Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Settembre
2014 (Spigolature) che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British
Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
Managing the care of adults with Down’s syndrome. BMJ 2014;349:g5596. Due dati epidemiologici per sapere dove stiamo andando: in UK con la
diagnosi prenatale non invasiva la proporzione di diagnosi prenatale per donne
di età <35 anni è passata dal 54% del 2008 al 66% nel 2012, ma è rimasta
invariata al 71% per quelle >35 anni. Le interruzioni di gravidanza per trisomia
21 variano da paese a paese: 67% in USA, 90% in UK, senza una significativa
variazione dopo l’introduzione della DP non invasiva. Alla riduzione della
nascita si contrappone per la s. Down una migliore attesa di vita (meglio nel
counseling parlare di attesa di vita
piuttosto che di mortalità, ndr). In ogni modo se negli anni ’70, in USA, l’età
media di morte era <10 anni, ora l’80% delle persone con s. Down arriva
all’adolescenza e l’età media di morte è sui 50-60 anni, in genere per
patologia cardiaca (25-40%) o infezioni respiratorie (20-40%), con la demenza
dopo i 40 causa che è una concausa di circa un terzo delle cause di morte. L’aterosclerosi,
inizialmente bassa nei primi decenni, cresce al 13% per età > 50 anni. In
questa eccellente Clinical Review vengono presentati i dati sulla comorbilità
in età adulta: malattie endocrine (ipo- ma anche ipertiroidismo da identificare
e curare, obesità da prevenire), cardiache (il 40% ha una malformazione per cui
l’ecocuore è di default alla nascita e anche in epoca adulta per prolasso
mitralico e insufficienza aortica), gastrointestinali (25% adulti hanno
disfagia e problemi di deglutizione con rischio di aspirazione, curabili; il
7-17% ha celiachia da controllare se vi è il sospetto sia in età pediatrica che
nell’adulto, curabile con dieta), emato-oncologiche (leucemia, in genere molto
sensibile alla terapia farmacologica, più frequente ma nel 90% dei casi solo in
età pediatrica), respiratorie (polmoniti ma soprattutto, per frequenza, apnea
ostruttiva), problemi comportamentali e di salute mentale (depressione, autismo
ed ansia, non facilmente distinguibili dalla malattia di base), neurologiche
(demenza con disturbi del sonno, apatia, cambiamenti della deambulazione e
della personalità, convulsioni, incontinenza). E suggerimenti per la
sorveglianza medica, controllo della riproduzione, quali specialisti sono in
genere coinvolti o è opportuno coinvolgere e infine aspetti etici come quelli
decisionali, che data l’ampia variabilità della disabilità intellettiva nella
s. Down, poggiano su una delicato equilibrio tra preservare l’autonomia della
persona e le indicazioni date da coloro che le seguono dal punto di vista
medico e non medico (sintesi e commento troppo lungo lo so, ma l’argomento è appassionante,
ndr).
Per
i giovani che lavorano. Il sunto sotto è solo per stimolarne la lettura.
The ones who got away. Nature 2014;513:20. Ogni tanto qualche promettente
ricercatore decide di lasciare la
ricerca e fare altro. Sentite i loro commenti sollecitati da Nature. Uno di
questi brillanti ricercatori, nato in Iran, operava in un laboratorio di
chimica organica USA ed è andato a lavorare nel mercato dei derivativi negli
anni ’90, quindi da chimico a capitalista lavorando per la Goldman Sachs Group
e poi per la Lehman Brothers. Il suo
commento: “I don’t think I’m the most natural banker or financial thinker, but
I know that I have a certain amount of intellectual ability that I can utilize,
if I work very hard”. Il secondo ricercatore è una fisica
teorica italiana che si occupava di supercomputer e cervello in fuga perché si
sentiva discriminata come donna nel suo campo in quegli anni (’90). Vedendo nel
web una possibilità di lavoro, si è fatta un’agenzia viaggi on line (Venere),
con prenotazioni alberghi e altro. Grande successo, l’ha venduta ed è tornata
in un certo senso alla ricerca per occuparsi di una patologia rara presente
nella sua famiglia (cecità al colore, monocromatopsia) sperando nella terapia
genica. Il suo commento
(molto bello, meglio di quello sopra, ndr): “I found myself without a salary
and a big road full of possibilities in front of me”. Il
terzo, un californiano che ha fatto da giovane molti lavori, e che è diventato con
successo un fisiologo di pesci. Poi ha adattato a tal punto la sua carriera a
quella ben remunerata della moglie (research-grant administrator) e ai loro due
figli che ora insegna al locale college e fa lo “stay-at-home parent”. Il suo commento (crudo crudo, ndr):
“I could have gone for it, but our children would have been raised by wolves
and gypsies at that point” (come noto i bambini americani non hanno i nonni. Noi
sì vero? Ndr).
EPIGENETICA
The epigenetic landscape of Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience
2014;17:1138. Commento di
due articoli indipendenti (Methylomic
profiling implicates cortical deregulation of ANK1 in Alzheimer’s disease. Pg. 1164 e Alzheimer’s disease:
early alterations in brain DNA methylation at ANK1, BIN1, RHBDF2 and other loci. Pg. 1156) in cui con l’analisi dell’intero
epigenoma su tessuto cerebrale di pz con Alzheimer è stata identificata una significativa
associazione tra regioni a metilazione differenziata e malattia suggerendo che
tale correlazione rifletta una causalità. E’ da sottolineare che molte di
queste regioni a differente metilazione contengono loci (ANK1, RPL13, RHBDF2 and CDH23 e altri) già individuati dall’analisi di associazione mediante
SNP genome-wide associati all’Alzheimer. Un altro dato interessante suggerito
dal secondo articolo: le alterazioni di metilazione potrebbero influire
sull’epoca di inizio dei segni clinici perché sono state osservate anche in
soggetti presintomatici.
