Raccolta
e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale
del mese di Marzo 2013 che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste:
Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature
Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science, Cell.
EPIGENETICA
Influence of
Metabolism on Epigenetics and Disease. Cell 2013;153:56. Review sugli enzimi responsabili delle modificazioni
chimiche degli istoni e del DNA (metilazione e acetilazione istonica,
metilazione del DNA) che si ritiene siano sensibili alle modificazioni del
metabolismo intracelluare. La review presenta le conoscenze relative
all’effetto di mutazioni di enzimi metabolici (Succinato deidrogenasi, Fumarato
idratasi, Isocitrato deidrogenasi) che possono determinare il cancro e, più in
generale, di come alterazioni del metabolismo e della nutrizione (Nutrition,
Epigenetics, and Disease) possono contribuire alla malattia. In particolare la
fame in età infantile può determinare ridotta metilazione del DNA di specifici
loci come il gene IGF2 e, come sappiamo(vedi sotto), causare, decenni dopo,
obesità, dislipidemia e resistenza insulinica.
Transgenerational epigenetic inheritance: how
important is it? Perspective.
Nature Reviews Genetics 2013;14:228. Il parere di 5 ricercatori nell’area
nell’epigenetica che lavorano con organismi diversi, dall’uomo a organismi
modello. Dal brevissimo sunto: attraente l’eredità transgenerazionale epigenetica,
ma dobbiamo ancora saperne l’entità e l’impatto che può avere sugli organismi.
I pareri degli esperti è una miscela di estremo interesse per l’argomento ma
anche di cautela sulla trasmissione epigenetica alle generazioni successive,
anche tenendo conto delle notevoli differenze interspecie dei meccanismi che
possono essere coinvolti. Domande: 1. How much transgenerational epigenetic
inheritance takes place? 2. How much impact does transgenerational epigenetic
inheritance have on organisms?
Non ho avuto tempo di leggerli tutti,
solo quello, per conoscenza e stima di Marcus Pembrey, Professore Emerito di
Genetica pediatrica di Londra, che scrive dei geni con effetto imprinting (vedi
il magnifico Catalogue of Parent of Origin Effects: http://igc.otago.ac.nz/home.html)
con la tabella riassuntiva (http://igc.otago.ac.nz/1101Summary-table.pdf delle unità
trascrizionali con imprinting dell’uomo e del topo). “I
expect transgenerational epigenetic inheritance to be dependent on the DNA
context, but this does not exclude an enduring change in gene expression
(without DNA sequence change) in response to paternal or ancestral
environmental exposures” (ricordo tra i tanti: Daddy Issues: Paternal Effects on
Phenotype. Cell 2012;151:702)(Articoli Interesse Nov
2012)(Rocking the foundations of molecular genetics. PNAS 2012;109:16400)(Articoli interesse Ottobre 2012). Pembrey ricorda lo studio di popolazione di un piccolo
paese del Nord della Svezia (Överkalixin) in cui si è dimostrata una relazione
tra variazioni di appovvigionamento alimentare, con periodo sensibili (seconda
infanzia) e periodi non sensibili (pubertà), e effetti sulla salute (mortalità,
diabete) nei nipoti con un effetto sesso specifico (padre del padre – solo
nipoti maschi; padre della madre – nipoti femmine). Lo studio ALSPAC)
Avon Longitudinal Study of Parents and Children ha
messo in evidenza che l’esposizione paterna al fumo prima degli 11 anni (ma non
dopo) è correlata con un maggiore indice BMI a 9 anni dei figli.
Quantification
of excess risk for diabetes for those born in times of hunger, in an entire
population of a nation, across a century. PNAS 2013;110:4603. In una popolazione di 325.000 pz austriaci in trattamento
per diabete (2006-2007) è stata valutato l’eccesso di rischio per diabete
provocato da malnutrizione nelle prime fasi della vita. E’ stato trovato un
considerevole eccesso di rischio di diabete nelle persone nate durante o
immediatamente dopo 3 principali periodi di restrizione alimentare in Austria
(1918-19, 1983, 1946-47). In particolare per gli anni ’18-’19 il rischio è
stato del 40% rispetto agli anni ’18-’22, con nessuno o ridotto rischio per
quelle regioni dove non c’è stata restrizione alimentare, confinanti con la
Svizzera (che sia stato l’effetto cioccolato? Ndr). Nei due periodi successivi
l’eccesso di rischio è stato minore. Questi dati sono supportati da dati di
altre nazioni (Olanda, Cina, Nigeria, Finlandia) e sottolineano l’importanza di
assicurare un’alimentazione sufficiente nel periodo prenatale e infantile
(anche dopo ovviamente, ma in questo periodo ci sono poi conseguenze anche
gravi a distanza, ndr).
BIOLOGIA
– GENETICA
****Momentum grows to make ‘personalized’ medicine more ‘precise’. Nature Medicine 2013;19:249. E’ ora il tempo di cambiare il nome di “medicina personalizzata”, dicono alcuni, perché il termine implica che ogni pz ha la sua cura, diversa da quella degli altri. Anche se nella pratica medica è così, c’è un movimento di opinione che vuole cambiare e parlare di “medicina di precisione”, termine che è entrato nel lessico scientifico nel 2008 per descrivere come la diagnosi molecolare consenta di porre una diagnosi di certezza senza basarsi sull’intuizione, che è stata sinora l’arma classica del medico. Con la possibilità di classificare il pz in sottogruppi di patologia omogenei (lumping and splitting su base molecolare, ndr). Ma altri, come il presidente di Personalized Medicine Coalition, commentano che tra i due termini non c’è uno iota di differenza. Buono il commento finale: “If the ‘precision’ versus ‘personalized’ debate leads to some serious introspection about where genomic medicine needs to go, it will illustrate that names do matter” (commento personale: la pratica medica è certamente migliorabile con la tecnica, ma la medicina non sarà mai, credo, una scienza perfetta, vedi sotto, ndr).
