghilterra il limite è di 45 per legge, ma in pratica è di 40 anni. Allora “If we had a guy who was 42 and met all the criteria, we would be bonkers (matti) not to take that person” (una semplice questione di  buon senso, ndr).

Natural hormone shows “promise” in IVF. BMJ 2014;349: g4732. Nuovo metodo per stimolare l’ovulazione in donne sottoposte a IVF che migliora la percentuale di gravidanze ottenute (23%). Si tratta di un ormone naturale, Kisseptina, che stimolando il rilascio di altri ormoni della riproduzione favorisce lo sviluppo di oociti. A differenza della gonadotropina corionica, che causa un eccesso di stimolazione ovarica, la Kisseptina ha una emivita ridotta con minor rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica.

Statistica

Pitfalls of statistical hypothesis testing: type I and type II errors. BMJ 2014;349:g4287.

Understanding P values. BMJ 2014;349:g4550.

Sperimentazione randomizzata in 800 donne non diabetiche alla seconda gravidanza che hanno avuto alla primo un figlio con peso >4000 g. L’intervento consiste nel tenere basso l’indice glicemico con la dieta, la prima misura dell’esito (end point) è il peso neonatale. Nei due gruppi (controllo dietetico e non controllo dietetico) è stato confrontato il peso neonatale con t test con livello critico di significatività al 5%.

Risultati: peso di 4034 g (DS 510) nei trattati v 4006 (DS 497) nei controlli; differenza media 28.6 g; IC 95% -45.6-102.8; P=0.449). L’indice glicemico non è correlato che l’incidenza di macrosomia fetale nel gruppo di donne a rischio di avere un nato con macrosomia.

Which of the following statements, if any, are true?

a) Statistical hypothesis testing based on a critical level of significance is a dichotomous test,

b) The P value provides a direct statement about the direction of a difference between treatment groups in

     mean birthweight,

c) The P value is the probability that the alternative hypothesis was true.

Con risposta.

Understanding why “absence of evidence is not evidence of absence”. BMJ 2014;349:4751. Per verificare l’effetto di una dieta a basso contenuto glicemico in donne sulla morbilità materna e neonatale in un gruppo di donne a rischio di figli con macrosomia. Test randomizzato di 800 donne in dieta con basso indice glicemico o in dieta libera.

Per il peso neonatale come sopra. L’aumento ponderale materno era invece significativamente inferiore nel gruppo delle gravide trattate (12.2 vs 13.7 kg con p=0.01).

Il basso indice glicemico della dieta in gravidanza non è quindi correlato che l’incidenza di macrosomia fetale nel gruppo a rischio di nati con macrosomia, ma in queste gravide ha invece un effetto significativo nel ridurre la crescita ponderale gestazionale.

Which of the following statements, if any, are true?

a) In the population, it can be inferred that no difference exists between the low glycaemic index diet  and the

 control treatment in mean birth weight,

b) The lack of significance between treatment groups in birth weight could have been the result of a type II error,

c) The alternative hypothesis of the statistical hypothesis test for gestational weight gain is true.

Con risposta

TERATOLOGIA

Safety of pertussis vaccination in pregnant women in UK: observational study. BMJ 2014;349:g4219. Il vaccino contro la pertosse nel 3° trimestre di gravidanza non è associato ad alcun rischio per la gravidanza né per il feto, in particolare per il rischio di natimortalità.

Depression and SSRI use in pregnancy associated with traits of autism in children. BMJ 2014;349:g4835. In un recente lavoro (Prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and social responsiveness symptoms of autism: population-based study of young children. British J. Psychiatry 2014;205:95) risulta che i figli di gravide in depressione hanno maggior rischio di sviluppare segni di autismo e che la terapia con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)(antidepressivi non triciclici) aumenta tale rischio. Questo conferma il risultato di due studi, uno prospettico e uno retrospettivo (BMJ 2013;346:f2059 e Arch Gen Psychiatry 2011;68:1104-12). Ma sia gli AA che due commenti al lavoro su Brit J Psychiat sottolineano che l’associazione non significa causalità (è la depressione o il farmaco che aumentano il rischio di autismo?), e che questa presunta associazione possa limitare il ricorso a SSRI in gravide con depressione mettendo a rischio la salute della madre e del figlio.

Un altro lavoro (Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors during Pregnancy and Risk of Autism. NEJM 2013:369:2406)(Selezione articoli Dicembre 2013) nega l’associazione SSRI-figli con autismo: ampio studio di coorte in Danimarca (626,875 nati vivi singoli negli anni 1996-2005 con FU nel 2009) in cui non si osserva un’associazione significativa tra assunzione materna di SSRI prima o durante la gravidanza e bambini autismo (la metodologia adottata in quest’ultimo studio è diversa da quella degli studi sopra riportati. Ndr).

BIOLOGIA-EVOLUZIONE

Extensive pathogenicity of mitochondrial heteroplasmy in healthy human individuals. PNAS 2014;111:10654. L’eteroplasmia (presenza di due o più popolazioni mitocondriali geneticamente diverse in una cellula somatica) può essere causa di malattia, ma non è nota la sua prevalenza nella popolazione. Il sequenziamento di ultima generazione del mtDNA di 1.085 soggetti normali di popolazioni diverse (Progetto 1.000 genomi) ha consentito di calcolare che il 90% delle persone ha una eteroplasmia a bassa proporzione, ma il 19% è portatore di almeno una eteroplasmia associata a malattia. Gli AA sospettano che varianti mtDNA dannose possano col tempo aumentare di proporzione in alcune cellule e raggiungere una soglia critica potenzialmente causa di malattia. Andrebbero compresi i meccanismi che portano a questa espansione clonale e verificare se vi siano strategie per prevenirla.