Il commento aggiunge però che è ancora da provare che
le differenze di metilazione siano causa della malattia o invece siano solo una
precoce conseguenza delle alterazione neuropatologiche.
Epigenome reprogramming — of mice and men. Nature Reviews Genetics Sept 2014;15. Commento dei due
lavori selezionati nelle Spigolature di Luglio 2014: DNA methylation dynamics of the human
preimplantation embryo. Nature 2014;511:611 e The DNA methylation landscape of
human early embryos. Nature 2014;511:606 che forniscono un atlante della riprogrammazione epigenetica nelle
prime fasi dello sviluppo embrionale dell’uomo. Il commento sottolinea che la
riprogrammazione epigenomica non è poi nel topo così diversa da quella dell’uomo.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili ,Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
Vitamin B12 deficiency. BMJ 2014;349:g5226. Ottima Clinical Review della
carenza di B12. Gran parte della cause acquisite (ridotto assorbimento
gastrico, malassorbimento intestinale, insufficienza pancreatica, ridotta
assunzione, aumentate richieste, farmaci) ma anche malattie congenite come
difetto del recettore del complesso vitamina
B12-fattore intrinseco (sindrome Imerslund-Gräsback), difetto congenito
del fattore intrinseco (Anemia perniciosa giovanile), mutazione del gene
Cobalamina, deficit di Transcobalamina.
Diagnosi, clinica, terapia e
prevenzione.
Incomplete eyelid disjunction. BMJ 349:g5095. Donna di 87 anni con una sottile
striscia connettivale che unisce la palpebra superiore all’inferiore vicino
alla punta lacrimale (vedi foto), senza altre anomalie oculari o di altri
organi: anchiloblefaron congenito (filiforme adnatum). Le palpebre si separano
normalmente in 5-6a sg, la incompleta separazione dà luogo alla
presenza appunto di un ponte di tessuto connettivo tra le due palpebre. Può
essere isolato, associato ad altre anomalie, come labioschisi (in alcuni casi a
trasmissione AD) o ano imperforato o sindromica (trisomia 18 e > 30 sindromi
tra cui la s. Hay-Wells).
Libretto
sulla Falcemia: Centers for Disease Control and Prevention USA ha pubblicato
un libretto per genitori, insegnanti e personale scolastico che descrive la
Falcemia ed il miglior modo per aiutare i ragazzi con questa malattia (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673614616342).
Sanofi to
propel inhalable insulin Afrezza into market. Nature Biotechnology 2014;32:851. Afrezza è un inalatore di insulina rapida che contiene
particelle di insulina ricombinante, per persone che necessitano di insulina ai
pasti. L’apparecchio è grande poco più di una chiavette USB.
Vari
articoli su Global Health. Special issue 12 September 2014. Tra cui:
Halving premature death. Science
2014;345:1272. “Death in old age is inevitable, but
death before old age is not”. Questa
Opinion in una pagina presenta i dati di mortalità del passato (1970), di oggi
con le proiezioni per il 2030. Se il controllo delle malattie e lo sviluppo
economico continueranno si dimezzerà fra 20 anni la mortalità entro i 50 anni (nel
2010 il rischio cumulativo era del 15%, non poco, ndr), e quella sotto i 70
anni sarà meno di un sesto (se leggo bene nella figura il rischio cumulativo nel
2010 era intorno al 30%). La sanità pubblica e la medicina non possono offrire
la vita eterna, ma una vita confortevole e una buona probabilità di evitare una
morte prematura.
The state of
global health in 2014. Science 2014;345:1275.
Guardatevi il grafico degli anni di vita potenzialmente persi a varie età e le relative cause nei vari continenti e nelle
nazioni ad alto reddito. Differenze enormi.
Changing behaviors to prevent noncommunicable diseases. Science
2014;345:1243. Come
ridurre l’impatto delle malattie non trasmissibili (causa nelle nazioni
sviluppate della maggior mortalità precoce).
Per gli oncologi:
“Angelina effect” led to more appropriate breast cancer referrals,
research shows. BMJ 2014;349:g5755. Dopo l’annuncio del Maggio 2013 dell’attrice
Angelina Jolie che, risultata positiva per mutazione del gene BRCA1, si è
sottoposta a mastectomia bilaterale, in UK le richieste di test e counseling
genetico sono praticamente raddoppiate e sono rimaste alte nei successivi 6
mesi. Effetto superiore ad altri annunci simili per altre condizioni (cancro
della cervice e cancro del colon) nel passato.
Un
articolo di farmacogenetica: trovata una nuova variante della reazione
leucopenica alle tiopurine.
A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia. Nature Genetics 2014;46:1017.
Le tiopurine (Azatioprina e 6-Mercaptopurina) sono usate nella terapia del
cancro e delle malattie infiammatorie o autoimmunitarie, come la malattia Crohn.