(De)Personalized
Medicine. Science 2013;339:1155. Che comincia con la definizione: genomics-based knowledge that “promises the ability to
approach each patient as the biological individual he or she is”, che però non include
gli aspetti clinici, sociali e ambientali che possono modificare l’esito della
malattia e che quindi vanno incorporati, se no siamo nella medicina
depersonalizzata. Ma sappiamo bene che il principio base della medicina clinica:
c’è una molto ampia variazione di risposta clinica, soprattutto terapeutica,
dovuta alla enorme eterogeneità clinica delle persone. L’A porta degli esempi
efficaci: un terzo del trascrittoma dei berberi, popolazione geneticamente
omogenea ma che vivono in ambienti diversi (nomadi, agricoltori di montagna,
urbanizzati), è correlato con le differenti condizioni ambientali. Nelle
malattie cardiovascolari i classici fattori ambientali (pressione arteriosa,
colesterolemia) hanno molto più peso dei fattori genetici (geni associati alla malattia)
nel predire la suscettibilità alla malattia. Altro esempio è quello classico
degli indiani Pima americani, con un loro profilo genetico predisponente al
diabete; nel loro ambiente naturale (dieta e caccia) rispetto a ora con
ambiente cambiato (stanziali, dieta occidentale all’americana prodiabetogena). Perché
il rischio di depersonalizzazione? (sintetizzo io: considerare il pz, non come
persona nel suo intero, ma come malattia). E conclude: “The failure to give
suitable weight to clinical variation is not the fault of the statistical
paradigm any more than it is the fault of the molecular orientation of
contemporary medicine. The problem lies with the atrophy of clinical
science”. (Magistrale, ndr).
***
Gene-analysis firms reach
for the cloud Nature 2013;495:293. Sottotitolo: Online bioinformatics
companies rush to provide genomics platforms and software for hospitals. Inizio come spesso all’americana: XY del Centro per
le malattie rare ebraiche di New York sostiene che il sequenziamento dell’intero
genoma è la parte più facile, costa poco e si fa, ma sarebbe eccessivamente
dispendioso mantenere personale per l’analisi dei dati di persone con una
malattia rara che si sottopongono per diagnosi all’esame. Così è più
conveniente appaltare parzialmente questo compito. Così invia i dati del pz a cloud-computing
software platforms che con 100 D USA lo aiuta nell’analisi con risultati che
può condividere anche con altri senza passare per il lento internet (vedi Gene sequencing leaves the laboratory. Maturing
technology speeds medical diagnoses.
Nature 2013; 494:290). Così come i funghi in autunno sono sorte compagnie secondo
il principio “Where there is a need, there is also money to be made”. Ci
sono Co. che con il sistema “cloud-based platform” (macchine virtuali remote)
consentono all’utente di mettere i loro dati e usare gli algoritmi, compagnie
che aiutano a fare un elenco per probabilità di patogenicità delle varianti
trovate con il sequenziamento dell’intero genoma di una persona, quelle che
offrono il sequenziamento e aiutano anche nell’interpretazione. Ma queste Co. devono
provare che quello che propongono è molto meglio dei programmi gratuiti
scaricabili e nello stesso tempo non devono svelare la loro metodologia. Il
problema non da poco è la privacy perché si caricano dati “nella nuvola”. E
quindi per ovviare al problema si vendono macchine e server per l’analisi in
loco. Probabilmente più iniziative con possibilità di scelta (da genetista
clinico non sono interessato a fare tutto in casa, mi piacerebbe che ci fosse
la possibilità di fare eseguire il sequenziamento da chi sa farlo bene, presto
e a basso costo e avere l’aiuto nell’interpretazione dei dati, il mio lavoro
sta nel verificare se quanto trovato con il sequenziamento ha un senso per il fenotipo
del mio pz e come tradure il risultato nella consulenza, ndr).
Single-cell
sequencing in its prime. Nature Biotechnology 2013;31:111. Il sequenziameno
genomico di una singola cellula, utile in alcuni campi quali l’analisi
aplotipica, cancro, e variabilità genomica (metterei anche diagnosi
preimpianto, ndr) è resa possibile da tecniche che ottengano un’alta
percentuale di genoma con minima amplificazione. Vengono discussi i vantaggi di
un nuovo metodo, chiamato
“multiple annealing and looping-based amplification cycles (MALBAC)”. Ma
occorrono più studi per verificarne l’efficacia, perché da quanto risulta sono
bassi i falsi negativi, ma alti i falsi positivi.
