Raccolta
e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale
del mese di Agosto 2012 che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste:
Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Medicine, Nature
Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science, Cell.
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Can we all just get along? Nature Genetics Editorial 2012;44:833.
Sottotitolo: “Familiarity with developments in all areas of genetics—from the
trained intuition of dysmorphology to algorithms for SNP calling in
next-generation sequencing—is extraordinarily productive in research and
clinical translation. Actively organized conferences modeled on the recent
European Society of Human Genetics (ESHG) meeting in Nuremberg go a long way in
preparing the field for future success”. (Toh,
si cita ancora una disciplina –la dismorfologia - che molti, che l’hanno
considerata minore perché non sapevano praticarla, davano per morta! Ndr). L’Editoriale
comincia così: “I saw a clinician’s insight save the cost of a whole-genome
sequence in a matter of seconds” (vedi sopra) e prosegue raccontando com’è
organizzata la riunione di genetica clinica ai congressi della ESHG con
presentazioni di casi clinici brevissimi (2 diapo e 2 minuti) con contemporanea
proiezione dei due programmi di aiuto diagnostico (POSSUM e LMD). Al termine si
chiedono suggerimenti ai presenti che magari hanno visto un caso simile non
diagnosticato (per collaborazione) o hanno la soluzione in mano (appena fatto
l’esoma). Oltre alla presentazione di alcuni significativi articoli pubblicati
(es. il ruolo dell’inversione 17q12 nell’evoluzione e nella patologia,
l’attribuzione di patogenicità a varianti) l’Editoriale sottolinea la bellezza
e l’utilità dell’integrazione delle varie discipline che compongono la genetica
del futuro.
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Diagnosis of Diabetes. Clinical
Practice. NEJM
2012;367:542. Una magnifica lezione sulla diagnosi e
sulle difficoltà che si possono incontrare nella diagnosi di diabete mellito. Chi
ha fattori di rischio o ha >45 anni segua
le indicazioni. Medice, (e
previeni) cura te ipsum.
Both Ends of the Leash — The Human
Links to Good Dogs with Bad Genes. Review article. NEJM 2012;367:636. L’incipit è bellissimo e riprende il
titolo: “For nearly 350 years,
veterinary medicine and human medicine have been separate entities, with one
geared toward the diagnosis and treatment in animals and the other toward
parallel goals in the owners”. Sono vecchi amici (300.000 anni) che
abbiamo sempre selezionato, soprattutto dall’epoca vittoriana, per ottenere specifiche
caratteristiche fisiche (le foto delle razze di cani, per chi li apprezza, è
molto bella, come molto bella è la figura 3 che in base al fenotipo e al
genotipo illustra la catena evolutiva) e di conseguenza specifiche malattie
recessive. Le ricerche genetiche hanno proprio lo scopo di identificare geni di
interesse per la salute umana e canina sfruttando appunto la familiarità di
condizioni indotte artificialmente con l’incrocio tra consanguinei. Il genoma
del cane è noto dal 2005. Ad es. nel pastore tedesco è stato individuato il
gene (5q12) causa di adenocarcinoma cistico renale multifocale ereditario con
dermatofibrosi nodulare, simile alla sindrome Birt–Hogg–Dubé (MIM #135150), il
cui gene umano, identificato dopo quello canino, è in 17p12; il gene codifica
una follicolina soppressore di tumore. Studiare le razze dei cani, dice la review,
offre gli stessi vantaggi di studiare gli isolati geografici umani come i
finlandesi o gli islandesi perchè per ogni malattia complessa pochi geni e
pochi alleli deleteri controllano la razza. Un altro esempio riguarda l’epilessia geneticamente molto eterogenea,
che nel cane è frequente (5%) e interessa molte razze. Nella razza Lagotto
Romagnolo (ricercatore di tartufi) l’epilessia è causata da una variante del
gene Lgi2, omologo del gene LGI1 dell’uomo (Epilessia familiare del lobo
temporale, MIM #600512); un’altra razza (miniature wire-haired dachshunds) ha un’epilessia
da espansione biallelica di ripetizioni di 12 nucleotidi del gene Epm2b, che
ricorda l’epilessia mioclonica progressiva Lafora 2A (MIM #254780) da mutazione
del gene EPM2A dell’uomo. Ma forse la migliore applicazione della genetica dei
cani è per le malattie poligeniche in cui i geni sono stati individuati
mediante studi di associazione usando 50.000 SNP e meno di 200 cani, contro le
migliaia di persone di diverse etnie per gli stessi studi nell’uomo (vedi
Spigolature precedenti), come per il Lupus eritematoso sistemico in una razza
di retrievers (Nova Scotia duck-tolling retrievers). L’articolo parla anche di
patologie comportamentali del cane, cancro e accenna a terapia. Così finisce in bellezza “As the
scientific advances coalesce, joining us ever closer to the one family member
we actually get to choose, it is worth bearing in mind that though our methods
may be different, our goals are the same: a healthy life well spent in the best
of company”.