Il 5% dei trattati di discendenza europea è a rischio di leucopenia, che può
anche essere grave. E’ noto che mutazione di TPMT (tiopurina
S-metiltransferasi) ne sono responsabili (MIM #610460) tanto che la FDA
raccomanda lo screening di questo gene prima di iniziare la terapia. Ma queste
mutazioni sono responsabili solo di un quarto dei casi con leucopenia da
tiopurina. Nelle popolazioni asiatiche nonostante la frequenza di mutazioni di
TPMT sia un terzo di quella degli europei la frequenza della reazione
neutropenica da tiopurina è molto maggiore (30-40%). Da qui l’indagine con
Immunochip nella popolazione coreana in cui è stato individuato un SNP
(missenso) del gene NUDT15 (nucleoside difosfato-legata porzione X motivo 15)
fortemente associato alla neutropenia precoce (<8 settimane dall’inizio)(OR
35.6) con sensibilità di quasi il 90% e specificità del 93% (per le varianti
TPMT causa di leucopenia i valori sono rispettivamente del 12% e del 98%). In
più sembra esserci un effetto dose genica (Hz vs Om) della variante NUDT15
sulla reazione leucopenica. Questa variante di NUDT15 è presente anche negli
europei ed è causa di leucopenia da tiopurina, ma ha un frequenza allelica bassa
(~0.004).
Hope in a mouse. Science 2014;346:28. La compagnia americana Champions Oncology offre
modelli personalizzati di topo per curare il cancro. In pratica la compagnia
trapianta un frammento di tumore di una persona in topi senza sistema
immunitario e poi quando il tumore attecchisce prova nei topi diversi farmaci
per identificare il più efficace. Il costo è di 2.000 $ per creare il
topo avatar (come il gioco al computer in cui l’avatar è la rappresentazione
grafica di chi gioca) e 2.500 $ per ogni farmaco, minimo 3 e senza limite
superiore. Vi sono opinioni negative su una procedura non validata clinicamente
e chi ha fondato la società, un oncologo, riconosce che i pz pagano per una
strategia che è ancora sperimentale, ma che non ci sono alternative.
Precisa
anche che nel 30% dei casi non si riesce a fare un avatar, soprattutto per
alcuni tumori come il cancro mammario e che il processo richiede almeno 4 mesi.
Per
i Pediatri e per Neuropsichiatri
infantili:
New growth charts for newborn babies. Lancet 2014;384:833. Commento di un articolo (International
standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age
and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project. Pg. 857) in cui sono
riportate le curve di crescita di peso lunghezza e circonferenza cranica per
sesso su campionamento trasversale di più di 20.000 neonati dalle 33 alle 42 sg
di 8 paesi (Brasile,
Cina, India, Italia- Torino-, Kenya, Oman, UK e USA) per disporre di parametri
multietnici. Pregi con qualche difetto, ma l’auspicio è che vengano adottate a
livello internazionale.
Zebra lines after bisphosphonate therapy. BMJ
2014;349:5454. Alla Rx del
polso (per dolori) osservate bande radiopache multiple perpendicolari all’asse
di crescita in un ragazzo di 12 anni con osteogenesi imperfetta curata con
cicli di pamidronato.
The Missing Environmental
Factor in Celiac Disease. NEJM 2014;371:1341. Comune domanda di genitori con figlio a
rischio di celiachia: “How can I
protect my child from the development of celiac disease”? Si diceva, in base a
ipotesi svedesi e dati USA, che esiste una “finestra di opportunità”
introducendo piccole quantità di glutine a 4-6 mesi di vita e preferibilmente
mantenendo l’allattamento al seno. Si dimostra nei due lavori sottoriportati
che non è vero. Ma allora perché se la frequenza nella popolazione delle
varianti HLA a rischio, che è del 25%, è rimasta invariata e il contenuto di
glutine nella farina è rimasto invariato la celiachia è diventata invece così
frequente (l’1% della popolazione, cresciuta di 4-5 volte negli ultimi 50 anni).
Ma allora quali sono i determinanti ambientali? Ne sono stati sospettati
alcuni, ma ciascuno con poco effetto come il cesareo, infezioni, antibiotici e
l’uso di inibitori della pompa protonica. Un altro elemento ambientale potrebbe
essere il crescente uso del glutine “vitale” (essicazione a basse temperature).
Questo aumento potrebbe essere, in
parte, solo su base diagnostica-classificativa, come la recente identificazione
della sensibilità al glutine non celiaca.
Introduction of Gluten, HLA Status, and the Risk of
Celiac Disease in Children. NEJM 2014;371;1295. Non è chiaro se vi sia
una relazione tra il rischio di sviluppare la celiachia e il tipo di
alimentazione precoce e l’epoca di introduzione del glutine nella dieta. Lo
studio di tutti AA italiani del gruppo di studio sulla celiachia della Soc. Italiana
di Gastroenterologia Pediatrica (SIGENP) ha concluso che nei bambini a rischio
di celiachia il ritardo nell’introduzione nella dieta di glutine (6-12 mesi) o
l’allattamento al seno non modificano il rischio di celiachia, anche se il glutine
introdotto tardi ritarda l’inizio della malattia. Quello che conta come
predittore di rischio è il genotipo HLA (CELIPREV ClinicalTrials NCT00639444).
Randomized Feeding Intervention in Infants at High
Risk for Celiac Disease. NEJM 2014;371:1304 (Alcuni AA italiani,
diversi da quelli dell’articolo sopra). Ma se si introduce il glutine tra i 4 e
i 6 mesi di vita di b. a rischio di celiachia si riduce il rischio di
celiachia? No (PreventCD Current Controlled Trials
ISRCTN74582487).
