Spigolature Genetica Clinica/Umana Giugno 2014. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Giugno 2014 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

EPIGENETICA

Epigenetics in health and disease: heralding the EWAS era. Lancet 2014;383:1952. Commento del lavoro sullo stesso fascicolo (DNA methylation and body-mass index: a genome-wide Analysis. Pg. 1990) in cui è stata applicata l’analisi di metilazione genome wide dei siti CpG in relazione all’indice BMI di un’ampia casistica di persone di origine europea. L’aumento di BMI è associato ad un’aumentata metilazione del locus HIF3A nelle cellule ematiche e nel tessuto adiposo, gene che codifica un componente del fattore di trascrizione inducibile dall’ipossia che media la risposta cellulare all’ipossia regolando l’espressione di molti geni. Questo fattore di trascrizione era già noto come correlato con il metabolismo e l’obesità.

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

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Spot Diagnosis. Clinical problem-solving. NEJM 2014;370:2229. Bambina di 8 anni con improvvise crisi convulsive. La RM cerebrale identifica gliobastoma multiforme. Intervento NCH e terapia. Dopo qualche tempo comparsa di lentiggini e 2 macchie caffè-latte che fanno sospettare la Neurofibromatosi (ma il sospetto è del tutto ingiustificato per la clinica e per come si sono presentati, ndr). E allora cominciano a guardare la famiglia (ma non si poteva fare prima? Ndr) e scoprono altre patologie tumorali. Utile la diagnosi differenziale che viene fatta partendo dalle macchie caffè-latte (la diagnosi abbastanza scontata, ndr).

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Pregnancy and Infection. NEJM 2014;370:2211. Domande: “Are pregnant women at increased risk for acquiring infections? Are pregnant women with infection at increased risk for severe disease”? Sì: “pregnant women are more severely affected by infections with some organisms, including influenza virus, hepatitis E virus, herpes simplex virus, and malaria parasites. The evidence is more limited for organisms that cause coccidioidomycosis, measles, smallpox, and varicella”. Nella Review vengono presentate “new knowledge about the severity of and susceptibility to infections in pregnant women. We focus on the infections for which there is evidence of increased severity or susceptibility during pregnancy that is not fully explained by mechanical or anatomical changes, and we discuss these infections in light of new findings on immunologic changes during pregnancy”. Quindi: “Vaccination before and during pregnancy, which has proved safe and effective for a number of infectious agents, could one day be expanded to include vaccines against other relevant pathogens, such as HSV, HEV, and malaria parasites”, con benefici non solo per la madre ma anche per il bambino.

Skin disease in pregnancy. BMJ 2014;348:3489. Utile per gli ostetrici anche per scegliere i farmaci giusti.

Gearing up (preparativi, traduzione a braccio, ndr) for a closer look at the human placenta. Science 2014; 344:1073. “Workshop participants build an agenda for research on this oft-ignored bridge between mother and fetus”. Cosa fa per te la placenta? “.. sustained you …. for 9 months, serving as your lungs and kidneys and pumping out hormones while you developed in the womb”. E quanto ne sappiamo della placenta? “It’s the least understood human organ”.  C’è stato la scorsa settimana (primi di Giugno 2014) un workshop sponsorizzato dal National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) in Bethesda (USA) in cui si è parlato di come monitorare la placente in gravidanza, e dei farmaci utili quando funziona male.

Cell-free Fetal DNA — A Trigger for Parturition. NEJM 2014;370:2534. C’è un rapporto tra elevate livelli di DNA fetale libero nel plasma materno e parto. Probabilmente il meccanismo avviene con la stimolazione di eventi proinfiammatori (citochine e chemochine) in assenza di infezione e successiva rottura delle membrane.

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A 3 month old infant with a “strawberry” red mass on her nose. BMJ 2014;348:g3810. Bella gestione clinica di un bambino di 3 mesi con un angioma cavernoso al naso, comparso a 1.5 mesi e cresciuto rapidamente (da imparare cosa e come si fa, ndr).

What are the four phases of clinical research trials? BMJ 2014:348:3727. Endgames: utile confrontare quello che si sa e quello che è.

Atrial septal defects. Lancet 2014;383:1921. Il DIA è come frequenza la terza malformazione cardiaca (0.56 per mille nati vivi). E’ composto da Pervietà del forame ovale, presente in tutti i neonati e col tempo in genere – come avviene nel 75% dei casi in età adulta - si chiude; Difetto settale atriale secondo della fossa ovale generalmente dovuto a uno o più difetti del septum primum, che può nei casi più gravi essere assente; Difetto settale atriale primo che è la forma più grave dei difetti del canale atrioventricolare; Difetti del seno venoso (4-11% dei DIA); Difetti del seno coronarico da anomalo sviluppo della parete tra seno coronarico e atrio sn; Atrio comune (unico) da mancato sviluppo del setto interatriale, spesso presente nei pz con eterotassia (ottima anche se piuttosto complessa iconografia, ndr). Il DIA in genere è sporadico da causa non identificabile, raramente familiare con trasmissione AD. Vari geni implicati tra cui alcuni fattori di trascrizione NKX2-5, GATA4 e TBX5 e il gene miosinico MYH6. Per i Difetti settali tipo secondo esiste un rischio empirico di ricorrenza per i consanguinei. E sono frequentemente sindromici (Holt-Oram, Ellis van Creveld, Noonan, Jarco-Levine, Budd-Chiari, s. Down).

