Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Giugno
2016 (Spigolature) che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British
Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
Advances in management of movement disorders in
children. Lancet Neurology 2016;15:719. La gestione
medica dei disturbi del movimento in età pediatrica è complicata
dall’eterogeneità genetica e dalla pleiotropia fenotipica di queste condizioni,
dal riconoscimento di componenti neuroinfiammatorie e dalla necessità di linee
guida che vengono rinnovate di continuo. Questo comporta considerevoli
difficoltà di scelta terapeutica. In questa review sono presentate le strategie
da adottare per individuare il miglior approccio terapeutico sottolineando che
i trattamenti farmacologici e non farmacologici in uso sono in genere classificati
come off-label (farmaci già registrati ma che sono
prescrivibili per altre condizioni). Si sottolinea che queste raccomandazioni
siano attentamente valutate caso per caso dal medico che prescrive e presentate
ed accettate dal pz/famiglie e dall’istituzione in cui l’affetto è valutato e
seguito. Molto bello e chiaro l’approccio presentato in Figura 1 con alla fine
al completamento delle indagini vi sarà il sospetto diagnostico o una diagnosi
differenziale con gestione malattia-specifica o sintomatica. Con indicazioni di
management per la distonia, le stereotipie e tic, corea, mioclonia, tremori ed
atassia, con terapia farmacologica e non farmacologica (terapia fisica e
comportamentale, dieta, stimolazione cerebrale profonda, terapia genica e
cellule staminali). Molto utili anche le considerazioni finali, tra cui le
perplessità di partecipazione per pz gravi che richiedono una terapia in
sperimentazioni che prevedono un doppio cieco con gruppo di controllo (infatti per
buona parte delle sperimentazioni per varie malattie le compagnie farmaceutiche
sono restie alla terapia compassionevole per casi gravi in fase avanzata per evitare
un errore nei risultati dovuto all’inclusione sistematica dei più gravi e
quindi una distorsione dei risultati, ndr).
Economic impact of refugees. PNAS
2016;113:7449. Interessante esperimento di
valutazione dell’effetto che hanno i campi di accoglienza di rifugiati sulla
microeconomia dell’area circostante (10 km di raggio). Esperimento fatto per
campi di rifugiati congolesi localizzati in aree agricole di un paese
sottosviluppato (Ruanda). In due campi i rifugiati ricevevano un aiuto in
denaro tramite il cellulare, mentre nel terzo l’aiuto era in alimenti (mais,
fagioli, olio da cucina, sale) che venivano poi in parte (1/4) rivenduti nei
mercati attorno al campo e a prezzi inferiori a quelli del mercato. Ogni rifugiato
in più ha aumentato il reddito reale locale di 205-253$/anno, quando ogni rifugiato ne riceveva solo 120-126$, mentre l’impatto
nel territorio circostante il campo in cui i rifugiati ricevevano alimenti è
stato di un incremento di reddito di 145$/anno con 120$ di beni. Quindi meglio
il sistema “cash”. Va precisato però che l’impatto economico dipende dalle
regole che governano l’interazione tra rifugiati e paese ospitante, dalla
struttura dell’economia del paese e dalle caratteristiche dei rifugiati. In
Ruanda i rifugiati, che parlano la stessa lingua locale, sono liberi di
interagire con l’economia del paese ospitante e in buona parte lavorano come
bracciante agricolo, tutti i loro figli frequentano la scuola dell’Alto commissariato delle Nazioni
Unite per i rifugiati (UNHCR) e i rifugiati dai 18-35 anni
hanno frequentato in media un periodo di 4.5 anni di scuola. Con queste
premesse la conclusione: i rifugiati lasciati iberi di interagire con la
comunità ospitante producono più risorse economiche di quelle che richiedono,
soprattutto se ricevono denaro più che cibo.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
Sickle-cell disease: managing comorbidities. Lancet
2016;387:2480. Commenti di una serie di 3 articoli sull’anemia
falciforme (The intersection between
asthma and acute chest syndrome in children with sickle-cell anaemia. Pg. 2545)(Fetal haemoglobin in sickle-cell disease:
from genetic epidemiology to new therapeutic strategies. Pg. 2554)(Cardiovascular complications and risk of
death in sickle-cell disease. Pg. 2565). La possibilità terapeutica di
induzione dell’Hb fetale e quindi ridurre la falcizzazione è una promettente strategia
terapeutica ma non applicabile per buona parte dei pz, perché una notevole proporzione
di essi vive vive in Africa e in Asia del sud e per loro è possibile solo il
ricorso all’idrossiurea. Nel primo lavoro (Pg. 25459) si sottolineano gli
aspetti cinici polmonari frequenti nell’Anemia falciforme con un’aumentata
frequenza di asma, rischi di occlusioni microvascolari e sindrome toracica
acuta con ipossiemia, anche grave e morte. Vi è una certa sovrapposizione tra
fattori di rischio (come i livelli di Hb, il numero di leucociti, la
concentrazione di HbF e alcune varianti genetiche come l’aplotipo del cluster
genico betaglobinico, un’espansione dinucleotidica nel promotore di HMOX1, uno
SNP vicino a COMMD7) e sintomatologia delle due condizioni, che vanno però
tenute distinte in quanto suscettibili di diversi approcci terapeutici. In Tab.