Risk of Celiac Disease
According to HLA Haplotype and Country. NEJM 2014;371:1073. Lettera
relativa ad un articolo (vedi Articoli Luglio 2014)(
NEJM 2014;371:42)
sugli aspetti genetici ed ambientali della celiachia. Nella lettera gli AA
sottolineano che il tipo di parto (cesareo) e il metodo di alimentazione
(artificiale) condizionano la colonizzazione batterica intestinale e la
funzione immunitaria della mucosa intestinale e debbano essere considerati come
importanti fattori di rischio ambientali per malattie autoimmunitarie e
allergiche.
Lag in
maturation of the brain’s intrinsic functional architecture in attention-deficit/hyperactivity
disorder. PNAS 2014;111:14259.
Il disordine del deficit di attenzione ed iperattività (ADHD) è tra le più
comuni patologie psichiatriche dell’infanzia. Poco si sa delle sue cause e dei
meccanismi patogenetici. L’ipotesi più considerata è quella di un ritardo di
maturazione cerebrale. Sono stati studiati soggetti con ADHD di età 7.2-21.8
anni mediante l’analisi connettomica (studio della mappa delle connessioni neuronali
attraverso cui viaggiano le informazioni tra le diverse aree cerebrali) con RM
funzionale e altro.
In
effetti sono state trovate ritardi maturativi di connessione significativi e
specifici in alcuni network e tra alcuni network che suggeriscono ritardi di
sviluppo come lo spessore corticale e i tratti della sostanza bianca.
Per gli
Ostetrici:
International fetal growth standards: one size fits all. Lancet
2014;384:835. Commento di un articolo (International standards
for fetal growth based on serial ultrasound measurements: the Fetal Growth
Longitudinal Study of the INTERGROWTH-21st Project. Pg. 869) con le stesse
caratteristiche multietniche (per l’Italia sempre Torino) sopra riferite di più
di 4.000 gravide. Le curve riguardano il diametro biparietale, la circonferenza
cranica, il diametro occipito-frontale, la circonferenza addominale, la
lunghezza del femore ogni 5 settimane dalle 14 alle 42 sg. Stesso auspicio di sopra.
Pregnant women support extra screening test for Down’s syndrome. BMJ 2014;349:g5830. Test di accettabilità del NIPT. Come noto lo screening di anomalie
cromosomiche fetali biochimico-ecografico che viene applicato in 11-12sg ha una
sensibilità dell’85% con un 5% di falsi positivi, mentre lo screening mediante
il test prenatale non invasivo (NIPT), che è da anni disponibile privatamente
in UK è più accurato, ha lo 0.5% di falsi positivi e riduce il numero di test
invasivi (da CVS, amniocentesi) che come sappiamo comportano il rischio (1%) di
causare un aborto. Ma la risposta del NIPT richiede 7-10gg, mentre quella da
test invasivo 3gg.
Alla conferenza annuale della British Society for Genetic
Medicine (Liverpool 22 September 2014) sono stati riportati i risultati di una
ricerca in UK (Scozia compresa) che ha coinvolto più di 400 gravide a cui è
stata offerto NIPT, che è stato accettato dal 90% delle gravide e rifiutato dal
10% che ha scelto invece la tecnica invasiva. Questa la sintesi: un test che ha
una sensibilità del 99% nell’identificare un feto con trisomia 21 e che nello
stesso tempo riduce il numero di donne che necessitano di un test invasivo ha
il pieno appoggio delle donne intervistate.
“The
test allows women to have that extra reassurance in pregnancy if their results
are negative. If the test is positive, it means they can make an informed
choice about what to do next; further testing is required to verify the
results, and the information may be valuable as it enables them to choose to
either prepare for the birth of an affected child or terminate the pregnancy”.
Va riconosciuto che i colleghi Ostetrici
hanno con successo applicato la profilassi della malattia emolitica del
neonato. Ci sono novità:
Diagnostic accuracy of routine antenatal determination of fetal RHD status across gestation:
population based cohort study. BMJ 2014;349:g5243. La malattia emolitica del
neonato è dovuta alla produzione materna di anticorpi IgG contro antigeni di
superficie dei globuli rossi fetali che attraversano nel corso della gravidanza
la placenta causando la distruzione su base immunitaria dei GR fetali o dei
progenitori eritroidi.
L’antigene più comunemente causa della malattia e
RhD. La profilassi postnatale con immunoglobuline anti-RhD con neonato RhD
positivo riduce la frequenza di alloimmunizzazione delle donne RhD negative e
di conseguenza la malattia emolitica feto-neonatale. Ora tale profilassi è in
buona parte dei paesi anticipata al terzo trimestre di gravidanza ma così viene
effettuata inutilmente in quel 38% di gravide che hanno un feto RhD negativo. Ma
in alcuni paesi (Danimarca, Olanda) la diagnosi del test fetale per RhD è
anticipata alla 26-28sg, periodo ideale per la profilassi, ricorrendo al DNA
fetale libero circolante nel sangue materno. Nel lavoro si è voluto verificare
la fattibilità dell’anticipazione del test per RhD fetale mediante la
genotipizzazione throughput
di massa su sangue
materno nelle settimane che vanno dal riconoscimento della gravidanza sino alla
28a sg (con almeno 4 valutazioni) per determinare il periodo
migliore e la convenienza economica per la sua introduzione nella pratica
clinica. Confrontando il risultato ottenuto con la sierologia su sangue del
cordone ombelicale, come viene fatto nelle gravide RhD negative.