Heady dog
genetics. Nature 2012;488:257. Commento su di un articolo( PLoS Genetics 2012;8 e1002849) sulle basi genetiche della forma
del cranio (alcune razze sono brachicefaliche come il Carlino altre
dolicocefaliche come il Collie). Mediante GWAS sono state identificati 5
loci di caratteri quantitativi che regolano la conformazione cranica. Il sequenziamento
di queste regioni ha individuato una mutazione del gene dello sviluppo Bmp3 nel
Bulldog e del Pechinese, mutazione missenso presente in altre razze con analoga
conformazione rotonda del cranio come il Terrier Boston e lo Shih-Tzus. Tramite
il knockdown di questo gene nello Zebafish viene dimostrato che è fondamentale per lo sviluppo
cranio-facciale. BMP3 fa parte della super famiglia di molecole regolatorie
TGBF1 (ndr, nell’uomo la delezione di questo gene è responsabile della sindrome
da microdelezione 4q con bassa statura e anomalie scheletriche (AJMG 2012; Jul 27. doi:
10.1002/ajmg.a.35502).
Compressive genomics. Nature
Biotechnology. Commentary 2012;30:627. Con l’enorme massa dati che escono dall’analisi di NGS
abbiamo bisogno non solo di computer più potenti ma anche di “smarter algorithms”.
Bello il grafico che rappresenta la capacità di sequenziamento e
computazionale: nel 1996 il primo era di 104 basi al giorno e il secondo
era poco meno di 105, nel 2006 c’era parità (107-108)
e nel 2010 la capacità di sequenziamento era schizzata a 108 milioni
di “istruzioni” per secondo mentre la capacità computazionale era solo di 105.
Come dice il sottotitolo dell’articolo “Algorithms that compute directly
on compressed genomic data allow analyses to keep pace with data generation”. Il sistema di consentire la
computazione diretta di dati compressi viene definito come “compressive’
algorithms”. Il software è disponibile all’indirizzo: http://cast.csail.mit.edu/.
Rescue of aging-associated decline in Dnmt3a2
expression restores cognitive abilities. Nature
Neuroscience 2012;15:1111. Le capacità cognitive, , declinano (purtroppo, ndr) con l’età e
non ne sono noti i meccanismi molecolari. Nel topo l’età è associata a una
ridotta espressione nell’ippocampo di una DNA metiltransferasi, Dnmt3a2, che se ridotta provoca nell’animale
giovane e sano un deficit significativo di memoria a lungo termine (non quella
a breve) e se aumentata è associata a miglioramento delle funzioni cognitive
nel topo giovane, adulto e anziano. Questi risultati suggeriscono un a funzione
fondamentale della metilazione del DNA nelle capacità cognitive e identificano
nel gene Dnmt3a2 un bersaglio potenziale per farmaci che restituiscano o migliorino
la memoria a lungo termine negli anziani. Vedi anche il commento e il lavoro
segnalato nelle Spigolature del Luglio scorso: DNA methylation controls memory.
Nature2012; 487:9. Commento di un lavoro (DNA methylation and memory formation. Nature Neuroscience 2012;13:1319).
Gene therapy matures in the clinic. Nature Biotechnology. Correspondence
2012;30:588. Più
volte è stato sottolineato che la terapia genica ha successo soprattutto per le
frequenti (1:2000 persone) patologie retiniche geneticamente molto eterogenee
(oltre 165 geni malattia), per la facile accessibilità dell’organo, il facile
controllo funzionale e per il suo noto “privilegio immunologico. Vengono
presentati i successi e gli insuccessi della terapia genica retinica e vengono
riportati anche in una tabella i recenti risultati ottenuti in altre patologie,
come l’emofilia, SCID-X1, ADA-SCID, malattia granulomatosa cronica, la s. Wiskott-Aldrich,
Beta talassemia, Adrenoleucodistrofia, m. Duchenne, malattie degenerative
(cardiache), cancro. La conclusione
è che “gene therapy has now passed beyond the proof-of-principle stage and may
soon provide realistic approaches for several previously intractable medical
disorders”, ma pensare che “gene therapy would produce a ‘cure-all’ solution
for intractable diseases were unrealistic”.
Gene fix repairs hearing. Nature Research Highlights
2012;488:9. Cita un lavoro (Neuron 2012;75:283) in
cui viene applicata una terapia genica nei topi con mutazione del gene Vglut3 che causa l’incapacità delle
cellule ciliate della coclea di inviare segnali elettrici al cervello. Una
malattia simile è presenta anche nell’uomo (MIM #605523 Deafness,
autosomal dominant 25; DFNA25). L’introduzione mediante un virus del gene Vglut3 nella coclea di topi con assenza della proteina Vglut3, e
quindi nati sordi, dopo una settimana ha provocato la presenza di potenziali
evocati e dopo 2 settimane risposte di startle ai suoni. Potrebbe essere possibile anche nell’uomo.