Genotype
to phenotype: lessons from model organisms for human genetics. Nature
Reviews Genetics 2013:14:168. L’introduzione di questa Review pone una questione fondamentale:
nell’uomo sono state individuate migliaia di varianti genetiche associate a
malattie comuni, e questo sta rivoluzionando non solo l’approccio diagnostico ma
anche, per quello che stiamo capendo della funzione dei geni e del network
genetico base delle malattie, la prevenzione e soprattutto la terapia. Ma
quando si trovano in una specifica persona specifiche varianti genetiche,
questa persona avrà tutte le relative malattie? Ma “a patient does not
want to know the typical outcome of a mutation that they carry: they want to know
what will actually happen to them”. Come si può rispondere a questa domanda? Nella review, che
presenta studi dei non vertebrati in cui è possibile condurre esperimenti su
larga scala, viene presentato come i modelli in vivo possono aiutarci a prevedere l’effetto fenotipico in base
alla sequenza genomica (whole-genome reverse genetics) e perchè in molti casi
questo non sia possibile. Ma i modelli animali vanno considerati come strumenti
per capire, perché alterando moduli genetici ortologhi si possono ottenere
fenotipi diversi in un organismo rispetto all’altro, come nella C. elegans, ad
es. (Fig. 1) in cui mutazioni di un modulo di geni di risposta a danni del DNA,
che nella specie umana causano cancro mammario, nella C. Elegans determinano un’alta
incidenza di fenotipi maschili (Him); ma studiare gli altri geni del modulo
responsabile del fenotipo Him può portare all’individuazione di altri geni del
cancro del seno.
Direct
production of mouse disease models by embryo microinjection of TALENs and oligodeoxynucleotides.
110:3782. Vengono presentate le potenzialità della tecnica di
ingegneria genomica, TALENs (transcription activator–like effector nucleases)
per distruggere o modificare specifici geni per avere modelli animali. Si
tratta di una proteina che taglia il DNA in siti specifici e la riparazione
modifica il gene (vedi anche Genomic
cruise missiles. Science 2012;338:1526)(vedi Spigolature Dicembre 2012). Questo
perché la creazione di modelli animali è molto costosa e richiede molto tempo.
Ne vengono dimostrati gli ulteriori sviluppi nel creare modelli di topo con la
microiniezione di TALENs e oligonucleotidi sintetici nell’embrione di topo in
modo da avere eterozigoti mutanti in poche settimane.
Science 1 March
Mastering
Meiosis. Science 1 March 2013. La segregazione
cromosomica alla mitosi e alla meiosi è regolata da chinasi e fosfatasi. La
famiglia delle Aurora chinasi sono fondamentali per il corretto orientamento
cromosomico nel fuso. E’ stato seguito nel lievito (Mps1 and Ipl1/Aurora B
Act Sequentially to Correctly Orient Chromosomes on the Meiotic Spindle of
Budding Yeast. Science 2013;339:1071) il movimento
cromosomico nelle varie fasi di legame con le fibre del fuso e il ruolo delle
due chinasi conservate nell’evoluzione (Ipl1/Aurora B and Mps1)
nell’appaiamento cromosomico, nel loro orientamento e nella loro segregazione,
agendo in sequenza. Quello che sorprende è che molte coppie di cromosomi
inizialmente hanno un alterato legame cinetocore-microtubuli che deve essere
corretto dall’azione delle due chinasi.
Mice poor models for
inflammation. Nature
2013;495:285. Menzionato e commentato uno degli articoli più
letti (Genomic responses in mouse models
poorly mimic human inflammatory diseases. PNAS 11 Feb 2013) in cui si
sottolinea che il topo è un pessimo modello per le risposte infiammatorie.
Hanno visto che i profili di espressione genome-wide delle persone con ustioni
o sepsi o altre stress acuti infiammatori correlano bene tra loro, ma non
correlano affatto con il modello murino sotto stress infiammatorio. Consiglio
generale e condivisibile: la qualità del modello di una malattia umana non si
deve basare solo sulla somiglianza clinica ma anche sulla somiglianza
bio-molecolare.
SnapShot:
Replication Timing. Cell 2013, March 14;152:1390.e1. Tempo
di replicazione del lievito e dei mammiferi.
Genome-wide
scan of healthy human connectome discovers SPON1 gene variant influencing dementia
severity. PNAS 2013;110:4768.
Il connettoma?
DNA transplants. Nature 2013;495:414. In UK i legislatori alla fine dopo lunga discussione hanno approvato con una legge del 20 Marzo 2013 (sono i primi) la legalizzazione del trapianto di DNA nucleare da un oocita con mutazioni mitocondriali in un oocita di donatore a cui è stato tolto il nucleo e con fecondazione di uno spermatozoo paterno (“three-parent baby”). Questo per prevenire la nascita di un bambino con malattia mitocondriale (go.nature.com/gxvwkv)(vedi anche varie Spigolature 2012: Ethics of mitochondrial donation. Lancet 2012;379:2314; Fertile union. Nature 2012;481:410)(non è vero che di madre ce n’è una sola, ndr).
SPERIMENTAZIONI CLINICHE- TERAPIE
Antisense
battles small molecule for slice of rare lipid disorder market. Nature
Biotechnology 2013;31:179. La FDA ha
approvato un farmaco Juxtapid
(lomitapide) della Aegerion Pharmaceuticals e Kynamro (mipomersen) della Sanofi
e Isis Pharmaceuticals per curare la rarissima ipercolesterolemia familiare AR
(MIM #603813), il primo via farmaco antisenso per via sistemica. Juxtapid
agisce sula proteina microsomiciale di trasferimento dei trigliceridi che
facilita l’assemblaggio e la secrezione di lipoproteine nell’intestino, mentre
Kynamro interrompe la formazione di lipoproteine bloccando la traduzione di
ApoB. Aperta la via per le terapie antisenso. E altre info sulla terapia genica
di altre malattie.
Another blow
for ALS. Nature Biotechnoloy 2013;31:185. Fallimento
della terapia con Dexpramipexole per la Sclerosi Laterale amiotrofica, fase 3.
La fase 2 aveva suggerito un miglioramento del 39% nel rallentamento della
malattia rispetto al placebo.