Il periodo migliore a partire dalle 11 sg quando la
sensibilità è del 96.85%.
L’impatto economico è riportato in un altro lavoro.
Efficacy studies build up the case for prenatal
immunization. Nature Medicine
2014;20:970.
La prima vaccinazione consigliata per le gravide è per l’influenza. Ma ora UK Health Protection Agency ha implementato un
programma di 5 anni di vaccinare tutte
le gravide nel corso del III trimestre con un vaccino multiplo, dTaP,
che contiene basse dosi di tossina difterica e antigeni della polio, tetano e
pertosse. In UK nel 2013 è stato accettato dal 60% delle gravide a cui è stato
offerto. Alcuni consigliano alle
gravide anche quello per lo streptococco
gruppo B, procedura migliore di quanto si fa oggi per le gravide con
colonizzazione vaginale o rettale dello streptococco mediante profilassi
antibiotica nel parto, chemioprofilassi che causa farmacoresistenza.
Un altro vaccino in sperimentazione
clinica nelle gravide è quello per il virus respiratorio sinciziale.
Insomma risulta
che “Scientifically, we now have the teeth to say this is safe for pregnant
women”.
Dice il manifesto “Be a supermom. Get
vaccinated”. Ma non tutti sono però d’accordo nell’estendere alle gravide le vaccinazioni
perché si sostiene manchino studi prospettici e comunque il loro uso (v.
influenzale e dTaP), come dice un componente della commissione dei vaccini
della FDA, nelle gravide è da considerarsi off-label.
Adherence to healthy lifestyle and risk of gestational diabetes mellitus:
prospective cohort study. BMJ 2014;349:g5450. Il diabete gravidico, la più
frequente complicazione gravidica (dall’1% al 25% a secondo dei criteri) è un
fattore di rischio per la madre (in gravidanza ipertensione arteriosa e
preeclampsia, successivamente diabete 2) e per il figlio (l’iperglicemia può
essere causa di malformazioni, macrosomia fetale e dopo la nascita intolleranza
al glucosio e, per le femmine, a loro volta diabete gestazionale).
E’ possibile prevenirlo? Dai risultati di questo
studio sembra di sì, con dieta appropriata, controllo del peso, attività fisica
continuativa e astensione dal fumo prima della gravidanza (l’uso dell’alcool
non è stato preso in considerazione in quanto comunque sconsigliato in
gravidanza).
Parent-of-origin-specific allelic associations among
106 genomic loci for age at menarche. Nature
2014;514:92.
L’età della prima mestruazione varia ampiamente, è un carattere ereditabile e,
se anticipato, comporta un rischio di obesità, diabete 2, cancro mammario,
anoressia ed altre patologie. Non è ben noto il meccanismo che determina il
momento di comparsa del primo flusso, che si ritiene dovuto ad una regolazione
ormonale ipotalamica-ipofisaria. Una meta-analisi con GWAS di più di 180.000
donne di origine europea ha identificato un’associazione con l’età del menarca
di 123 SNP di 106 loci, molti di questi sono associati all’età della
maturazione sessuale di ambedue i sessi e hanno ampia sovrapposizione con geni
della massa corporea (BMI) e dei geni che, quando mutati, causano rare malattie
della pubertà.
Sei diversi segnali sono localizzati in
regioni soggette ad imprinting, con un possibile effetto materno o paterno
specifico. Tre loci (DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 and KCNK9)
dimostrano un’associazione specifica dell’origine parentale concordante con il conosciuto
pattern di espressione parentale.
L’analisi
dei pathway indicano come nuovi meccanismi che regolano nella nostra specie l’inizio
della pubertà i recettori ormonali l’acido retinoico e il recettore GABAB2. In
conclusione l’architettura genetica che risulta da questo studio coinvolge più
di cento varianti che coordinano il momento di inizio della pubertà. Da
sottolineare infine, per l’associazione menarca precoce e rischi di malattia in
età adulta, l’effetto di un gene con SNP associato (LIN28B) sulla sensibilità
insulinica tramite il pathway mTOR e l’effetto del segnale recettoriale GABAB2
sull’inibizione dell’apoptosi da stresso ossidativo legato a stress.
Per tutti ma soprattutto per i Neurologi e gli
Psichiatri:
***
Eyes offer
window on dementia. Nature 2014;513:8. Commento di un lavoro (Early retinal neurodegeneration and impaired
Ran-mediated nuclear import of TDP-43 in progranulin-deficient FTLD. Journal
Experimental Medicine DOI:
10.1084/jem.20140214)
sulla presenza di un segno clinico in fase asintomatica della Demenza
Fronto-Temporale Lobare (FTLD), causa relativamente comune di demenza ad età
<60 anni. Nel lavoro si è osservato infatti un assottigliamento retinico che
precede la demenza in 12 pz con FTLD da mutazione del gene codificante
progranulina (GRN)(mutazione comune riscontrabile nel 20% dei pz)(MIM #607485).
E nel KO di Grn di topo si documenta un fenotipo neurodegenerativo retinico
età-dipendente. Quindi la perdita di neuroni retinici sembra essere un segno
clinico riconoscibile precocemente e un biomarcatore utile per valutare gli
effetti di farmaci della sperimentazione clinica.