Variation in neural development as a result of exposure to institutionalization
early in childhood. PNAS 2012;109:12927. “A common
societal response to orphaned or abandoned children (la stima UNICEF è di 8
milioni di bambini) is to rear such children in institutions. Institutional
rearing of young children represents a severe form of early psychological and
physical neglect, and as such, serves as a model system for understanding how
early experience—or the lack of thereof—impacts brain and behavioral development”.
E’ noto che i b. istituzionalizzati
hanno più frequentemente deficit cognitivo, di comprensione e di linguaggio,
deficit di attenzione, iperattività e altre difficoltà come quelle di
socializzazione. Il lavoro verifica se l’istituzionalizzazione influisce sulla
funzione e sulla struttura neuronale. Studiati 74 bambini rumeni di 8-11 anni mediante
RM cerebrale strutturale, 20 mai istituzionalizzati, 29 allevati in istituzioni
e 25 inizialmente allevati in istituzioni e poi adottati. Risultati: i b. istituzionalizzati
hanno un volume di sostanza grigia corticale significativamente più ridotto
rispetto a quelli non istituzionalizzati. Anche il volume di sostanza bianca
corticale è significativamente inferiore nei b. sempre istituzionalizzati
rispetto a quelli mai istituzionalizzati; lo stesso vale per la parte posteriore
del corpo calloso. Ma questa riduzione della sostanza bianca non riguarda gli
adottati, il che dimostra una neuroplasticità della sostanza bianca (non la
grigia) che risponde bene a interventi che riducono o annullano la deprivazione
ambientale.
Genetics of sexual harassment. Research highlights. Nature 2012;488:256. Nota di un articolo (A Genetic Basis for Altered
Sexual Behavior in Mutant Female Mice. Curr. Biol. 2012 http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2012.06.067) su genetica comportamentale del topo in cui
si dimostra che un gene importante per lo sviluppo degli arti, che è
normalmente represso dopo la nascita, se viene espresso in modo anomalo a
livello cerebrale porta a comportamenti sessualmente aggressivi nella femmina
(ho solo l’abstract dell’articolo). E’ stato selezionato un ceppo di topi con
femmine che hanno un anomalo comportamento verso i maschi, dovuto a una
mutazione spontanea a trasmissione AD che consiste in una delezione di parte
del cluster di geni Hoxd, da Hoxd1 a Hoxd9 (parte della famiglia di geni
Homeobox A-D che codificano per fattori di trascrizione), che determina
un’espressione ectopica di Hoxd10 in varie regioni cerebrali in epoca neonatale
che rimane stabile a livello dell’ippocampo che modula il comportamento
sessuale delle femmine. L’articolo suggerisce che potrebbe essere utile
verificare il fenotipo della microdelezione 2q31.1.
Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception. Cell
2012:150:673. La parità
dei sessi passa anche per la scelta di chi dei due prende il farmaco per non
concepire. Uno studio dimostra che, almeno nel topo, l’uso di un inibitore del
prodotto del gene BRDT (Bromodomain
testis-specific protein), proteina che regola la trascrizione e essenziale per
il rimodellamento cromatinico nella spermatogenesi, ha un effetto
contraccettivo reversibile senza alcun effetto ormonale e senza interferire con
la copula.
Exercise and steroids stimulate brain cell
growth. PNAS
2012;109:12837. Commenta un articolo sullo stesso fascicolo (Mild exercise increases
dihydrotestosterone in hippocampus providing evidence for androgenic mediation
of neurogenesis PNAS 2012;109:13100) in cui si testa, tramite spettrometria di
massa il livello di androgeni a livello dell’ippocampo nei topi dopo attività
fisica modesta facendoli correre nel cerchio tipo mulino. L’esercizio fisico
stimola il livello di androgeni e la formazione di cellule ippocampali
(neurogenesi) nei topi castrati e nei controlli (falsa castrazione); tale
effetto non si produce se viene somministrato un antagonista dei recettori
degli androgeni. Quindi l’esercizio fisico stimola la formazione dei recettori
androgenici indipendentemente dal livello di androgeni in circolo. Ipotesi: gli
androgeni dell’ippocampo sono mediatori di plasticità neuronale e svolgono un
effetto di neuroprotezione? Potrebbe
essere utile verificare se sia così perché l’esercizio fisico potrebbe agisce
sull’età di inizio e sulla progressione delle malattie neurodegenerative (es.
Alzheimer).