Orphazyme. Editors’
pick. Nature Biotechnology 2013;31:189. L’Europa
ha approvato il brevetto la terapia con proteina heat shock 70
(Hsp70)(Orphazyme)(proteine espresse ubiquitariamente ed importanti per il
macchinario cellulare di ripiegamento delle proteine. Le proteine HSP70 infatti
aiutano le altre proteine nascenti a raggiungere la struttura spaziale definitiva
ed aiutano la cellula a proteggersi da fattori di stress, quali ad esempio il
calore)(wiki) per la terapia delle malattie lisosomiali, singolarmente rare, ma
questa terapia chaperonica (che previene le associazioni non corrette e le aggregazione
di catene polipeptidiche non ripiegate) è una terapia per più malattie. E
questo fornisce un notevole vantaggio economico per chi la produce. Le terapia
in corso sono costosissime (Gaucher 550.000 D USA/a/pz, Fabry 250.000/a/pz!)(quale
società futura potrà permettersi questi costi nel SSN, costi che saliranno enormemente
per la medicina personalizzata? Ndr).
Regulatory Innovation and Drug Development for Early-Stage Alzheimer’s
Disease, NEJM 2013;368:1169.
La raccomandazione della FDA, per i nuovi farmaci proposti
per l’Alzheimer, è che “improved
cognition should be accompanied by evidence of improvement in function”, ma,
come dice l’articolo, siccome le terapie vanno applicate in epoca
presintomatica (vedi la selezione di articoli precedenti) o quasi non abbiamo misure di funzione prima dell’inizio
della demenza. In questi anni accanto alle considerevoli conoscenze
fisiopatologiche abbiamo avuto un notevole sviluppo di studi osservazionali con
l’individuazione di marker precoci di malattia, ma purtroppo pochi farmaci, che
magari hanno dimostrato, come quelli che riducono i livelli di amiloide, di
interagire con quello che riteniamo siano i bersagli cerebrali ma non hanno avuto
effetti clinici significativi in fase 3 di sperimentazione, forse perché
applicati troppo tardi. E’ una priorità la necessità di trovare una cura per
una malattia devastante che diventerà un’epidemia con l’aumento di età della
popolazione.
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI
(Neurologi, Cardiologi, Psichiatri ecc.)
Short Stature in Childhood — Challenges and Choices. Clinical Practice. NEJM 2013;368:1220. L’articolo è introdotto
da un esempio: una famiglia si rivolge al medico perché il loro figlio di 11.5
anni, che aveva una statura al 3° centile, ora è sotto il 1° centile. La
statura dei genitori è di 167 cm e 152 cm. La sua crescita prenatale è stata
normale, non ha avuto poi significative malattie, il suo sviluppo puberale e
l’esame obiettivo sono normali. Gli esami sono normali: emocromo, VES, TSH,
anticorpi transglutaminasi, IGF-I e GH dopo stimolo. L’età ossea è di 9 anni, e
la statura prevista è di 165 cm +/- 3.3 cm. Che fareste?Alla fine ci sono anche le (immancabili, ndr) line guida.
Unraveling the
signaling pathways promoting fibrosis in Dupuytren’s disease reveals TNF as a
therapeutic target. PNAS Published online February 19 2013;E928. La m. Dupuytren è una frequente (>7% della popolazione
in USA) malattia fibroproliferativa con fibrosi e flessione delle dita
formazione con problemi funzionali la cui cura è chirurgica e non risolutiva.
Le cellule tipiche della MD sono miofibroblasti che esprimono α-actina
muscolare liscia (α-SMA), isoforma tipica delle cellule muscolari lisce dei
vasi. La differenziazione fibroblasti-miofibroblasti, che dipende da vari
fattori ambientali tra cui TGF-β1, è caratterizzata da elevata e permanente
espressione di TGF-β1 che promuove la proliferazione cellulare e la
sovraespressione di α-SMA. Ma agiscono in questo processo anche fattori
infiammatori come le citochine.
Nel
lavoro si dimostra che TNF (Tumor
necrosis factor) svolge un ruolo regolatorio del fenotipo dei miofibroblasti e
che il suo blocco regola negativamente tale fenotipo. Infatti la progressione
dei noduli palmari della MD e le contratture digitali possono essere evitate
con l’uso di inibitori di TNF. Questa potrebbe essere un’efficace terapia per
evitare la ricorrenza post-chirurgica di questa comune e invalidante malattia.
Haemoperitoneum with hereditary haemorrhagic-telangiectasia. Lancet 2013;381:962. Sottotitolo personale: non è mai troppo tardi per la diagnosi. Donna di
83a in PS per dolori addominali persistenti e un episodio di perdita con le
feci di sangue (prob. rosso) con sintomi di ortostasi. Nella storia insuff. cardiaca,
ipertensione polmonare e epistassi ndd. Obiettività negativa a eccezione di
telangectasie mucocutanee orali. Emocromo: riduzione dell’ematocrito con Hb 69
g/L. L’eco addome: abbondante quantità di liquido libero in addome, la
tomografia l’ha confermato e trovato malformazioni artero-venose epatiche. Alla
paracentesi diagnosi di emoperitoneo. Intervento chirurgico: vena porta
sanguinante con anomalie vascolari, suturata. La diagnosi di Telangectsia
ereditaria emorragica è stata posta sulla base di 3 segni: epistassi ricorrenti
spontanee, telangectasia muco-cutanee, anomalie vascolari epatiche. L’insuff.
cardiaca e polmonare è dovuta alla malformazione arterovenosa epatica.
Risultata affetta anche la sorella. I pz sintomatici possono presentarsi con
insufficienza cardiaca (la più comune manifestazione), ipertensione portale,
ischemia biliare o encefalopatia. Da tenere presente nella pratica clinica.