2 sono riportate le varie definizioni di asma nei pz con A. falciforme e
prognosi. Nonostante le discrete conoscenze patogenetiche abbiamo la necessità
di disporre di un’efficace terapia dell’asma in questa malattia genetica con
alta morbilità e mortalità.
GPs told to
end “chemical restraint” of people with learning disabilities. BMJ
2016;353:i3137. La
prescrizione immotivata di antidepressivi o antipsicotici è comune
interessando in UK 30.000-35.000 persone con disabilità intellettiva (www.improvinghealthandlives.org.uk/publications/1248/Prescribing_of_psychotropic_medication_for_people_with_learning_disabilities_and_autism). Da
sottolineare che l’uso prolungato di questi farmaci può portare a perdita di
peso, insufficienza di vari organi ed anche essere letali.
Per questo
ai medici di
famiglia viene richiesto di ridurre le prescrizioni inappropriate di farmaci
psicotropi alle persone con difficoltà di apprendimento. Le nuove linee guida
del NHS UK e del Royal
College of General Practitioners incoraggiano i medici di famiglia a riconsiderare
le loro prescrizioni per le difficoltà di apprendimento o per l’autismo, a meno
che non li ritengano indispensabili per il rischio di auto- od eteroaggresività
pericolosa o per altra causa (NHS England. Stopping overmedication of people with learning
disabilities. 2016. www.england.nhs.uk/2016/06/over-medication-pledge/).
QT interval
and drug therapy. BMJ 2016;353:i2732. Clinical Review sull’intervallo QT identificabile
con un ECG che quando prolungato comporta rischio di aritmia cardiaca letale. L’intervallo
QT non è facile da stabile in quanto associato ad una notevole varietà intra- e
interindividuale ed anche al tipo di ECG praticato. Non c’è consenso su come
misurarlo soprattutto se sono associati disturbi del ritmo. Ad ogni modo i
limiti superiori di normale intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc)
vanno da è di 450
ms per gli uomini e 460 ms per le donne. E’ tipicamente associato ad una patologia
chiamata torsione di punta (torsades de pointes)(TdP) ed alla morte improvvisa.
La forma congenita interessa circa 1:2.000 bambini ed in genere è dovuta ai
farmaci (Box. 2), ma l’associazione dell’allungamento con TdP raramente porta a
morte. In Box 3 presentati i fattori di rischio, che includono diverse malattie
genetiche e con il coinvolgimento di almeno 13 geni noti in genere del canale
del sodio e del potassio. Vengono anche presentate le misure per ridurne nella
pratica medica i rischi associati.
Autism is
underdiagnosed in prisoners. BMJ 2016;353:i3028. Sebbene il disturbo autistico
sia più comune nei casi giudiziari che nella popolazione generale (2.3% vs
0.98%) poco sia sa, per varie cause, della sottostima di questa patologia nei
carcerati, che se affetti hanno più rischi dei non affetti in quanto soggetti a
diventare vittime degli altri, ad atti di bullismo nei loro confronti che
possono far rendere manifeste le varie patologie associate all’autismo e non
godere di specifici trattamenti che invece vengono applicati normalmente ai pz fuori
dal carcere.
Epigenetic modification of OXT and
human sociability. PNAS on line 20 June, 2016:E3816. Molti dati convergono ad indicare che i geni del segnale
ossitocinico sono associati alla capacità di socializzare, ma non ci sono studi
che indichino come modificazioni strutturali del gene ossitocina (OXT) portino
alle rilevanti differenze interindividuali. In questo studio è stata effettuata
un’analisi delle modificazioni epigenetiche di OTX tramite analisi di
metilazione, in particolare analizzando e quantificando la metilazione del
promotore da campioni di saliva (che ha un pattern di metilazione più simile a
quello cerebrale rispetto a quello del sangue) in associazione con misure accurate
di socialità. Bassa metilazione di OXT (quindi maggiore espressione del gene)
sono associate a una migliore socialità, migliore capacità di riconoscere le
espressioni emozionali facciali, maggior attività del solco temporale superiore
alla RM cerebrale durante test funzionali e un maggior volume della materia
grigia del giro fusiforme rispetto a chi ha una maggiore metilazione OTX.
Informazioni utili per progredire nella ricerca traslazionale di neuroscienze
sociali e nell’individuazione di fattori genetici alla base della patologia
della socializzazione.
Soprattutto per gli ostetrici.
***
Pregnant
women are too cautious about risk of Medicines. BMJ 2016;353:i3135. Così risulta da uno studio di
1.120 donne che hanno completato on line un questionario in cui si chiedeva le
malattie comuni avute in gravidanza, la loro preoccupazione se il farmaco
poteva essere pericoloso o utile in tale stato e se deliberatamente si erano
rifiutate di assumere farmaci e quali (Twigg MJ, Lupattelli A, Nordeng H.