Is irisin a human exercise gene? Nature 2012;488:e9. In Nature 831, 463–468 (2012) viene
proposto che il prodotto genico di FNDC5, irisina, aumenti nei muscoli dopo
attività fisica e che trasformi il tessuto adiposo bianco in bruno, favorendo
il metabolismo e la spesa energetica e sia quindi un nuovo ormone che favorisce
la salute. Il lavoro che viene presentato non conferma e suggerisce
che uno o più dei geni (un migliaio) che vengono attivati dall’attività fisica
probabilmente sono responsabili del benefico effetto sulla salute (metabolismo,
sensibilità insulinica, pressione arteriosa).
Basic research. Science
2012;337:503. Editoriale
(un po’ scontato, ndr) di Francis Collins sulla necessità, in questi periodi di
magra, di finanziare la ricerca di base da cui possono uscire nuove terapie e
che non viene condotta dai privati perché costa troppo e perché vogliono
risultati immediati.
Recruitment to Male X-Linked Promoters Drosophila Dosage Compensation
Involves Enhanced Pol II. Science
2012;337:742. Il
compenso di dose dei geni del cromosoma X nella Drosofila avviene con un aumento
nel maschio di trascrizione tramite un raddoppiamento dell’attività della RNA
polimerasi II a livello dei promotori dei geni XL e non dovuto, come si pensava
, a un aumento dell’allungamento trascrizionale. Vedi anche Articoli di interesse 4/2012 (Mammalian X
chromosome inactivation evolved as a dosage-compensation mechanism for
dosage-sensitive. PNAS 2012;109:5346).
Call for clear policy on
deceased authors. Nature
2012;488:281. Lettera di commento a editoriali sulla
stessa rivista che solleva la questione di chi va messo come autore di un
lavoro (che deve conoscere e essere ovviamente d’accordo con quanto riportato
nell’articolo spedito per pubblicazione) e in particolare degli autori deceduti
prima dell’invio del MS alla rivista (questione da marziani per noi, ndr).
Ending Honorary
Authorship. Science 2012;337:1019.
Editoriale che riprende l’argomento che tra gli autori di una pubblicazioni non
ci debbano più essere autori ospiti quali quelli onorari, di prestigio o di
cortesia.
Repeat after me. Nature 2012
488:253. Sottotitolo: With plagiarism seemingly endemic in Romania,
as well as rife among Europe’s political class, a bid by academics to root out
misconduct deserves widespread support. L’editoriale inizia così: “Elena Ceauşescu did not have a BSc, but the power of her husband Nicolae
… still made sure that the University of Bucharest awarded her a PhD in
chemistry. The contents of her many scientific papers were penned by others. The
couple were executed on Christmas Day 1989 for crimes more terrible than poor
publication ethics”. E elenca una serie di plagi (furti illegali e immorali della proprietà intellettuale) di politici europei
e dell’Accademia rumena (noi per questa volta non ci siamo, ndr). In Romania
l’assenza di regole su questo aspetto ha portato a una “fuga di cervelli”, ma
ora c’è un movimento di opinione nel cambiare le cose, che, dice l’articolo, va
appoggiato.
North African Jewish and non-Jewish populations form distinctive,
orthogonal clusters. PNAS 2012;109:113865. La storia degli ebrei del Nord
Africa è scritta nel codice genetico (titola il commento dell’Editore, PNAS
2012;109:13468). Lo studio definisce la relazione tra ebrei nordafricani, la
popolazione ebrea più numerosa dopo quella di Israele, e quelli europei, medio
orientali e altri gruppi della diaspora (totale 509 persone) oltre ai vicini
non ebrei del nord Africa (114 persone). Come già la storia documentata
sosteneva gli ebrei del nord Africa formano caratteristici cluster con chiara
correlazione tra loro e con gli altri gruppi europei e del medio oriente. Sono
stati individuate due gruppi principali, Marocco/Algeria e Tunisia/Libia, con
vario grado di mescolanza con i gruppi europei (Marocco/Algeria soprattutto).
Altri cluster genetici sono gli ebrei etiopici e dello Yemen, ma non quelli
della Georgia. Secondo la tradizione gli ebrei sono stati i primi mercanti a
colonizzare le coste africane. Incroci con altre etnie sono avvenuti più tardi
soprattutto dopo la cacciata dei sefarditi dalla Spagna e dal Portogallo alla
fine del 1400. Interessante la cartina con insediamenti ebraici del 70
DC (CE) in Asia occidentale, Nord Africa e Europa (il più a nord Londra).
Sometimes science must give
way to religion. Nature
2012;488:431. Interessante
e equilibrata considerazione sulla scoperta del Bosone di Higgs. L’autore commenta che “for those who cannot follow the mathematics, belief in the Higgs is an
act of faith, not of rationality” e termina con “ I am an atheist, and I fully recognize science’s
indispensable role in advancing human prospects in ways both abstract and
tangible. Yet, whereas the Higgs discovery gives me no access to insight about
the mystery of existence, a walk through the magnificent temples of Angkor (Cambodia)
offers a glimpse of the unknowable and the inexplicable beyond the world of our
experience”.