Remodeling chromatin and synapses in depression. Nature
Medicine 2013;19:267. Commento di un
lavoro sullo stesso fascicolo (Epigenetic regulation of RAC1 induces synaptic
remodeling in stress disorders and depression. Pg. 337) Le anomalie comportamentali nella depressione sono
associate a riduzione delle arborizzazioni dendritiche e di spine dendritiche
(siti post-sinaptici) in specifici circuiti neuronali (ippocampo e corteccia
prefrontale) nell’uomo e nel topo sottoposto a stress cronico, in cui è stato inoltre
documentato un aumento del numero di spine nel nucleo accombente (NA), il
bersaglio principale del sistema mesolimbico di ricompensa dopaminica. Lo
studio rileva che i livelli e mRNA di RAC1 (una piccola Rho-GTPasi (famiglia di
proteine monomeriche a attività GTPasica) che controlla la stabilità sinaptica)
sono diminuite nel NA del topo esposto a stress e nel cervello delle perone
depresse (all’esame istopatologico). Si dimostra che la prolungata riduzione di
espressione del gene (uomo e topo) è associata a un rimodellamento cromatinico
che reprime la funzione del promotore di Rac1 e che l’inibizione di questa
inibizione trascrizionale nel topo corregge il deficit di Rac1 e l’umore.
Infine, importante, si dimostra che la ridotta espressione del gene Rac1 è
necessaria e sufficiente per alterare le spine sinaptiche nel NA e l’induzione
del comportamento depressivo. Una possibile via per la ricerca di una terapia
efficace (ora non lo è affatto) per una patologia così frequente (10-15%, con
alto rischio di suicidio) e invalidante per il pz (e anche per la sua famiglia,
ndr).
Blockade
of receptor activator of nuclear factor-κB (RANKL) signaling improves hepatic
insulin resistance and prevents development of diabetes mellitus. Nature
Medicine 2013;19:358. La resistenza insulinica
epatica è il primo passo della patogenesi del Diabete tipo 2 e è associate a
accumulo di grasso e infiammazione epatica. Anche se non si sa come avvenga ma
si ritiene che l’attivazione di un fattore di trascrizione nucleare (fattore-kB,
NF-kB) sia l’evento principale. Viene testata l’ipotesi nell’uomo e nel medello
murino di Diabete 2 che un attivatore di NF-kB (RANK-ligando) contribuisca alla
patogenesi della malattia. Livelli sierici di RANKL sono significativamente
aumentati nel Diabete 2, tanto da costituire un fattore di rischio; la sua
inibizione nei modelli murini (genetici o da nutrizione) è associata a
miglioramento della sensibilità insulinica epatica, della glicemia e della
tolleranza del glucosio. Potrebbe essere una cura preventiva o un vero
trattamento per questa frequente patologia dell’adulto usando un inibitore di RANKL,
anche tenendo conto del fatto che alcuni farmaci anti-diabetici 2 (Tiazolidinedioni, Metformina) riducono l’attività di RANKL e che
ci sono farmaci antagonisti RANKL in uso per il trattamento dell’osteoporosi (Denosumab, anticorpo
monoclonale di tipo IgG2 completamente umano che si caratterizza per un’elevata
affinità e specificità per il RANKL umano, contrastandone efficacemente
l’attività biologica) (http://www.simg.it/Documenti/Rivista/2010/05_2010/4.pdf).
The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. Mechanisms of Diseases. NEJM 2013;368:1003. Review sulla sindrome
antifosfolipidica, che è una condizione protrombotica con rischio di trombosi venosa
profonda degli arti inferiori e cerebrale che può anche essere mortale, ma in
una bassa proporzione di casi. Se presente in gravidanza può portare a
abortività ripetuta precoce o natimortalità o prematurità (<34sg) con eclampsia
e con bambini morfologicamente normali. Ne vengono trattati gli aspetti
patogenetici, con studi nell’uomo e sperimentalmente in vitro e in modelli
animali. Poco di terapia.
Skeletal
Fluorosis Due to Excessive Tea Drinking. Images in Medicine. NEJM 2013. 368:1140. Una donna che aveva
l’abitudine da 17 anni di bersi una brocca di 100-150 bustine di tè al giorno
(!) negli ultimi 5 anni accusava dolori ossei. La radiografia dell’avambraccio
mostrava calcificazione della membrana interossea e striature e calcificazioni
dei piatti dei corpi vertebrali. Il livello di fluore nel sangue era di 4 volte
i valori normali. La fluorosi scheletrica la si vede nelle aree in cui l’acqua
è ricca di fluoro. Per la signora, dato che il fluoro si elimina molto
lentamente consigliabile una terapia farmacologica con Teriparatide
(ricombinante dell’ormone paratorioideo) per facilitare l’eliminazione del
fluoro scheletrico (e astenersi dal tè e dal bere litri di estratti di erbe,
meglio l’acqua calda, ndr).