Women’s beliefs about medication use during their pregnancy: a UK perspective. Int
J Clin Pharm 2016;38:968). Il 76.4% delle intervistate avevano assunto
farmaci da banco o che erano stati prescritti, i più comuni paracetamolto,
farmaci tipo Gaviscon, lassativi osmotici come il lattulosio. Ma il dato più
preoccupante è che il 35% delle donne con infezione urinaria (17% del campione)
per paura non ha preso alcun farmaco, scelta che avrebbe potuto comportare
complicazioni anche gravi per il feto. Nel totale dell’indagine il 73% delle
donne ha riferito che aveva evitato l’assunzione di alcuni farmaci, più
frequentemente il paracetamolo (15%), farmaci per la tosse o il raffreddore
(7%), antistaminici (4%) e decongestionanti nasali (3%) per paura che fossero
dannosi per il feto (20%) o farmaci non prescritti (19%). Il 6% ha posticipato
al massimo l’uso del farmaco. Il suggerimento: più informazione (centri di
teratologia clinica a risposta pronta, ndr).
Making babies. Science 2016;352:1524. Recensione di due libri sulla
procreazione: GMO Sapiens. The
Life-Changing Science of Designer Babies di Paul Knoepfler, World Scientific, 2016. 282 pp. e The End of Sex and the Future of Human Reproduction
di Henry T. Greely, Harvard
University Press, 2016. 391 pp.
Il
primo A è un noto ricercatore delle cellule staminali di Davis (Ca) mentre il
secondo è un giurista ed eticista.
Management of
a new pregnancy in a woman with chronic hypertension. BMJ 2016;353:i1497. Pratica
clinica (10- minute consultation): 28 anni in 6° sett., sua seconda gravidanza
che l’ostetrica ha indirizzato al reparto per ipertensione nella precedente
gravidanza di 3 anni prima e che aveva assunto e ha continuato ad assume
nifedipina e ramipril perché diventava di nuovo ipertesa se sospendeva la
terapia. Chiede se quanto assume può avere effetti negativi sul feto. Cosa c’è
da chiedere alla gravida, che management clinico applicare e cosa fare. E tu
che faresti per queste tre cose?
In
Box 1 cosa deve sapere il medico e in Box 2 qual’è la terapia antiipertensiva
che si applica in gravidanza.
Towards
clinical application of pronuclear transfer to prevent mitochondrial DNA
disease. Nature 2016;534:383. Una tecnica più efficiente rispetto alla spindle–chromosomal
complex transfer dell’oocita in MII per la prevenzione delle malattie
mitocondriali tramite l’inserimento dei due pronuclei (materno e paterno) nel
citoplasto (oocita privato del nucleo) della donatrice (vedi anche selezione
articoli Maggio 2016: Mitochondrial
Replacement Techniques — Implications for the Clinical Community. NEJM
2016;374:1103. Genetic Drift Can Compromise Mitochondrial Replacement by
Nuclear Transfer in Human Oocytes. Stem Cell Stem 2016;18:749 e il primo bambino al mondo nato con tale tecnica, di cui si
sa poco e si saprà meglio alla fine di Ottobre quando il caso sarà presentato
al congresso Fertility & Sterility
2016;106:e375. First live birth using
human oocytes reconstructed by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA
mutation causing Leight syndrome (http://www.fertstert.org/article/S0015-0282(16)62670-5/pdf) citato su Nature 28
September 2016 Nature doi:10.1038/nature.2016.20698 ‘Three-parent baby’ claim raises hopes — and ethical concerns]. Riguardo
al paventato pericolo di eteroplasmia (Stem Cell Stem 2016) con espansione di
mtDNA mutato dopo il trasferimento mitocondriale in questo esperimento è stato
osservato un <2% di
eteroplasmia nel 79% delle blastocisti analizzate; analizzato poi il mtDNA delle
cellule embrionali umane ottenute da blastocisti con precoce trapianto dei pronuclei
(in ~8 h) si è osservato in vari passaggi culturali in 4 blastocisti su 5 una
proporzione di eteroplasmia mtDNA stabile, mentre solo in una con un 4% di eteroplasmia
da mtDNA di partenza vi è stato un incremento nelle colonie successive
(P10-P12). Quindi buoni risultati ma con il suggerimento di miglioramenti
tecnici per ridurre o addiritura eleminare tutto il mtDNA del carioplasto materno
trapiantato nell’oocita della donatrice.
Nearly half of people with infertility do not seek
medical help, survey shows. BMJ 2016;353:i3663. Research news che riporta i dati
di un lavoro (Prevalence of infertility and
help seeking among 15 000 women and men. Hum
Reprod 2016;31:2108) basato un campionamento trasversale, indagine in un dato
tempo su una popolazione sezionale di 15.162 donne scelte casualmente e uomini
di età 16-74 ani nel periodo 2010-2912 in UK.