Personalized Medicine: Temper Expectations. Lancet
2012;337:910. Una lettera
di commento a due articoli (The Ultimate Genetic Test. PolicyForum Science 2012;336:1110 in cui si sosteneva che “individual
whole-genome sequencing has the potential to greatly improve disease prevention,
diagnosis, and treatment”.
Whole-Genome Sequencing: The New Standard of Care? PolicyForum Science2012;
336:1112 che in sintesi diceva: “whole-genome sequencing may
dramatically alter medicine, but there are obstacles to broad implementation. That revolution has largely not yet
cometo be, and the popular press has begun to promote a view that genetics has
failed to live up to its promises”)(Spigolature 6/2012) che mette in guardia
dall’eccesso di ottimismo per la comprensione dei meccanismi genetici e
molecolari, per il counseling genetico e per la terapia (farmacogenomica) delle
malattie complesse di cui si conosce poco o nulla. E le risposte
che mantengono la posizione dicendo che WGS “can successfully identify the
molecular basis for disease, refine clinical diagnosis, and even suggest useful
therapeutic options” e “is poised to become a foundation of future medicine”.
BRCA Genes Ruled Patentable. Science 337 896 e US court sides with gene patents. Nature News Blog 16 Aug 2012. Continua l’annosa
questione del brevetto di Myriad Genetics (Salt Lake City) per la diagnosi
genetica dei due geni BRCA: la corte di appello USA dice che il brevetto è
valido. Nella sentenza il giudice Alan Lourie scrive: “Each of
the claimed molecules represents a nonnaturally occurring composition of
matter”.
Nurses on trial. Nature Medicine 2012;11:1165. When
it comes to clinical trials, physicians almost always run the show. But a
determined group of nurses is taking the reins, which some hope will lead to
improved patient recruitment, particularly in women’s health. Saranno loro che in futuro che
condurranno le ricerche? Ci sono molti motivi che inducono a ritenere che sarà
così, primo perché in alcune sedi lo è già (vedi esempi)(ho visto anch’io in
una ricerca condotta da una nurse a Boston sulla NF1, ndr) e poi perché hanno
più tempo, favoriscono il reclutamento delle persone del loro stesso sesso (donne),
hanno avuto un training nel trattare con i pz e comunicano con loro più
facilmente per telefono o con visite a casa. Nella storia il primo ricercatore
fu Nabucodonosor che vedendo la dieta degli ebrei (a fave, lenticchie e acqua)
che di salute stavano meglio dei babilonesi (a maiale e vino) impose a tutti la
dieta degli ebrei. Dopo 2500 anni ora il 95% dei responsabili di una ricerca
sono MD, 4-5% altri laureati e 1% nurse, ma stanno crescendo anche perché in
USA una crescente proporzione ha PhD in scienze infermieristiche. Una
difficoltà importante è costituita dalla difficoltà degli sponsor di accettare
che non sia un medico a condurre le ricerche anche perché solo il medico può
farsi carico della cura dei pz in studio. Comunque in
USA “There is growing acceptance of
the value of the nurse as clinical trial leader. But we’re still working to
convince people”.
The fat of the matter. Editorial, Nature Medicine 2012;18:1155. Amid
an obesity epidemic, the approval of two new obesity drugs might revamp the
clinical landscape of obesity treatment. Solo recentemente sono state approvate dalla FDA 2 terapie per l’obesità:
un farmaco (Lorcaserin
(Belviq), che induce sazietà attivando il recettore serotoninergico cerebrale
5HT2C, è stato prima bloccato perché nel topo è poco efficace e a rischio di
tumori. Nell’uomo non è risultato un rischio cancerogeno ma l’effetto sulla
riduzione del peso è modesto (3% di perdita di peso dopo 1 anno) anche se
favorisce un discreto controllo della glicemia. Il secondo farmaco (Fentermina
e Topiramato)(Qsymia) riduce la fame agendo su differenti sistemi di neurotrasmettitori
(nerepinefrina, dopamina, serotonina) e sembra più efficace del Belviq (quasi
il 9% di perdita di peso), ma ha maggiori effetti collaterali (tachicardia e
rischio teratogeno). Nonostante questi modesti effetti e gli effetti
collaterali la FDA li ha approvati sulla base della frequenza dell’obesità: in
USA ~70% degli adulti sono sovrappeso e rispettivamente il 33% degli adulti e
il 17% dei bambini sono obesi.