Il Seminario prosegue con la fisiopatologia dei DIA, la storia naturale, incluse le complicazioni dell’età adulta e in gravidanza, la presentazione clinica, la diagnosi, la terapia chirurgica,

Pitx2-microRNA pathway that delimits sinoatrial node development and inhibits predisposition to

atrial fibrillation. PNAS 2014;111:9181. La fibrillazione (AF) è la più comune causa di aritmia potenzialmente causa di patologie vascolari invalidanti, con frequenza in rapida crescita per l’aumento dell’età della popolazione. Studi di associazione (GWAS) hanno individuato un locus di suscettibilità in prossimità di un gene homeobox paired-like homeodomain transcription factor 2 (Pitx2). Una variante di Pitx2 è un forte fattore di rischio di AF precoce, non correlata all’ipertensione o al diabete, che comporta un maggior rischio di ictus tromboemolico e di ricorrenza dopo terapia ablativa.

E’ stato individuato nel topo un pathway genetico Pitx2 e microRNA (miR) che delimita lo sviluppo del nodo senoatriale e che inibisce la AF. Va verificato se questo si verifica anche nell’uomo.

Twin-to-twin transfusion syndrome: knowing our boundaries. Lancet 2014;383:2108. Commento dell’articolo (Fetoscopic laser coagulation of the vascular equator versus selective coagulation for twin-to-twin transfusion syndrome: an open-label randomised controlled trial. Pg. 2144) sul risultato della sperimentazione randomizzata sulla tecnica di separazione della vascolarizzazione nel caso di gemelli monocoriali con rischio di trasfusione feto-fetale.

Solo in Australia poteva succedere: A coagulopathic dilemma: snakes or genes. Lancet 2014;383;2184. Comunque alla fine si trattava di un difetto di fattore XII, diagnosi complicata dagli effetti del veleno sulla coagulazione.

Statistica

What is a non-randomised controlled trial? BMJ 2014;348:4115. Già, cos’è?

TERATOLOGIA

Eight more people in UK sue Grünenthal and Diageo over thalidomide. BMJ 2014;348:g3806. News: la compagnia farmaceutica tedesca che ha prodotto il Talidomide (in commercio dal 1958 al 1961) e la compagnia che ha fornito il medicinale in UK dopo 10 anni di una battaglia legale hanno accettato di compensare le vittime inglesi del farmaco spacciato come un blando sedativo e antinausea per le gravide. Ma molti pz non avevano i criteri clinici per essere considerati vittime del teratogeno e non hanno avuto alcun compenso. Ora, in base alle nuove conoscenze sull’azione del farmaco, si ritiene che vadano rivisti i criteri diagnostici e che possano essere considerati vittime del farmaco molti di coloro che erano stati esclusi. Analoga azione in Australia e Nuova Zelanda e, nel 2013 anche in Spagna (l’Italia buon ultima, colpevolmente nessuno si è mosso in passato. Ci muoviamo ora? Ndr).

Antidepressant Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Defects. NEJM 2014;370:2397. Non si sa se l’uso in gravidanza di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)(antidepressivi nontriciclici) e di altri adepressivi siano associati a malformazioni congenite. In particolare sembra esserci un’associazione tra uso di paroxetina e patologia del tratto di efflusso del ventricolo ds e dell’uso sempre in gravidanza di sertralina e difetti settali. Studio di quasi un milione di gravide tra il 2000 e il 2007 da 3 mesi prima dell’ultima mestruazione a 1 mese dopo la nascita focalizzato sull’associazione tra uso di antidepressivi nel 1° trimestre di gravidanza e difetti cardiaci nei neonati. Il 6.8% della gravide ha assunto antidepressivi. Non significativo rischio di anomalia cardiaca nei figli nati vivi di coloro che avevano assunto SSRI, paroxetina o sertralina (non conosco la completa metodologia di studio, mi chiedo se hanno considerato gli aborti spontanei o provocati e i nati morti, ndr).

BIOLOGIA-EVOLUZIONE

Strong male bias drives germline mutation in chimpanzees. Science 2014;344:1272. Nella specie umana le mutazioni germinali hanno un tasso di mutazione puntiforme di 1.2 x 10^-8 per base/generazione, con una aggiunta ogni anno solo per i maschi di altre 2 mutazioni e con una complessiva maggior frequenza (di 3-4 volte) di mutazioni nei maschi rispetto alle femmine. E in altri mammiferi a noi vicini? Nello scimpanzè (Pantroglodita vero) il tasso di mutazione è simile ma con maggiore effetto dell’età paterna (si aggiungono ogni anno in media 3 mutazioni) e una sproporzione maggiore di mutazioni puntiformi nei maschi rispetto alle femmine (7-8 volte di più).