Teratologia
Antiepileptic drugs during pregnancy and cognitive outcomes. Lancet Neurology
2013;12:220. Commento di un articolo sullo stesso
fascicolo (Fetal antiepileptic drug
exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective
observational study. Pg 244) sugli effetti dello sviluppo cognitivo
nei bambini esposti in gravidanza a farmaci antiepilettici (valproate,
lamotrigina, carbamazepina, fenitoina). Lo studio prospettico osservazionale senza
controlli (praticamente nessuna donna epilettica sospende la terapia in
gravidanza, e le poche che lo fanno probabilmente hanno una condizione diversa
da quelle con epilessia che deve essere controllata con farmaci) riguarda 305 madri e 311 nati
bambini vivi seguiti con
test di livello sino a 6 anni. Risultati: i b. esposti a valproato hanno un QI
a 6 anni significativamente più basso (maggiormente compromesso il quoziente
verbale) e dose dipendente rispetto a quelli esposti agli altri antiepilettici
(molto chiara la Fig. 1). Con il valproato è stata osservata un’assenza di
relazione tra QI materno e del figlio, mentre tale relazione è presente per gli
altri farmaci. B. esposti in utero a valproato o lamotrigina sono meno
frequentemente destrimani. Un risultato molto interessante è l’effetto sul QI
dell’assunzione materna periconcezionale di folati che riduce, con variazioni
più o meno significative (poco per il valproato e molto per Lamotrigina e
Fenitoina) l’effetto negativo dei farmaci antiepilettici sul QI dei bambini
(Fig. 3). L’A del commento pone note di cautela sulla somministrazione a scopi
preventivi in donne in trattamento per epilessia di alte dosi di folato (4
mg/die) mentre sottolinea che è indicata anche alle donne in trattamento per
epilessia la dose consigliata per tutte le gravide di 0.4 mg/die (ma in epoca pre-concezionale
non post-concezionale, come tuttora succede per quasi tutte le gravide, che è
inutile per la prevenzione dei difetti congeniti. Lo sanno
tutti, anche i gatti. Ndr).
Folic acid and cancer—where are we today? Lancet
2013;381:974. Vecchia
storia. La prevenzione primaria di alcune malformazioni (soprattutto, ma non
solo, i difetti del tubo neurale) passa per l’assunzione quotidiana
preconcezionale di ac. folico da parte della donna fertile e sessualmente
attiva, ma, per la copertura certa della popolazione femminile che può entrare
in gravidanza, alcuni paesi hanno preferito ricorrere all’aggiunta di folati
nei cereali (come USA e Canada). I folati (forma bioattiva) sono richiesti per
la sintesi di timidina, adenina e guanina. Ma siccome le cellule tumorali sono
in rapida crescita e necessitano di un maggior introito di ac. folico, tanto
che alcune farmaci antitumorali inibiscono il metabolismo dei folati, e la
somministarzione di folati promuove la proliferazione delle cellule tumorali,
ci si è posti il problema se sia opportuno un extra assunzione di folati.
D’altra parte i folati svolgono anche un ruolo di inibizione dello sviluppo di
cellule tumorali. In precedenza i dati epidemiologici non sono stati chiari. Un’analisi,
i cui risultati sono nello stesso fascicolo (Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials:
meta-analyses of data on 50 000 individuals. Pg. 1029) caso-controllo con ac. folico (quasi
50.000 persone parte di 13 sperimentazioni cliniche, dosi variabili da 0.5 a
2.5 mg/die, durata media 5.2 anni) dimostra che il rischio relativo è 1.06 (95% CI 0.99–1.13),
quindi nessun rischio. Cautela per l’interpretazione dei dati (il valore più basso
del CI è molto vicino a 1, per il cancro prostatico CI è 0.94–1.41), anche se
in USA si consumano integratori e vitamine a gogò (non si dovrebbe superare la
dose di 1mg di folati/die). E altre puntualizzazioni. E allora “Where do we go
from here?”. Altri studi, certo (ma intanto continuiamo a usarlo, almeno a dosi
appropriate e in epoca giusta pensando al concepimento, ndr).
Bisphenol A
delays the perinatal chloride shift in cortical neurons by epigenetic effects
on the Kcc2 promoter. PNAS 2013;110:4315.
Possibile ruolo dei bisfenoli nella patogenesi delle malattie del neurosviluppo.
L’esposizione durante la gravidanza a queste sostanze è significativamente
correlata con anomalie comportamentali e di umore più nelle femmine che nei
maschi. Il meccanismo patogenetico sottolineato da questo lavoro sarebbe di
soppressione del gene KCC2 (cotrasportatore potassio e cloro, che mantiene
l’equilibrio del cloro nelle cellule e responsabile unico dell’estrusione del
cloro dai neuroni maturi) mediante meccanismi epigenetici. Il contenuto di
cloro nei neuroni inizialmente è elevato e è correlato con la loro migrazione,
ma poi diminuisce durante lo sviluppo perinatale. Il chloride shift è
caratterizzato da una concomitante sovraespressione di KCC2 (più bassa nei
maschi che nelle femmine). Bassi livelli neuronali di cloro sottolineano la
funzione di GABA come principale inibitore di trasmissione neuronale del SNC
maturo. Il chloride shift è fondamentale per la migrazione dei precursori dei
neuroni corticali inibitori a livello della corteccia.
Bisfenolo
A (BPA) è uno xenobiotico ambientale ampiamente usato per prodotti comuni quali
contenitori di alimenti, cemento dentale e carta termica (una volta per fax ora
per scontrini fiscali, che, come sappiamo, impazzano da noi, ndr). In vitro nei
roditori e nell’uomo nei neuroni in epoca perinatale BPA ritarda la
sovraespressione di mRNA di Kcc2 con effetto correggibile con inibitore della
deacetilasi istonica. E la riduzione di espressione di Kcc2 interessa il
processo di formazione dei neuroni, della maturazione sinaptica e della
lunghezza delle spine dendritiche. Il fatto che usando array di espressione in
pz con malattie neuropsichiatriche è stata osservata una ridotta espressione di
Kcc2 fa pensare a un effetto di BPA anche in questo ambito (vedi anche Bisphenol
A alters early oogenesis and follicle formation in the fetal ovary of the
rhesus monkey. PNAS 2012;109:17525)(Articoli Ott 2012, articolo in cui si
sottolinea l’effetto sfavorevole sulla fertilità degli animali esposti in epoca
fetale, anche nei mammiferi con un’anatomia e un metabolismo simile all’uomo).