Clinical efficacy data on gene tests trails
marketing in psychiatry. News. Nature
Medicine 2012;18:1161. Sappiamo che, soprattutto in
psichiatria, per ogni pz si va con tentativi e con errori per trovare il
farmaco e la dose giusta. In questi ultimi mesi le compagnie farmacologiche e i
lab. di farmacogenetica stanno mettendo a punto e stanno proponendo l’applicazione
di test farmacogenetici. Ma molti psichiatri pensano che siamo ancora lontani. AssureRx Health propone GeneSightRx per ADHD, che
misura varianti di 3 geni della risposta a farmaci per l’iperattività e annuncia
che i test “are easy; they’reactionable and they’re immediately applicable in a
clinical setting”. Lo scorso 28 Giugno
Millennium Lab. ha iniziato a vendere test che analizzano variazioni di geni
codificanti enzimi del metabolismo di farmaci per il dolore, ansietà, depressione
e insonnia. Staremo a vedere: “There
are a lot of questions about the use of genetic testing in psychiatry” …..“But
this is the direction that the research has to take if [psychiatric
pharmacogenetic testing] is going to be a legitimate technology with credibility”.
Archived blood spots could be epigenetic jackpot. Nature 2012 22 August. Due ricercatori hanno utilizzato le gocce di sangue su carta bibula di
3 neonati raccolte per lo screening delle malattie metaboliche (Guthrie blood
spots) e conservate per 3 anni per verificare differenze del pattern di
metilazione del DNA (Guthrie card
methylomics identifies temporally stable epialleles that are present at birth
in humans. Genome Res. http://dx.doi.org/10.1101/gr.134304.111
(2012). Hanno trovato numerose
differenze nei 3 bambini non legate a una variazione genetica, verosimilmente
prodottesi nel corso della gravidanza, differenti da soggetto a soggetto. I
campioni del test Guthrie potrebbero costituire un buon materiale di studio
dell’epigenoma dei singoli soggetti per distinguere quelle che causano una
malattia da quelle dovute a modificazioni da fattori esterni. Vi sono alcune
difficoltà, soprattutto legate al CI (la raccolta del materiale biologico è
fatta per diagnosi, non per ricerca che deve essere autorizzata), e al fatto
che in alcune nazioni (Olanda ad es. o alcuni stati USA come il Minnesota)
queste vengono distrutte.
Vedi anche Distinct DNA methylomes of newborns and
centenarians. PNAS 2012;109:10522. A whole-genome bisulfite sequencing
(WGBS) of newborn and centenarian genomes study. I centenari hanno più sequenze DNA ipometilate rispetto
ai neonati (Spigolature Giugno 2012) e Minnesota starts to destroy stored blood spots. Nature News 2012; doi:10.1038/nature.2012.9971. Minnesota Discards Newborn Blood Records
Science 2012;335:641. (vedi
There will be blood. Nature 2011;475:139 e A spot of trouble. Nature
2011;475:156)(commentate nelle Spigolature 2 e 3/2011 .
Doctors back circumcision. Nature2012; 488:568. US task force finds that public-health benefits of the procedure
outweigh risks to individuals. Si è cambiato idea (vedi Spigolatura 7/2012)(Neonatal
Circumcision. NEJM 2012;367:e3 con
video allegato),
e il 27 Ago 2012 per la prima volta the American Academy of Pediatrics (AAP) dichiara
che la circoncisione fa bene, in una nazione dove la proporzione di maschi
circoncisi è la più alta dei paesi sviluppati (55%)(vedi la figura “Cuts by
country”). La motivazione (nota): vengono rese meno frequenti le infezioni urinarie,
HIV e il cancro del pene (frequenza nei non circoncisi?), le complicazioni
della circoncisione sono definite lievi e non frequenti (2%), le gravi sono
rare (quanto?). E poi l’analisi dei costi se non si circoncide: per ogni pene
non reciso si fa spendere inutilmente alle assicurazioni malattia ben US$313
(ho una mia idea del “contrordine compagni”, ma preferisco non esprimerla,
ndr). Alla nota su Nature sono aggiunti molti pareri di medici europei contrari
alla mutilazione genitale dei maschi.
Research Focus Profile: NIH’s disease
detectives. Lancet
2012;380:718. I cacciatori di diagnosi: sembra
un programma televisivo, ma in USA è una realtà The Undiagnosed Diseases
Program (UDP) presso NIH. Un team di medici dedicato alla diagnosi di casi
misteriosi e che mettono a rischio la vita dei pz. Ha iniziato nel Maggio 2008
con budget iniziale di US$ 280.000, in 2 anni hanno ricevuto 1191 documentazioni
di pz con malattie rare/issime. In 4 anni sono stati ricoverati 400 pz per 1
settimana per analisi diagnostiche mediche e genetiche: identificate 15 nuove
mutazioni in malattie note e scoperte due nuove condizioni mai descritte. Circa
il 10% dei pz esce con una diagnosi e un altro 30% con una diagnosi parziale.