Copy-Number Variation and False Positive Prenatal
Screening Results. NEJM 2016;375:97 (tra gli AA
Diana Bianchi). Lettera all’Editore relativa a risultati falsi positivi dovuti
a CNV allo screening genetico prenatale non invasivo da sangue materno. Nelle
gravidanze a basso rischio di aneuploidia fetale la più bassa prevalenza
dell’aneuploidia determina più bassi valori predittivi positivi (PPV) ed
essendo tali valori legati alla specificità se si riducono i falsi positivi si
aumenta considerevolmente il PPV. Rianalizzando la coorte dello studio CARE (2013)
con un ulteriore algoritmo analitico si identificano cause sia tecniche che
biologiche per i risultati originali falsi positivi, che includono sia il
mosaicismo placentare che le CNV materne. Da qui la constatazione che per
migliorare le prestazioni del sequenziamento del DNA fetale libero circolante
occorrono continui aggiornamenti informatici.
Questions abound after
study links tumors to cellphone radiation, Science May 27, 2016. Nuovo allarme sui rischi
tumorali dei cellulari. Vengono riportate tra le News le conclusioni di uno
studio che ha esaminato gli effetti delle radiazioni prodotte dai cellulari su
ratti maschi. Dai risultati preliminari, che richiedono conferma, risulta che i
ratti esposti sviluppano più frequentemente tumori rari cerebrali e cardiaci. I
risultati ancora nella fase di preprint in bioRxiv (The
preprint server for biology). I ricercatori non sanno spiegare perché questo
succede per i ratti maschi e non per le femmine e perché la loro sopravvivenza
sia maggiore rispetto ai ratti non esposti. Né
hanno un’idea degli eventuali meccanismi patogenetici.
Maggiori info: http://www.sciencemag.org/news/2016/05/questions-abound-after-study-links-tumors-cellphone-radiation.
TERAPIA
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Fetal grafts for Parkinson’s disease:
Decades in the making. PNAS 2016;113:6332.
Commento di un articolo sulla stessa rivista (Extensive graft-derived dopaminergic innervation is maintained 24 years
after transplantation in the degenerating parkinsonian brain. Pg. 6534) che
riferisce l’efficacia della terapia di trapianto di tessuto mesencefalico
embrionale umano (ottenuto da aborti di 6-7 sg mediante aspirazione) a livello
del putamen di un solo emisfero di un pz di 58 anni con Parkinson. Il follow-up
post trapianto è durato 24 anni, il più lungo della letteratura, con ottimi
effetti clinici verificatisi dopo 12 mesi dal trapianto, con un netto
miglioramento motorio tale da consentire di sospendere la terapia con levodopa
per circa anni.
Poi
il pz ha avuto un progressivo peggioramento della funzione motoria e, dopo 14
anni, segni di demenza. All’esame autoptico rilevata la sopravvivenza di ∼42.000 neuroni dopaminergici trapiantati con importante
innervazione dopaminergica del putamen. Questi risultati ci dicono che
l’approccio terapeutico usato ha effetti duraturi (molti anni), che la
reinnervazione dopaminergica perde la sua efficacia quando l’encefalo è
gravemente degenerato, con effetti comunque che costituiscono uno stimolo per
incoraggiare programmi di donazione e stimolare pz con Parkinson a partecipare
a ricerche per sviluppare nuovi approcci terapeutici (es. trapianto mono o
bilaterale, quantità di neuroni da trapiantare ecc.).
***
Cystic
fibrosis drug is not cost effective, says NICE. BMJ 2016;353:i3409. Research News: nelle nuove linee
guida del National
Institute for Health and Care Excellence si esclude di rendere disponibile nel
NHS un farmaco per la cura della Fibrosi cistica, che potrebbe riguardare circa
2.750 pz in UK, in quanto poco efficace. Il farmaco Orkambi (Lumacaftor-Ivacaftor)
applicato in USA (vedi Drugs that made headlines in 2015. Nature
Genetics 2015;21:1382)(Spigolature Dicembre 2015) ha dimostrato di ridurre i
ricoveri ospedalieri e l’uso di antibiotici in pz con la più comune mutazione ∆F508 in omozigosi. NICE sostiene che i benefici polmonari a
breve termine sono modesti e incerti a lungo termine. I costi poi sono troppo
elevati: 131.000 €/anno/pz.
Il Cystic Fibrosis Trust (organizzazione non profit inglese) ha reagito dicendo
che i nuovi dati raccolti hanno dimostrato che in realtà il farmaco ha
efficacia anche a lungo termine. Il comitato NICE ha concluso che il produttore
sinora non ha portato risultati di questi effetti e che comunque deve abbassare
il prezzo del farmaco. Interessante nota quindi su una nuova terapia per
l’omozigosi ∆F508 con l’azienda farmaceutica e
l’organizzazione non profit a favore e l’Istituto nazionale di indirizzo e
consulenza per migliorare la salute e l’assistenza sociale UK contro per
l’inefficacia ed costi. Utile confronto per tutte le terapie molecolari.
Tenofovir
to Prevent Hepatitis B Transmission in Mothers with High Viral Load. NEJM
2016;374:2324.