In Turing's hands—the making of digits. Science 2014;345:516. Perspective e articolo (Digit patterning is controlled by a Bmp-Sox9-Wnt Turing network modulated by morphogen gradients. Pg. 566) sullo sviluppo delle dita che si formano con in modo periodico alternando quello che sarà digitale e quello che sarà interdigitale lungo l’asse antero-posteriore dell’abbozzo dell’arto. Buona parte dei ricercatori ritiene che ogni dito si formi in base alla sua unica posizione all’estremità dell’arto. Già 30 anni fa i biologi dello sviluppo proposero che la formazione delle dita seguissero quello che chiamarono Turing pattern (Alan Turing è il padre della computer science teoretica, che ha contribuito a decifrare il codice tedesco ENIGMA nella seconda guerra mondiale), un processo di auto-organizzazione nelle prime fasi dello sviluppo embrionale in cui interagiscono un attivatore diffusibile e un inibitore per formare il pattern digitale. Gli AA, combinando l’analisi del trascrittoma, la manipolazione funzionale di abbozzi embrionali di topo e una simulazione matematica, dimostrano che i pathway di segnale Bmp e Wnt insieme al gene Sox9 agiscono come morfogeni Turing durante la formazione delle dita.

Gli AA propongono anche che Wnt/β-catenina sia essenziale per alternanza digitale, in particolare sopprimendo Sox9 nelle regioni interdigitali.

ZIBALDONE

Trent Watch: The changing face of German power. Nature 2014;511:131. “Online electricity data show high production from solar plants in Germany”. Solar power produced around 25% of Germany’s electrical power at peak times in June, and solar and wind plants together generated 17% of total electricity in the first half of 2014 (up from 13.7% in 2013)….. all of its electrical-energy data were openly available online (at www.energy-charts.de) so that anyone can track Germany’s Energiewende — the effort to transform its energy system (see Nature 2013;496:156).

China’s rise as a major contributor to science and technology. PNAS 2014;111:9437. Luci ed ombre della ricerca in Cina, che è ora il secondo paese come per pubblicazioni scientifiche dopo gli USA.

Visti da AA cinesi, che lamentano la rigidità burocratica e il crescere dei falsi scientifici.

E come viaggiano e si orientano le farfalle?

Butterflies steer with magnetic compass. Science 2014;345:43. Commento di un articolo (Nat. Comm. 2014 10.1038/ncomms5164) su come si orientano le farfalle quando sono in viaggio perché ogni autunno le monarca del nord America migrano al Messico percorrendo 4.000 chilometri. Durante il giorno in base alla posizione del sole e l’orologio circadiano delle loro antenne. Ma con il cielo coperto usano una bussola magnetica. Come hanno fatto gli AA della ricerca a scoprirlo? Mettendole in un simulatore di volo circondato da una bobina magnetica. Come per gli uccelli, la bussola è sensibile alla luce e le farfalle hanno bisogno delle onde UV-blu per trovare la loro strada (ma com’è incredibilmente meraviglioso il nostro mondo! Ndr).

E cosa succede a chi è privato del sonno?

Effect of sleep deprivation on the human metabolome. PNAS 2014;111:10761. Il profilo metabolico è costituito da aumentati livelli di serotonina, triptofano e taurine che spiegano l’effetto antidepressivo da deprivazione acuta del sonno. Star svegli per 24 ore determina una riduzione di ampiezza delle variazioni ritmiche di gran parate dei metaboliti.

Conciliatory gestures promote forgiveness and reduce anger in humans. PNAS 2014;111:11211. I biologi interessati all’evoluzione del comportamento sociale, a partite da Darvin stesso, hanno osservato che l’uomo e i primati non umani hanno una tendenza a vendicarsi nei confronti di coloro che hanno provocato loro un danno. Questo per vari motivi, come la stima verso se stessi, per evitare future aggressioni ecc. Ma nello stesso tempo vendicarsi ha dei costi non indifferenti anche per il futuro, per se’ e per gli altri. E la pressione selettiva per molte forme di cooperazione sociale, che include la reciprocità, l’altruismo, l’amicizia e la cura biparentale, potrebbe avere favorito l’evoluzione di sistemi cognitivi che inibiscono il comportamento vendicativo e che motiva l’acquisizione invece di comportamenti tali da segnalare all’offendente la propria disponibilità a riprendere la cooperazione. Questa riconciliazione nei non umani avviene con alcuni gesti e l’idea generale è che “. . .the large body of evidence about conflict management in primates is essentially unanimous in showing that primates reconcile with their opponent after a fight. . .. No one has thus felt the need to carry out a metaanalysis of reconciliation”. Lo studio nell’uomo: 356 partecipanti (pagati) di età media di 19.33 anni che avevano avuto in media 5 giorni prima dell’arruolamento un conflitto con un loro conoscente. Dopo adeguata preparazione dovevano parlare con una telecamera come se questa fosse il contendente. Si è visto che atti conciliatori come scuse e l’offerta di compensazione accelera il processo di perdono e riduce l’astio verso il trasgressore, in gran parte modificando la percezione della propria relazione con il trasgressore e con il rischio a cui si è stati esposti.

Darwin who? Science 2014;348:260 (vi viene in mente qualcuno? Ndr). Recensione di un libro intitolato Imagining a World Without Darwin. Peter J. Bowler University of Chicago Press, 2013. 328 pp. Un viaggio nella storia dell’evoluzionismo.