Il successo dell’iniziativa ha fatto aumentare i fondi per il 2009 (US$ 3.5
milioni). Ora intendono ampliare l’esperienza creando 6 nuovi centri extra NIH
in varie sedi USA, con un budget di US$ 145 milioni in 7 anni.
Bayesian probabilistic population projections for all countries. PNAS
2012;109:13195.
Proiezioni, usando il sistema bayesiano, sulle variazioni della popolazione
mondiale, per area geografica, sino al 2100. Non facile da capire. Le Nazioni
Unite, dicono, sottostimano le incertezze del numero degli oltre gli 80 anni
dal 2050, così pure sottostimano le incertezze per i paesi a alta fertilità e
sovrastimano le incertezze per i paesi, in gran parte europei, che hanno
completato la transizione demografica con fertilità che sta migliorando verso
lo stato di equilibrio. Inoltre il rapporto di “supporto potenziale” (numero di
persone di età 20-64 anni per una persona di età >65 anni, in altre parole la
misura della sostenibilità economica a favore dei pensionati) si ridurrà
drammaticamente nella maggior parte delle nazioni.
Mendelian randomisation, lipids, and
cardiovascular disease. Lancet
2012;380:543. Bella e istruttiva storia: alti livelli di
colesterolo HDL (lipoproteine a alta intensità) sono associati a ridotto
rischio vascolare. La sperimentazione con Torcetrapib, inibitore della proteina
di trasporto degli esteri di colesterolo, che comporta un innalzamento delle HDL
nel sangue è stata sospesa per un aumento di numero di problemi vascolari, dovuto
probabilmente a un effetto collaterale del farmaco sulla pressione arteriosa (è
in corso una fase 3 con farmaci della stessa classe ma senza effetto
ipertensivo). Viene commentato uno studio (Plasma HDL cholesterol and risk of
myocardial infarction. A mendelian randomisation study. Stesso fascicolo pg
572) in cui la randomizzazione dei soggetti in studio è mendeliana, cioè in
base alla presenza o meno in loro di varianti genetiche che comportano alti
livelli di HDL per tutta la vita. L’allele Asn396Ser
del gene LIPG, la cui frequenza è del 2.6%, correlato con alti livelli
di HDL e non di LDL o trigliceridi, non comporta (20.913 casi e 95.407 controlli)
alcun vantaggio per rischi vascolari coronarici. Risultati in accordo con altri,
come ad es. nella m. Tangier (MIM #205400), da mutazione in omozigosi del gene ABCA1, in cui vi è una bassissima
concentrazione ematica di HDL senza incremento di rischi cardio-vascolari.
Resta quindi da stabilire l’eventuale ruolo dei livelli di HDL nelle patologie coronariche.
La randomizzazione mendeliana è un utilissimo strumento di verifica di biomarcatori
coronarici.
PEDIATRI, LEGGETE
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Febrile seizures and the wandering granule cell. Nature Medicine 2012;18:1180. Sottotilo: Prolonged
febrile seizures in young children have long been suspected to lead to temporal
lobe epilepsy, but how this occurs has been unclear. A new study (pages
1271–1278) in rats showing that febrile seizures induce aberrant migration of
cells in the temporal lobe suggests this may be a crucial component in the
development of epilepsy. Commento di un lavoro (GABAergic excitation after febrile seizures
induces ectopic granule cells and adult epilepsy. Nature Medicine pg 1271)
che riguarda le convulsioni febbrili, che interessano poco meno del 5% dei bambini tra i 6 mesi e i
6 anni, sono di breve durata (<5m’), non sono associate a anomalie del SNC e
non hanno poi alcuna conseguenza. Ma il 10% dei b. con convulsioni febbrili hanno
crisi di lunga (>30m’) durata (stato epilettico) e ci si chiede se il
decorso della condizione in questi bambini con normale SNC sarà ugualmente
benigno. A questo si aggiunge il dato che molti adulti con epilessia del lobo
temporale (TLE) hanno avuto nella loro storia clinica convulsioni febbrili di
lunga durata. Allora quelli che sviluppano convulsioni febbrili di lunga durata
e che poi avranno TLE hanno un difetto congenito di sviluppo cerebrale o le
convulsioni febbrili, se prolungate, non sono poi così innocue ma alterano lo
sviluppo cerebrale? Sembra vera la seconda ipotesi e questo potrebbe avere un
impatto sulla prevenzione della TLE, almeno così sembra dai risultati del
lavoro sul topo. L’ipertermia provocata nei piccoli di topo provoca nella
maggior parte di essi una TLE e deficit cognitivo, associato a ipereccitabilità
dei lobi temporali.? I topi quindi ci dicono che sono le convulsioni febbrili
che provocano un’anomalia di girazione delle cellule granulari che