X chromosome regulation: diverse patterns in development, tissues and disease. Nature Reviews Genetics 2014;15:367. Review sulla regolazione dell’espressione dei geni a localizzazione X, su quanto di nuovo si sa grazie alle nuove tecniche genetiche e agli studi sugli embrioni nella prima fase dello sviluppo di vari mammiferi, umani inclusi, sul processo dell’inattivazione del cromosoma X, sul suo inizio, diverso da specie a specie, e sulla sua distribuzione tissutale. La complessità e la variabilità della regolazione di dose genica interferisce, come sappiamo, anche sulla gravità delle malattie da mutazioni XL.

Vedi anche

RLIM is dispensable for X-chromosome inactivation in the mouse embryonic epiblast. Nature 2014;511:86.

Google for genomes. Nature Biotechnology 2014;32:508. Avviso di Google Genomics di un’applicazione (application programming interface), che consente di conservare in una infrastruttura Google mediante sistema cloud sequenze di DNA. Altre iniziative Google per la genetica. “We’re aiming to

provide capabilities that are complementary to the efforts of organizations like NCBI”. Le premesse sono buone: “Google’s datamining tools may open up “relevant huge new markets in wellness and precision medicine,” through “encouraging truly shareable data from properly consented people/patients”.

CELLULE STAMINALI

Young blood rejuvenates old brains. Nature Medicine 2014;20:582. “Age-related cognitive decline occurs in many mammals, including humans, resulting from a decline in hippocampal function, and it is associated with reduced synaptic plasticity in hippocampal circuits”. Nello stesso fascicolo viene pubblicata una ricerca (Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Pg. 659) in cui si dimostra che il deficit cognitivo dei topi anziani è in gran parte reversibile se esposti a sangue di topi giovani. Infatti la parabiosi con connessione dei sistemi circolatori di due topi anziani non modifica la plasticità sinaptica, mentre la parabiosi tra un topo vecchio e uno giovane causa nell’anziano un incremento delle proteine della plasticità sinaptica e un incremento delle spine dendritiche. Se si trasfonde plasma “giovane” (topi di 3 mesi) in topi vecchi (18 mesi) per 21 giorni si assiste a un miglioramento della memoria, come se avessero 3 mesi; tale effetto non si verifica se si denatura il plasma da trasfondere con il calore. L’effetto sulla plasticità sinaptica e sulla memoria nei topi avviene, almeno in parte, con la mediazione di Creb (proteina legante rispondente a AMP ciclico).

ZIBALDONE

The scoliosis of Richard III, last Plantagenet King of England: diagnosis and clinical significance. Lancet 2014;383:1944. Studiata con CT 3D la colonna vertebrale di Riccardo III e ricostruita in un modello in 3D  in plastica (vedi My kingdom for a DNA sequencer. News. Nature Neuroscience 2014;32:305)(vedi Spigolature Aprile 2014). Non congenita, non da paralisi cerebrale, non da sindrome (come Marfan), probabilmente a inizio pre-adolescenziale (sui 10 anni) idiopatica. Quindi probabilmente meno “gobbo” di come l’ha descritto Shakespeare.

Come trovano la strada di casa le api?

Bee navigation and cognitive maps. PNAS 2014;111:8698. Commento del lavoro Way-finding in displaced clock-shifted bees proves bees use a cognitive map. Pg. 8949 in cui ricorrendo a una sfasatura di 6 ore del loro ritmo circadiano (anestetizzandole!), spostandole di sede e al posizionamento di un transponder sul loro torace si dimostra che tornano al loro nido come le altre con la stessa velocità e accuratezza suggerendo anche per loro, come per i mammiferi, una navigazione usando mappe cognitive che riconoscono il terreno familiare e che continuamente consultano ed aggiornano (a me sono sempre mancate, ndr).

Memories--getting wired during sleep. Science 2014;344:1087 e Sleep promotes branch-specific formation of dendritic spines after learning. Pg. 1173. Ma il sonno consolida veramente la memoria?

Sì, ma non si sa come. Il topo ci aiuta: quando i topi hanno un’acquisizione motoria si formano delle “spine” su alcuni rami dendritici di alcuni neuroni cerebrali, protuberanze che costituiscono la sede fisica della memoria. Ma i neuroni crescono e si sviluppano e mantengono meglio queste protuberanze se, dopo aver imparato, si dorme. Infatti i neuroni che si attivano nell’apprendimento si eccitano ancora durante il seguente sonno lento (non REM), e questo conserva le nuove spine formatesi nell’apprendimento, e quindi la memoria (un buon suggerimento per gli studenti, ndr).