In a cohort of HBeAg-positive mothers
with an HBV DNA level of more than 200,000 IU per milliliter during the third
trimester, the rate of mother-to-child transmission was lower among those who
received TDF therapy than among those who received usual care without antiviral
therapy. (ClinicalTrials.gov NCT01488526).
A proposito di Medicina di Precisione (già attuale
almeno in oncologia, in USA la spesa annuale per terapie molecolari in queste
patologie è di oltre 10 miliardi $, superando la spesa per la terapia
oncologica tradizionale): Biomarker
Tests for Molecularly Targeted Therapies — The Key to Unlocking Precision
Medicine. NEJM 2016;375:4. Vie è
un’assoluta necessità di sviluppare biomarcatori che possano aiutarci ad
applicare, quando disponibili, le terapie molecolari per individuare il
trattamento più efficace ed evitare che siano inefficaci o addirittura dannosi.
The
Institute of Medicine (IOM) USA ha istituito un Committee on Policy Issues in
the Clinical Development and Use of Biomarkers for Molecularly Targeted
Therapies per esaminare le sfide e le opportunità fornite dall’uso di
biomarcatori per la terapia molecolare mirata, comitato che ha preparato un
documento (nas.edu/biomarkers) che propone 10 ampie raccomandazioni (Box 1) per
chi a vario livello (politico, gestionale, ordini professionali, comitati incaricati
di preparare linee guida) si occupa di salute pubblica, raccomandazioni basate
sulla premessa che test con biomarcatori affidabili e terapie mirate mantengano
la promessa di migliorare la qualità dell’assistenza e l’esito clinico. Non
ultima la raccomandazione che sia assicurato un equo accesso per tutti i pz al
ricorso a test con biomarcatori, in sperimentazione o di già provata utilità, e
alla terapia molecolare mirata.
ETICA
The president says patients should own their genetic data. He’s wrong.
Nature Neuroscience 2016;34:515. Lettera all’editore
che commenta un’affermazione, sintetizzata nel titolo e riportata nella stampa
(President weighs in on data from genes. New York Times p.A15
25 February 2016), del Presidente USA
ad un incontro alla Casa Bianca con scienziati, politici e associazioni di
pazienti sulla Precision Medicine Initiative (PMI)(che finanzia un programma
federale di analisi del DNA di più di 1 milione di volontari americani).
L’A non è d’accordo perché contraddice tutta la relativa legislazione dell’ultimo
secolo e che, se applicata, avrebbe delle serie ricadute sulla ricerca
biomedica. Porta due esempi di queste limitazioni: la legge del Texas che
impone la distruzione dei campioni di sangue su carta bibula per lo screening
neonatale e una sentenza dell’Arizona che condanna l’Università statale ad
indennizzare i membri di una tribù indiana perin quanto senza il loro consenso ha
utilizzato campioni di sangue raccolti per uno studio sul diabete per fare
studi sulla schizofrenia e di genetica di popolazione.
Altra
lettera all’editore: Why patients shouldn’t
“own” their medical records. Nature Neuroscience 2016;34:586, relativa ad un
commento pubblicato nel fascicolo di Settembre 2015 (Unpatients—why
patients should own their medical data. Nat.
Biotechnol. 2015;33:921)
in cui si elencavano i molti benefici derivati dal possesso da parte dei
pazienti dei loro dati personali relativi alla salute. Viene sottolineato nella
lettera che è opportuno che i pz abbiano tutte le assicurazioni che la
condivisione dei loro dati tra gli operatori sanitari avvenga in modo appropriato
e sicuro. Ma vi sono considerazioni che portano a dire di no. I dati sanitari
non sono una proprietà intellettuale, ma solo una lista di fatti. La giusta
necessità di segretezza può essere raggiunta anonimizzandoli. La soluzione
prospettata può comunque valere per gli USA, ma nel sistema sanitario nazionale
dei paesi europei (gli AA sono inglesi) avrebbe risultati negativi sulla
ricerca.
Nella
risposta si sottolinea che il concetto di proprietà intellettuale è un concetto
in evoluzione e afferma con buoni argomenti che i dati medici, e ancor più
quelli genetici, vanno considerati una reale proprietà della persona da cui
provengono. Negarlo incoraggerebbe comportamenti illeciti, come è avvenuto lo
scorso anno in USA con più di 100 milioni di violazione dati. Quindi si sostiene
che le leggi devono dare maggior potere alle persone anche perché le
informazioni relative ad ognuna hanno acquisito in questi anni sempre più
valore con i conseguenti rischi. I principi della medicina personalizzata
dicono infatti che deve essere “innovative, responsible and consumer-friendly ways of sharing research
data with participants” e trattare i pz come partner, non come singoli soggetti,
facendo in modo che i dati servano alle persone da cui provengono. Nella
risposta si riferisce che il Presidente USA ha detto: “Who owns the data? I’d like to think that if someone does a test on me
and my genes, that’s mine” e sottolinea che siamo in un momento storico in
cui le persone possono avere il controllo di come vengono usati i loro dati e
cooperare per raccogliere dati longitudinali nel corso della vita di intere
popolazioni. Se protetti ci portano potenzialmente in una “win-win situation”,
altrimenti ognuno di noi sarebbe preda del mondo digitale che promuove
l’autonomia di grandi entità e che nega quella dell’individuo. La nostra
autonomia dipende e dipenderà sempre di più dall’autonomia digitale.