Nel modello murino la perdita neuronale
retinica è preceduta da deplezione nucleare di TDP-43 (proteina codificata dal
gene TARDBP che si accumula nei neuroni dei
pz con FTLD e le cui mutazioni sono causa di una forma di FTLD, MIM #612069, ndr)
e da ridotta espressione di una piccola GTPasi, Ran, regolatrice dell’importazione
nucleare di TDP-43 e necessaria per la sua localizzazione nucleare. L’aumentata
espressione di Ran nei neuroni carenti di Grn normalizza i livelli nucleari di
TDP-43 e migliora la sopravvivenza neuronale.
Benzodiazepines and risk of Alzheimer’s disease. BMJ 2014;349:g1136 e Benzodiazepines may be linked to
Alzheimer’s disease, study finds. Pg. g5555. Editoriale e Research News di
uno studio caso-controllo (Benzodiazepine
use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study. BMJ 2014;349:g5205) da cui risulta un’associazione tra m. Alzheimer e uso di benzodiazepine iniziato
almeno 5 anni prima dell’inizio della diagnosi: RR corretto 1.51 (IC 95%
1.36-1.69), che non si modifica tenendo conto dell’ansietà, depressione e
insonnia. Il fatto che l’associazione benzodiazepina-Alzheimer risulti più
forte se la terapia farmacologica è stata di lungo termine fa ritenere probabile
un’associazione diretta, anche se l’uso del farmaco potrebbe invece solo
indicare una “reverse causality”, cioè la presenza nelle primissime fasi
dell’Alzheimer di sintomi per i quali vengono prescritte benzodiazepine.
Comunque rimane un suggerimento clinico da tenere
presente: colleghi valutate bene se sia veramente indicata una terapia di lungo
termine con questi farmaci.
Tribunal suspends GP for extramarital affair with vulnerable former
patient. BMJ 2014;349:g5566. La pz aveva una storia di
disturbi mentali e la relazione con il Medico è andata avanti anni. La commissione del Medical
Practitioners Tribunal Service, dopo avere parlato con il
General Pratictioner, che si è dichiarato pentito, così si è espressa: “The
panel has placed great weight on the evidence of your
general character and your otherwise excellent reputation as a general
practitioner, which was supported by several letters from colleagues. A
sanction of suspension (di 12 mesi) will send out a clear message to the
public, the profession, and to you, that your behaviour was unacceptable and
irresponsible”.
Deep brain stimulation for cervical dystonia. Lancet Neurology
2014;13:856. Commento di un articolo (Pallidal neurostimulation in patients with medication-refractory
cervical dystonia: a randomised,
sham-controlled trial. Pg. 875) sul successo della terapia da
stimolazione profonda del globo pallido nella distonia cervicale, patologia
ereditaria, acquisita o idiopatica.
Per tutti, soprattutto i Genetisti
clinici nel counseling:
When doctors and patients disagree. BMJ
2014;349:g5567. Dei
rapporti e comunicazione tra medico e paziente e la sua famiglia. Ogni
decisione sul cosa fare, inclusa la terapia, va condivisa con il pz e con le
sue aspettative e desideri, anche se questo può non essere facile. Un buon suggerimento potrebbe essere, soprattutto nell’era di internet, “act as guide not God” e stai attento perché “Doctors
will inevitably be placed in situations where they don’t necessarily know best”.
Con
esempi. (Quando insegnavo agli studenti di Medicina terminavo il corso con una
diapo che diceva: Teach
your tongue to say: I do not know, and you shalt progress. Maimonides, filosofo
spagnolo 1135-1204)
Per
tutti, ma soprattutto per i Medici di Medicina generale.
Time after Time — Health Policy Implications of a
Three-Generation Case Study. NEJM
2014;371:1273. Appassionante Perspective sulla storia disastrosa
di 3 persone di 3 generazioni di una famiglia (uno nato nel 1935, la figlia nel
1958 e il cui figlio nel 1977) con una disastrosa condizione ambientale e
un’incredibile, ma del tutto prevedibile, storia clinica di fratture, ospedalizzazioni
per insufficienza cardiaca, malattia polmonare ostruttiva, malattia epatica,
renale, gastrointestinale, convulsioni, tentativi di suicidio e ricoveri in
Psichiatria. Che sottolinea il ruolo che può avere il medico, che si sente
impotente come davanti a un pz “with a surgical abdomen. We know that the tools at our disposal are not going
to work”. Ma
nello stesso tempo gli AA suggeriscono per il sistema sanitario un approccio
non di carità ma strategico per evitare che da 3 si passi a 5 generazioni. Da
non trascurare anche l’aspetto economico perché questa famiglia, in base alla
documentazione clinica esaminata (è presentato il loro classico albero
genealogico che, ripeto, è spaventoso), alla società è costata più di 1.300.000
di euro. Alcuni aspetti non sono tipicamente di pertinenza del sistema
sanitario (casa, cibo), ma altri dovrebbero farne parte, o se sono anche in
parte applicati lo sono in modo frammentato e non coordinato, con interventi e
aiuti in epoca prenatale (per evitare gli effetti epigenetici! Ndr),
preparazione dei genitori, controlli soprattutto nei primi anni di vita del
bambino, interventi che sono “investimenti a lungo termine”.
I
medici mezzi ubriachi o fatti sono pericolosi quanto chi guida un’automobile?