Stress in
Puberty Unmasks Latent Neuropathological Consequences of Prenatal Immune
Activation in Mice. Science 2013;339:1095.
Sono noti alcuni fattori di rischio pe le malattie psichiatriche (autismo,
schizofrenia, disturbi bipolari) come le infezioni contratte in utero e traumi
psicologici postnatali, ma con effetto ritenuto individualmente minimo, infatti
dopo una pandemia influenzale il rischio relativo per schizofrenia è 1-2.5,
anche se ad es. la popolazione infettata è del 50%. Da qui le ipotesi di un
danno da fattore ambientale in soggetto predisposto o di danno ambientale
prenatale che rende il soggetto più vulnerabile a un successivo stimolo
postnatale come lo stress. Nel lavoro con il topo la combinazione di impegno
immunitario prenatale (attivazione immunitaria con una sostanza simil-virale che
produce stimolo citochinico) e stress peripuberale ha un effetto sinergico
patologico sul comportamento e sulla neurochimica. Questi esperienti confortano
la teoria che la malattia mentale a insorgenza tardiva sia favorita (dovuta) a
più “hit” ambientali.
Can pregnant women in Blackpool wait for further research? Lancet 2013;381:995. La risposta è no. Lettera che sottolinea l’errore nel ritenere che il 95%
dei parti pretermine non sia trattabile alle terapie attuali e che richieda
ulteriori ricerche (WHO report pubblicato il 7 Marzo 2013)
(http://www.who.int/pmnch/media/news/2012/preterm_birth_report/en/). Sappiamo, dice l’A, che il fumo
rimane la prima evitabile causa di parto prematuro, basso peso neonatale,
complicazioni placentari e mortalità perinatale e che la dipendenza dal tabacco
sta crescendo nel sesso femminile e che in Inghilterra il 20% delle donne
del Nord est (30.3% in Blackpool) erano fumatrici quando hanno partorito,
contro il 6% a Londra e il 2.8% a Brent. Dieci sigarette (quando si chiede a chi fuma
quanto fuma la risposta è: non più di 10, già ndr) al giorno in gravidanza sono
associate a un rischio di tre volte superiore di parto prematuro. Facciamo come
in Belgio che lo stato paga per disintossicarsi.
ZIBALDONE
The inner sense of time: how the brain creates a
representation of duration. Nature
Reviews euroscience 2013;14:217. Già, come facciamo a darci la
dimensione del tempo? Ci accorgiamo del tempo che passa e ne sappiamo più o
meno la durata e queste esperienze sono intrecciate con le emozioni e
influenzano le nostre decisioni di come e quando agire. Ma non ne conosciamo i
circuiti neurali. Un’ipotesi è quella di un meccanismo neurale chiamato “climbing’
che (se ho capito bene, ndr) come una rampa è un crescendo o un diminuendo di
attivazione neurale che raggiunge il massimo al termine di un intervallo
temporale. Questo processo avviene nella corteccia insulare e è associato con
le emozioni.
Somnambulism: clinical aspects and pathophysiological hypotheses. Lancet
Neurology 2013;12:285. Review sul sonnambulismo
che è “a series of complex behaviours that are usually
initiated during arousals from slow-wave sleep and culminate in walking around
with an altered state of consciousness and impaired judgment”. L’attività può essere quella
che conosciamo (camminare in una stanza) ma anche molto complessa, nell’adulto
ad es. come vestirsi, cucinare, suonare uno strumento, guidare la macchina. Gli
episodi durano da pochi m’ a più di 30 m’. Anomalia comportamentale benigna,
almeno nei bambini. Prevalenza: sino all’11% nei bambini, 2-4% negli adulti. Circa
l’80% ha almeno un altro membro della famiglia affetto. I parenti di primo
grado di un affetto hanno un rischio di sonnambulismo 10 volte superiore a
quello generale, la concordanza tra gemelli MZ è volte quella dei DZ per i
bambini e 5 volte per gli adulti. Chiaramente quindi ha le caratteristiche di
un’importante componente genetica. Il linkage genetico, sec. il modello
dominante in una famiglia con molti affetti non ha portato a molto, solo
l’individuazione di un’associazione in 20q12 in cui c’è il gene adenosina
deaminasi associato con sonno a onde lente (le persone sopportano molto male la
privazione di sonno)(a quando NGS? anche se prob. non sarà risolutivo, ndr). E
poi molte altre considerazioni di neurofisiologia.