TERATOLOGIA
**** Eccellente per la pratica medica e
le gravide.
Epilepsy in
pregnancy. BMJ 2016;353:i2880. Clinical Update su una patologia relativamente
comune come l’epilessia (il 4.5 per mille dei bambini nascono da donne con
epilessia). Le convulsioni in gravidanza in genere non aumentano di frequenza e
il 96% delle gravidanze termina con la nascita di un b. sano. Ma per alcune
donne (14-32%) invece la frequenza di episodi epilettici aumenta, con rischio
per la madre ed il feto. Non sono mai state fatte sperimentazioni cliniche
randomizzate sui farmaci antiepilettici. Gli studi osservazioni e quelli ricavati
dai registri di patologia (vedi poi) suggeriscono che alcuni farmaci sono causa
di malformazioni e disturbi del neurosviluppo el altri non provocano danni al
feto ma comportano un rischio aumentato per la madre (convulsioni e mortalità).
In questa review si presentano dati su gravide o donne che programmano una
gravidanza. Con suggerimenti su quello che devono sapere (es. avere una
consulenza specifica preconcezionale, se la gravidanza era inattesa non
sospendere il farmaco ma informarsi, ed altro), sulle modalità per informarsi
(loro ma soprattutto a chi fornisce la consulenza, ndr), sui fattori che
contribuiscono a peggiorare il controllo delle convulsioni (farmaci
interferenti, stress, poco sonno ecc.). Il 30% delle donne UK con epilessia si
rivolge al UK International Emergency Trauma Register.
Ottima presentazione in Tab. 1 dei risultati
riportati dal registro UK, nordamericano e dal European Registry of Antiepileptic Drugs
and Pregnancy sulle malformazioni congenite maggiori associate all’esposizione in
utero di alcuni farmaci antiepilettici (Valproato, Carbamazepina, Lamotrigina, Levetiracetam,
Topiramato). E in Fig. 1 i pro e i contro per gravide e per medici sull’uso del
valproato.
ZIKA
VIRUS
***
Zika and the Risk of Microcephaly. NEJM 2016;375:1. Da un’osservazione dell’epidemia da zika del 2013-2014 in Polinesia
Francese è stato stimato un rischio di microcefalia neonatale da infezione del
virus nel primo trimestre di gravidanza dello 0.95% (IC 95%: 0.34 - 1.91). In questo
lavoro sull’epidemia da zika nella popolazione brasiliana si rileva una forte
associazione tra microcefalia ed infezione del virus nel 1° trimestre ma non
per infezioni nei successivi trimestri di gravidanza. E si calcola un rischio
di microcefalia da infezione nel primo trimestre che va dallo 0.88% (IC 95%:
0.80 - 0.97) al 13.2% (12.0-14.4) a seconda della stima di infezione e di
eccesso di segnalazioni di microcefalia. Non sono sufficienti i dati
disponibili per stimare il rischio teratogeno per anomalie neurologiche o di
altri organi.
***
Zika: neurological and ocular findings in infant without
microcephaly. Lancet 2016;387:2502. Lettera che
riferisce di un b. brasiliano di 2 mesi con normale circonferenza cranica (10-25° centile) con
spasticità e segni alla TC di calcificazioni endocraniche dei gangli basali,
ventricolomegalia e lissencefalia. Il neurologo ha sospettato un’infezione
prenatale da zika ed ha richiesto una valutazione oculistica che ha rilevato
una cicatrice corioretinica nella regione maculare ds con normalità del disco
ottico. Sono risultate negative le ricerche infettive come toxoplasmosi, herpes
simplex, virus della febbre dengue sia nella madre che nel b. La ricerca di
anticorpi IgM zika nel liquor è invece risultata positiva, confermando il
sospetto diagnostico. Quindi il sospetto va posto anche in caso di normocefalia
(e zika va incluso nel pannello di test se si sospetta un’infezione
teratologica nel caso la madre e/o il padre – vedi sotto - sono stati in paesi
a rischio, ndr).
Experts fear Zika’s effects may be even worse than thought.
Science 2016;352:1375. “It seems there are a broader range of effects”. Ma qual è
il fenotipo della sindrome congenita embrio-fetopatia da zika (forse meglio
sarebbe chiamarla embrio-fetopatia da zika, comunque credo ormai certo che
l’infezione si teratogena, ndr)? Potrebbe estendersi ad altri organi come gli
occhi (retina), le orecchie, gli arti e forse altro (cuore, sistema digerente,
genitali). Viste le difficoltà diagnostiche dell’infezione (spesso pochi segni
lievi o addirittura assenti con il test diagnostico accurato solo per pochi gg
dall’infezione) sono iniziati studi prospettici di migliaia di donne nelle aree
dove è presente zika testandole periodicamente per l’infezione e poi seguire
loro e i figli per almeno 2 anni.