caratterizzano il giro dentato. Ma come? La migrazione delle cellule granulari
dipende da recettori inibitori e eccitatori, l’ipertermia provoca la
sopraregolazione dei recettori GABAA
con un’aumentata sensibilità a GABA e a un’inversione di direzione di
migrazione delle cellule granulari. La posizione anomala neuronale porta a
alterate connessioni con altre cellule. L’anomalo effetto migratorio nel topo
può essere bloccato farmacologicamente con farmaci, tra cui Bumetanide (noto
farmaco antiipertensivo), ma l’uso di questo farmaco per bambini con
convulsioni febbrili prolungate non è per ora proponibile. Curiosamente nel
topo anche la terapia ripetuta con Fenobarbital (comune farmaco anticonvulsivo)
provoca un’anomala migrazione delle cellule granulari, probabilmente
conseguente a attivazione dei recettori GABAA,
ma senza dare luogo a TLE. Il Fenobarbital, sempre nel topo, causa anche apoptosi
delle cellule cerebrali e deficit cognitivo dopo crisi convulsive nella prima parte
della vita. Nei bambini dopo convulsioni febbrili anche ripetute di solito non
vengono usati barbiturici, anche perché, durante il trattamento, ha effetti sul
linguaggio (ma non sulle capacità intellettive). Questo non vuol dire, conclude
il comento, che farmaci che agiscono su recettori GABAA (anche le Benzodiazepine) debbano
essere abbandonati perché sappiamo che sono efficaci nel controllo delle
convulsioni a ogni età, anche quelle febbrili prolungate, e poi perché non ci
sono prove nell’uomo e negli animali di laboratorio che causino o peggiorino
l’epilessia.
Survey of physicians’ approach to severe fetal anomalies. Journal
of Medical Ethics 2012;38:391.
Questionario sul comportamento dei colleghi ostetrici membri della Society of
Maternal-Fetal Medicine sul counseling ostetrico nel caso di feti con patologia
letale (es. anencefalia, agenesia renale) o grave e semiletale (es. trisomia 13
o 18). Hanno risposti in 732 su 2038 (36%). Il 100% informa la coppia delle
varie opzioni, soprattutto della possibilità di interrompere la gravidanza per
ambedue le situazioni e il 99%, se la gravidanza prosegue, aderisce alla
richiesta di non applicare ulteriori interventi ostetrici per ambedue le
patologie fetali. Sempre nel caso che la gravidanza continui e la coppia
richieda invece interventi ostetrici l’adesione a questa scelta scende al 71%
per condizioni letali e a 82% per quelle semiletali. Quindi la maggioranza dei
medici adotta un counseling non direttivo e aderisce a quanto chiedono i
genitori, anche se tale adesione cambia in base alla patologia fetale. Interessante
nella discussione la citazione di un lavoro (Attitudes of neonatologists toward
delivery room management of confirmed trisomy 18: potential factors influencing
a changing dynamic. Pediatrics
2008;121:1106e10) sulla rianimazione neonatale di neonati con trisomia : il 44%
dei neonatologi pratica manovre di rianimazione in sala parto per i seguenti
motivi: richiesta materna, condizioni del neonato, motivi medico-legali. Sta quindi
forse cambiando la procedura medica accantonando l’autonomia professionale e
adottando “l’etica dell’abbandono” in favore della decisione dei genitori (sono
d’accordo da una vita su questo, perché chi poi sopporterà le conseguenze
saranno i genitori, non il medico, ndr).
Gluten-free diets: vital or vogue? Lancet 2012;704:380. Paradosso: ci sono quelli che
dovrebbero eliminare il glutine dalla dieta come chi ha la celiachia (malattia
frequente 1/141) ma non sa di averla (l’83% dei celiaci non sono diagnosticati)
e non lo fanno e quelli che lo eliminano dalla dieta (oltre ai celiaci diagnosticati)
solo per moda (milioni di persone), ma in questo caso non si sanno le
conseguenze.
BY THE NUMBERS
(Science)
15.4 Percentage
of men who have sex with men in the United States who are infected with HIV, according
to a study published online 20 July in The Lancet.104 Kilometers per hour that a cheetah (ghepardo) can run, or a duck can fly—still almost twice as fast as even the fastest Olympic athlete can run, notes a study published 28 July in Veterinary Record.
Io cercavo un farmaco sostitutivo della fendimetrazina e cosi mi sono trovata su www.allgenericmeds.net dove ho ordinato delle pillole phentermine 37,5mg. Io dovevo perdere i miei 10 kili entro 3 messi al massimo.. era importantissimo per me. Bene, finalmente devo dire che l'assunzione di phen 37,5 e' stata una bella esperienza, al meno nel mio caso.. sono dimagrita 11 kg !!!
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