Teenage
kicks: cannabis and the adolescent brain. Lancet 2013;381:888. Definizione di adolescenza
(adolescere significa crescere e quindi cambiare, http://lostudiodellopsicologo.it/2011/04/21/adolescere/): Adolescence is defined as the period starting with the
physical and hormonal changes associated with puberty and ending when an
individual attains a stable, independent role in society (? E da noi a che
età?). Una regione cranica cresce considerevolmente nell’adolescenza, la corteccia
prefrontale, che è coinvolta nelle funzioni esecutive, come prendere appunto
una decisione, controllo inibitorio, comprensione sociale e consapevolezza di
sé, accompagnato da una riduzione (pruning)(sfoltimento) del numero di sinapsi
in questa area che rende più efficaci quelle funzionanti. Questo commento riguarda
un lavoro già citato (Persistent cannabis users show neuropsychological decline
from childhood to midlife. PNAS 2012;109:e2657) (Spigolature Ott 2012) in cui si dimostra che l’uso
persistente della mariuana è associato a un declino neurofisiologico
interessante soprattutto le funzioni cognitive (riduzione media di 8 punti di
QI) e tale declino riguarda prevalentemente coloro che hanno cominciato da
adolescenti, con una correlazione positiva con l’uso persistente di questa
droga. Ma anche altre sostanze come fumo, alcool e altre droghe possono avere
un effetto nel periodo adolescenziale. Quindi “global health and education policy should include a greater focus on
adolescence, when the brain is still highly adaptable and can be shaped by the
environment” (la scuola e le famiglie, di comune accordo soprattutto, ndr).
**
Personality may
explain the association between cannabis use and neuropsychological impairment.
PNAS 2013;110:E979. Due lettere (ne riporto solo una) e risposta (No evidence that socioeconomic status or
personality differences confound the association between cannabis use and IQ
decline). Contestata l’interpretazione dei dati di
un’analisi di 1.037 neozelandesi seguiti dalla nascita sino a 38 anni (PNAS 2012;109:E2657) che hanno fatto
concludere che la correlazione trovate tra uso di mariuana e deficit cognitivo
non dipende da differenze di QI prima dell’uso della droga. L’autore della lettera
porta dati longitudinali suoi (British 1958 National Child Development Study),
critica la metodologia usata nel lavoro e conclude dicendo che le
caratteristiche delle persone siano da considerarsi in queste analisi, magari addirittura
rovesciando i risultati e trovando una certa correlazione positiva tra uso di
mariuana e funzioni neurofisiologiche, corerlazione però che però a un’analisi
completa scompare. L’altra lettera chiede se le condizioni socio-economiche
possano in qualche modo spiegare l’associazione mariuana-declino
neuro-psicologico.Risposta: la rianalisi dei dati tenendo conto dei suggerimenti non cambiano le loro conclusioni. Correttamente ammettono che gli studi osservazionali (a differenza di quelli caso-controllo longitudinali che sono ovviamente non etici) non possono provare che l’uso di mariuana determini o meno deficit cognitivo, ma costituiscono solo uno degli elementi che insieme a altri possono portare a questa conclusione.
Considerazioni belle e istruttive.
Not Our Fault. Science 2013;339:1125. “Non siamo stati noi” a riempire la stratosfera di
particelle costituite da gocce di acido solforico. Secondo una ricerca (Geophys.
Res. Lett. 2013;10.1002/grl.50263)
le modificazioni di concentrazione di aerosol stratosferici avvenute dal 2000
al 2010 sono dovute alle eruzioni vulcaniche e che l’aumento considerevole di
SO2 dalla Cina e India non hanno contribuito significativamente a tale
incremento (continuiamo così allora? Ndr)
People Like Us. Science March 2013. Io cittadino di un paese voglio che un emigrato legalmente
residente goda del diritto di cittadinanza? La risposta può variare in base al
tipo di immigrante: paese di origine, educazione, professione, capacità di
parlare la lingua del paese che lo ospita. In Svizzera sono stati analizzati (Am.
Pol. Sci. Rev. 2013;107:159) i
risultati di 2.400 referendum (duemila400? ndr) per la naturalizzazione tenuti
in un periodo di 30 anni in 40 municipalità, in cui i votanti avevano
descrizioni dettagliate di ogni domanda prima del voto segreto. Il maggior
effetto l’ha avuto il paese di origine (nord e ovest Europa vs Turchia), un
modesto effetto il capitale umano (istruizione) e nessun effetto la conoscenza
del tedesco svizzero. Effetto xenofobia secondo gli AA o paura di uno di un
altro gruppo biologico (outgroup).
Victims punish but witnesses envy. Research Highlights Nature. March 2013. Commento di un
articolo (che non ho letto) che sostiene che l’uomo è meno incline di quanto si
pensi nel punire i comportamenti scorretti. Il titolo mi ha colpito e spinto a
proseguire nella lettura (Do humans really punish
altruistically? A closer look. Proc. Biol. Sci 2013 Mar 6;280(1758):20122723.
doi: 10.1098/rspb.2012.2723). Ricerca mediante un gioco
controllato dal computer che studia la propensione alla punizione di altre
persone quando chi deve punire non riceve un immediato beneficio
nell’infliggere la punizione ma sente di farlo ugualmente. Chi subisce una
scorrettezza nel gioco punisce il trasgressore nel giro successivo, ma il
testimone della scorrettezza no, perché, dice la ricerca, chi assiste è
invidioso del guadagno di altri piuttosto che colpito dalla perdita della
vittima. La conclusione è che, contrariamente a quanto sinora ritenuto, è
sovrastimata nell’uomo la punizione altruistica (l’avevo capito io nel mio
piccolo e lo sapeva bene anche qualche furbissimo politico, ndr).
Family Presence during
Cardiac Resuscitation. NEJM 2013;368:1060. Family Presence during Cardiopulmonary Resuscitation. NEJM
2013;368:1008.
Segnalo questo articolo e quello di “opinioni
a confronto” su un argomento che non riguarda solo gli anestesisti ma anche
tutti i clinici. Nella mia esperienza ricordo molti anni fa una madre che ha
voluto, anzi imposto, la sua presenza mentre rianimavo un bambino di pochi
mesi. Non mi ricordo questa esperienza come negativa. Ripensandoci poi mi sono
ricreduto sulla mia opposizione iniziale.
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