WHO recommends
eight week abstinence or safer sex after return from Zika areas. BMJ 2016;353
i3097.
Late sexual transmission of Zika virus related to persistence
in the semen. Lancet 2016;387:2501. Lettera che
descrive l’esperienza di una coppia che vive in Francia e che ha fatto un
viaggio in Martinica francese. Tornati, la donna ha sviluppato la malattia da virus
zika 44 giorni dopo l’inizio dei segni nel partner, quando erano in Martinica,
che corrisponde ad una trasmissione per via sessuale tra i 34 e i 41 gg dopo. Le
linee guida WHO ed europee suggeriscono che chi ritorna da viaggi in paesi a
rischio deve usare strumenti protettivi nel rapporto sessuale, soprattutto con
donne in età fertile, per almeno 1 mese dopo il ritorno, ma quanto riportato
suggerisce che il periodo di attenzione debba essere maggiore.
The Brazilian
Zika virus strain causes birth defects in experimental models. Lancet Neurolgoy
2016;15:267. Nel topo
l’infezione con il ceppo basiliano di zika in epoca fetale causa deficit di
crescita intrauterino e microcefalia; è stato trovato RNA genomico del virus in
molti tessuti, ma prevalentemente nel cervello. Inoltre in vitro il virus infetta le cellule progenitrici umane della
corteccia con morte cellulare. L’infezione di organoidi umani comporta la
riduzione delle zone proliferative ed altera la struttura laminare corticale.
Quanto osservato conferma che il virus passa la barriera placentare e causa
microcefalia interessando le cellule progenitrici corticali, induce morte
cellulare per apoptosi ed autofagia e altera il neurosviluppo. Il modello usato
può essere utilizzato per verificare l’efficacia di approcci terapeutici per
contrastare l’effetto del virus sul neurosviluppo.
Forging Collaborative Relationships in
Brazil: From AIDS to ZIKV. Cell 2016;166:2.
L’epidemia da zika in Brasile ha stimolato la collaborazione tra ricercatori
non solo brasiliani ma anche di altri paesi sudamericani e di tutto il mondo.
La risposta brasiliana all’epidemia HIV/AIDS dimostra che è possibile
realizzare una collaborazione tra ricercatori a livello internazionale. Nel Box
1 della review vengono suggerite le modalità di comunicare e collaborare con i
ricercatori brasiliani (es. su come contattarli, sulla regolamentazione dei
progetti di ricerca locali, invio di campioni biologici e altro).
Trials of Zikavaccine
are set to beginin NorthAmerica. BMJ 2016;353:i3588. E’ in sperimentazione in fase 1 con l’inizio tra qualche settimana (da
Giugno).
ZIBALDONE
***
Thank your intelligent mother for your
big brain. PNAS 2016;113:6816.
Commento di un lavoro sullo stesso fascicolo (Extraordinary intelligence and the care of infants. Pg. 6874) su
uno dei misteri dell’evoluzione umana: perché l’intelligenza e le dimensioni
cerebrali umane hanno avuto un così rapido cambiamento nella recente evoluzione
con capacità cognitive che differiscono qualitativamente dalle specie più vicine?
In questo lavoro vengono forniti argomenti utili a capire meglio il perché
della coevoluzione tra dimensioni craniche dell’adulto e complessità
comportamentale, che sono ambedue correlate con una dipendenza protratta della
prole. Si ipotizza che la selezione naturale per dimensioni cerebrali maggiori comporta
la nascita di parti di neonati prematuri che a loro volta richiedono più
intelligenza per crescere, portando quindi la selezione a dimensioni cerebrali
ancor maggiori. Si crea quindi una dinamica autorinforzante con selezione
galoppante (“runaway selection”) per intelligenza molto alta e neonati inermi. Nel
lavoro viene testata ed osservata nei primati l’ipotesi che l’inermità
neonatale nei primati predice fortemente la loro intelligenza. Questo concorda
con la teoria dell’unicità della nostra specie e spiega in un certo modo perché
i livelli di intelligenza nell’uomo ci hanno messo così tanto tempo ad
evolversi nel corso della nostra storia.
E
il commento, che ha un bellissimo ed efficace titolo, termina con
considerazioni condivisibili: probabilmente lo scenario presentato è troppo
semplicistico per spiegare la complessità dei processi che hanno portato alle
attuali dimensioni cerebrali, all’intelligenza e anche ai costi per allevare un
bambino. Ma sottolinea l’importanza
dell’allevamento dei figli, molto sottovalutata in USA sia socialmente che
economicamente in USA (meno male che da noi ci sono i nonni, ndr), terminando
con “it is unlikely that an evolutionary appreciation for childcare will lead
to massive culture and societal change, but such change may arise by a slow and
gradual process”.