California initiative would require random drug testing of doctors. BMJ 2014;349:g5922. Iniziativa elettorale in California di test a selezione casuale per
medici per tasso alcolemico e uso di droghe che possono mettere a rischio la
salute dei loro pz. Con pesanti sanzioni per chi è trovato positivo.
Pareri contrastanti, con quelli contro che dicono
che è una iniziativa per raccogliere voti e un tentativo degli avvocati e delle
compagnie di assicurazione di “fatten their wallets” (gonfiare il loro portafoglio).
STATISTICA
PER MEDICI
Risky business: doctors’ understanding of statistics. BMJ 2014;349:g5619. Se un test diagnostico di una malattia che ha una prevalenza di 1:1.000
ha un 5% di falsi positivi qual è la probabilità che una persona risultata
positiva al test e di cui non conosci la clinica abbia la malattia? Meno di un
quinto dei medici e studenti di medicina a cui è stata posta la domanda ha
risposto correttamente, buona parte invece ha risposto che tale probabilità è
del 95% (alla fine di questo testo c’è la risposta giusta).
Siccome la Medicina sta diventando sempre più
preventiva i medici dovrebbero devono sapere calcolare bene i rischi per i loro
pazienti.
TERATOLOGIA
Pregnancy: no safe level of alcohol. Nature 2014;513:172. Lettera relativa all’articolo Don’t blame the mothers. Nature
2014;512:131 in cui per difendere le gestanti
dall’accusa di danneggiare il feto con dieta, farmaci o stile di vita, si
sosteneva che moderate quantità di alcool in gravidanza non sembrano essere
associate a danno fetale (vedi Spigolature Luglio 2014). In realtà, sostiene l’A
della lettera (con cui sono perfettamente d’accordo, ndr), che in base alla
letteratura (Alcohol Clin. Exp. Res. 2014;38:214) “there is no
known safe amount of alcohol that can be consumed while pregnant” e che
discutere a fondo sui rischi per il feto del consumo materno di alcool a lungo
termine “is likely to enhance, rather than restrain, women’s freedom”.
Antidepressant Use in
Pregnancy and the Risk of Cardiac Defects. NEJM 2014;371:1167. Lettera
relativa ad un articolo del Giugno 2014 (vedi Antidepressant
Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Defects. NEJM 2014;370:2397) che ne critica la
metodologia e quindi anche le conclusioni di non teratogenicità degli
antidepressivi. Gli AA rispondono che i loro dati aggiungono solo una parte (malformazioni
cardiache) delle informazioni sul rischio-beneficio dell’uso di questi farmaci,
non negando altri possibili effetti. Il loro uso in gravidanza va quindi ben
valutato.
BIOLOGIA
Genetic
rights and wrongs. Nature 2014;513:143. Nei primi giorni di Settembre la corte
federale australiana ha deciso di approvare la richiesta di brevetto di BRCA1,
a differenza degli USA, ma come il Canada, Giappone e molti paesi europei.
La questione che si pone è l’effetto che
questi brevetti su materiale biologico (BRCA1 e BRCA2, altri geni, tutti i
geni) hanno sul futuro della diagnostica medica. Ci si chiede se il brevetto, anche
se limitato a pochi geni, possa inibire la ricerca di nuovi metodi per test
genetici che possono violare la proprietà genetica protetta dal brevetto.
Dice l’Editoriale, “That future
has little place for patents that could hold up (bloccare) the development of
bigger and better medical tests”.
Patents or
patients: who loses? Nature Biotechnology 2014;32:877. Già, chi ci perde? Dal sottotitolo sembra che ci
perdiamo tutti: “The unprecedented weakening of patent rights in the United
States undermines necessary incentives for the discovery and development of
innovative medicines”.
Interessante
la Figura in cui vengono riportate dal 2002 al 2014 le decisioni della Corte
Suprema USA contro, la maggior parte soprattutto negli ultimi anni, o pro
brevetti.
A genetic mechanism for Tibetan high-altitude
adaptation. Nature
Genetics 2014;46:951. Identificata nei tibetani una variante
del gene EGLN1, che codifica la Prolil idrossilasi 2, associata all’adattamento
alle alte altitudini (mutazioni in eterozigosi di questo gene causano
eritrocitosi con aumento dell’emoglobina e dell’ematocrito e con livelli di
eritropoietina (EPO) normali contrariamente all’atteso, fatto che suggerisce in
queste famiglie una sregolazione dell’asse EPO (MIM #609820), ndr).
Gli studi funzionali della variante missenso tibetana indicano invece
un meccanismo che riduce la risposta eritropietica all’ipossia e quindi
protegge i tibetani dalla policitemia.
Genome sequencing of normal cells reveals
developmental lineages and mutational processes. Nature 2014;513:422. Negli organismi multicellulari le
mutazioni somatiche di una cellula si accumulano nel tempo. E’ quindi possibile,
analizzando con la tecnica del sequenziamento del single-cell whole-genome vari tessuti, conoscere la storia della
vita di quella cellula, stimarne il numero di divisioni cellulari che ha avuto
e l’effetto della mutazione stessa. Sono state ottenute linee clonali di
cellule di topo usando la tecnologia organoide (gli organoidi sono strutture
tridimensionali simili ad organi in vitro) da vari organi e sono state studiate
le sostituzioni di basi somatiche rendendo possibile la ricostruzione delle
prime divisioni cellulari di ogni animale e dimostrare il contributo delle
cellule embrionali al tessuto adulto. Sono state osservate evidenti differenze
tra i vari tessuti sia nel numero che nel tipo di mutazione, che probabilmente
riflette le differenze del numero di divisioni cellulari che si sono verificate
e il contributo variabile dei diversi processi mutazionali.