***
Egyptian
prosecutors investigate the death of a girl during female genital mutilation.
BMJ 2016;353:i3133. Secondo un’indagine
UNICEF del 2013 più di 27 milioni di bambine dai 9 ai 13 anni sotto sottoposte
a mutilazione genitale; l’Egitto, nonostante sia vietato per legge con
responsabilità penale per chi la pratica e chi la richiede, rimane il paese
dove viene più praticato da mussulmani e dalla minoranza cristiana (non è una
pratica religiosa ma sociale per aumentare le probabilità che la figlia si
sposi), anche se sembra che tale orrenda pratica almeno in Egitto sia sempre
meno adottata: dal 74% delle ragazze nel 2008 si è scesi al 61% del 2014. La notizia: è stata chiuso un ospedale privato
egiziano e sono in corso indagini riguardo alla morte di una ragazza di 17 anni
per sospetto ictus durante l’intervento, condotto sotto anestesia totale da un
medico donna abilitata. La sorella di questa ragazza aveva subito lo stesso
intervento poco prima.
Genomic and archaeological
evidence suggest a dual origin of domestic dogs. Science 2016;352:128. Da questo studio risulta
che l’addomesticamento dei cani abbia riguardato due differenti popolazioni di
lupi, quelli dell’Europa e quelli dell’Asia.
Per
chi ama la birra. Revealing a 5,000-y-old
beer recipe in China. PNAS 2016;113:6444 in cui si riporta la scoperta di
contenitori di ceramica trovati nel sito archeologico di Mijiaya (nord della
Cina) in due siti del periodo 3.400-2.900 anni AC, in cui vi è evidenza che si
tratti di un recipiente per la preparazione della birra con tracce di sorgo, miglio,
orzo, una graminacea chiamata Job’s tears (Lacrime di Giobbe)(ma allora il Jobs
Act è la riforma di Giobbe? ndr) e tuberi fermentati insieme ed anche tracce di
ossalato, che è un sottoprodotto della birra. Quindi un sofisticato sistema di
produzione di questa bevanda datato 5.000 anni fa. Un’altra cosa interessante:
con la tecnica di analisi che gli AA hanno adottato è stato possibile
documentare in Cina per la prima volta la presenza di orzo.
Female doctors in US earn much less than male doctors, study finds. BMJ 2016;353. In USA le donne medico hanno guadagni significativamente minore rispetto ai maschi, anche tenendo conto delle specialità, esperienza e ore di lavoro. Lo stesso riguarda i medici maschi afro-americani rispetto ai bianchi, ma tale differenza è minore rispetto a quella tra donne e maschi. Questa disparità di guadagno tra maschi e femmine avviene anche in UK
(http://careers.bmj.com/careers/advice/Why_do_female_doctors_earn_less_money_for_doing_the_same_job%3F). Quindi esiste una discriminazione maggiore tra sessi che
tra etnie. Questa disparità che riguarda le etnie e i sessi, dicono gli AA “cannot be closed simply by
opening up opportunities for minorities and women in higher paying specialties”
ma piuttosto che “efforts needed to be made to eliminate the disparity by looking
beyond medical school admissions and training to the broader workplace”.
Insurance coverage of customers induces
dishonesty of sellers in markets for credence goods. PNAS 2016;113:7454. La frequenza di un comportamento disonesto, piuttosto
diffuso, dipende dalla presenza o meno di norme sociali, dai costi e dai
benefici della menzogna e dall’età delle persone. In questo lavoro si è voluto
studiare il rapporto tra copertura assicurativa e il grado di comportamento
disonesto nel mercato di “credence goods”, servizi professionali cioè beni la
cui qualità non può essere giudicata facilmente né con l’osservazione
precedente né spesso con il consumo o l’uso, ad esempio come la riparazione di
un computer o un trattamento medico. In quest’ultimo esempio sappiamo che se il
pz è assicurato tenderà a chiedere anche esami costosi inutili (pericolo morale
e danno per l’assicurazione), ma nello stesso tempo il medico, conscio che il
pz non è interessato a contenere i costi, potrebbe ricorrere ad es. alle
terapie più costose. Gli AA sono interessati a quest’ultimo aspetto che
chiamano di secondo grado, che può significativamente contribuire
all’esplosione dei costi delle assicurazioni mediche o ai servizi di assistenza
per beni come l’automobile o il PC. In questo “natural field experiment” sono
stati manipolati (cancellata una memoria RAM) computer e richiesto l’intervento
di 61 negozi di riparazione operanti in Austria (Austria, confermo, non Italia,
ndr). I costi di riparazione sono stati in media di 70 euro per i controlli (alla
consegna del PC era stato detto al negoziante, che si sarebbe richiesta la fattura),
ma se il pz (pardon, il cliente) era assicurato (alla consegna del PC veniva
detto che si richiedeva fattura perché l’assicurazione avrebbe coperto i costi)
il costo saliva dell’80%. Quindi l’aumento significativo dei costi era dovuto
all’eccesso di materiale fornito e al sovraccarico fraudolento del tempo di
lavoro.
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