Se questo vale anche per l’uomo, questi
risultati potrebbero fornire preziose informazioni sullo sviluppo e sulla
mutagenesi nella nostra specie.
Common genetic
variants associated with cognitive performance identified using the proxy-phenotype
method. PNAS 2014;111:13790.
Studio sui fattori genetici che influenzano le performance cognitive. In base a
studi di gemelli e di famiglie risulta che le differenze individuali delle
performance (prestazioni) cognitive sono almeno in parte attribuibili a geni.
Nel lavoro applicando lo studio di Associazione genome-wide (GWAS) sono state
identificati 3 varianti genetiche ricorrendo ad una procedura chiamata metodo
proxy-phenotype che possono spiegare alcune variazioni delle prestazioni
cognitive. Lo studio ha riguardato più di 106.000 persone e sono state
individuare 69 SNP associate con il livello educazionale. In un campione
indipendente di più di 24 partecipanti gli AA hanno trovato una significativa
associazione di 3 di queste 69 SNP associate al livello educazionale alle
prestazioni cognitive. In un successivo campione indipendente di più di 8.500
americani l’applicazione di un punteggio poligenico, derivato con il metodo
della somma ponderata dei 69 SNP correlati con l’educazione, correla con la
memoria e l’assenza di demenza. Quattro geni risultano correlati all’analisi bioinformatica:
KNCMA1, NRXN1
(Neuressina 1, s. Pitt-Hopkins 2), POU2F3 (fattore di trascrizione 3) e SCRT (della famiglia Snail la cui
espressione è limitata al SNC), parte di un pathway di neurotrasmettori del
meccanismo cellulare dell’apprendimento e della memoria.
Gli AA suggeriscono che lo studio del fenotipo del livello
educazionale può essere usato come un proxy-fenotipo per identificare varianti
genetiche del fenotipo cognitivo.
ZIBALDONE
Per
gli amanti del caffè.
How coffee got
its buzz. Nature 2014;513:146. Commento dell’articolo The coffee genome provides insight into
the convergent evolution of caffeine biosynthesis. Le
piante di caffè producono caffeina in modo diverso da quelle del te’ e del
cacao, fatto che suggerisce che ci sono stati due eventi evolutivi. E’ stato
sequenziato il genoma della varietà arabica (Coffea canephora), una varietà
molto comune del caffè che consumiamo: i geni unici di questa pianta sono tutti
coinvolti nella produzione di caffeina. La produzione di caffeina, derivata
dall’evoluzione nella pianta ancestrale di caffè e separatamente
nell’ancestrale comune di tè e di cacao, probabilmente ha avuto l’effetto di
difendere la pianta da predatori e di attirare gli impollinatori (chi? Noi? Ndr).
Una domanda curiosa:
Is it better to be poor and unemployed or rich and work in a hazardous
environment? BMJ 2014;349:g5788. Confronto tra coloro che hanno
un lavoro pericoloso ma guadagnano bene (Sherpa) e coloro che sono poveri (come
i conterranei nepalesi) che hanno un’attesa di vita più breve a causa dello
loro stato socio-economico. Cos’è meglio? Venendo a noi:
“It is not unethical to offer greater rewards to
workers in hazardous industries, particularly if appropriate steps are taken to
optimise occupational health and safety” (ma il nostro parlamento è una sede
pericolosa? Ndr).
Antagonistic
Control of Social versus Repetitive Self-Grooming Behaviors by Separable
Amygdala Neuronal Subsets. Cell 2014;158:1348.
Gli animali hanno differenti comportamenti, alcuni diretti verso altri
individui, come l’aggressione, altri verso se stessi, come la lisciatura della
pelliccia (grooming) nel topo. In questo lavoro nel topo si dimostra che vi
sono distinte popolazioni di neuroni nell’amigdala che controllano questi
comportamenti. L’attivazione di un tipo di popolazione neuronale inibisce il
comportamento promosso dall’altro tipo; questo suggerisce che i comportamenti
“We” e “Me” (come titola la sintesi dell’editore con Circuits for Me vs. We) sono controllati in modo antagonistico da
sottopopolazioni neuronali inibitorie ed eccitatorie (vi viene in mente
qualcuno che esagera adoperando i neuroni del Me? Ndr).
Swiss science set to stay
international. Nel Marzo scorso su Nature 2014;507:431 era comparsa la
notizia che per l’esito del referendum svizzero di una limitazione dell’immigrazione
(anche degli europei) l’Europa aveva deciso (giustamente, ndr) l’esclusione dal
Febbraio 2014 dei ricercatori svizzeri dai finanziamenti dell’European
Research Council (ERC). Il 12 Settembre us, dopo negoziazioni, l’ERC ha
temporaneamente sbloccato la situazione consentendo le domande dei ricercatori
svizzeri per grandi progetti sino alla fine del 2016.
Soluzione del test statistico. Immagina che 1.000 persone hanno avuto il test, di queste sappiamo
che una ha la malattia. Se i falsi positivi sono il 5%, 50 persone risulteranno
positive e quindi la probabilità che un positivo abbia la malattia è di 1 su
50. Facile vero?
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