Selezione Articoli Genetica Clinica/Umana Giu 2013. R. Tenconi

Scelta di articoli di Genetica Clinica/Umana pubblicati in Giugno 2013 nelle seguenti riviste: Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Neuroscience, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

ETICA
Il problema della privacy e dell’accesso ai dati personali.
Track the trackers. Nature 2013;498:137.  Obama asked Americans to trust the government, but history shows that ‘trust us’ is not good enough. Privacy matters (già, ndr), infatti la privacy è un diritto inviolabile, essenziale per consentire alle persone una loro autonomia.

Be prepared for the big genome leak. Nature 2013;498:139. Sottotitolo: It is only a matter of time until idealism sees the release of confidential genetic data on study participants. L’articolo comincia dicendo che ciascuno di noi (USA) conosce almeno una persona il cui DNA è conservato in un database per ricerca. E’ giusta la protezione dei dati personali ma ormai molti ricercatori sono convinti che l’eccesso di riservatezza ostacoli la diffusione di informazioni utilissime per la ricerca. A quando l’open science?

L’accesso aperto alla letteratura e ai programmi informatici è stato il risultato di battaglie di idealisti (grazie cari colleghi, grazie proprio, ndr). Quindi è prevedibile che ci sarà se non un open science almeno una condivisione delle informazioni genomiche (vari articoli e commenti su questo argomento segnalati nei mesi scorsi). Il Personal Genome Project chiede volontari che accettino di condividere il loro dati genetici con la comunità scientifica e con la popolazione (http://www.personalgenomes.org/). Per ora non ci sono pericoli particolari per chi diffonde le sue informazioni genomiche, ma magari in futuro la miglior conoscenza delle varianti potrebbe causare qualche danno (questo è una giusta osservazione, ndr). Quindi la questione non è come prevenire il “genome leak”, compito impossibile, ma come limitarne i danni garantendo al tempo stesso il progresso della medicina.

Geneticists push for global data-sharing. Nature 2013;498:16. Sottotitolo: International organization aims to promote exchange and linking of DNA sequences and clinical information. Non tutti però sono d’accordo o cooperano.  Alla “Global alliance” degli istituti di ricerca per la condivisone dei dati genetici e clinici (http://www.nature.com/polopoly_fs/1.13133!/menu/main/topColumns/topLeftColumn/pdf/498017a.pdf)

non tutti partecipano; partecipa Research Program on Genes, Environment, and Health UK10K con 10.000 partecipanti reclutati, Deciphering Developmental Disorders con 12.000 partecipanti; ma non partecipano US Million Veteran Program con 213.000 partecipanti, Vanderbilt University BioVU con 165.000 partecipanti, Kaiser Permanente con 430.000 partecipanti. Ci sono, nella nota scaricabile gratuitamente, molti suggerimenti e commenti, tra cui quello di Michael Stratton, Direttore del Sanger Institute. “We’re committed to the idea that sharing data will be central to extracting the maximum amount of knowledge for the benefit of humankind” (credo che su questo siamo tutti d’accordo, ndr).

The case for a cohort. Nature Genet 2013;45:579. Riassunto: Public health needs to be turned over to the public. Participation in genome-enabled research into the determinants of health is an important form of participation in society and a secure way to ensure the constant improvement of healthcare delivery. Senza la diretta partecipazione di tutti noi la salute pubblica si blocca: i genitori che fanno vaccinate i propri figli anche per evitare epidemie, chi dona sangue o cellule staminali o organi e chi è preparato per “donare” informazioni del proprio genotipo quando è in salute e quando è in malattia. Siamo parte della “coorte dei viventi” che tengono in piedi la sanità pubblica. Nello scorso Giugno (Nature Genet.2012; 44:733) è stato sottolineata la necessità di rendere disponibili le informazioni individuali genetiche e fenotipiche nei lavori di associazione dell’intero genoma (GWAS) per varianti sia rare che comuni nel tentativo di interpretarne l’effetto clinico. Gran parte delle migliaia di varianti di rischio per le malattie comuni non modificano la proteina e non ne sappiamo il meccanismo patogenetico, probabilmente dovuto a polimorfismi delle regioni regolatorie dei geni. Il consorzio GTEx (The Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project. Stesso fascicolo, pg 579) descrive la strategia per interpretare le conseguenze di SNP regolatori in vari tessuti per rendere disponibile ai ricercatori un catalogo di espressione dei loci di caratteri quantitativi e una biobanca per caratterizzarne il fenotipo molecolare (Box 1). Questo consentirà di utilizzare clinicamente i risultati degli studi di associazione (GWAS).

Rare diseases and now rare data? Nature Reviews Genetics 2013;14:372. La comunità scientifica è allarmata per le possibili ripercussioni sulla proposta di cambiare la legge sulla privacy in Europa aumentando la protezione della privacy e limitando di fatto la diffusione dei risultati della ricerca internazionale sulle malattie rare. La proposta del European Reform of the Data Protection Rules (RoDPR) e di Committee on Civil Liberties, Justice and Home Affairs (LIBE) è  in discussione  presso il parlamento europeo. L’attuale legge favorisce il cittadino nel proteggere i suoi dati personali, ma è più flessibile per la ricerca consentendo la condivisione di dati codificati e protetti. La proposta RoDPR rafforza la protezione dei dati ma ammette come eccezione la ricerca, mentre l’emendamento LIBE non prevede questa eccezione, fatto questo che richiede uno specifico consenso informato per ogni uso dei dati. Il che per le malattie rare comporta un serio rischio di blocco della ricerca per mancanza di dati.

Un punto importante: anche le organizzazioni di pz con i loro registri di patologia insieme a
European Organization for Rare Diseases (EURORDIS) esprimono la loro perplessità per queste nuove proposte e emendamenti limitanti la ricerca. Il giusto diritto di privacy non è assoluto ma deve essere bilanciato con altri diritti che sono quelli della salute, il diritto di lasciare la libertà di decidere come partecipare alla ricerca, basato sul principio dell’autonomia, e il diritto di fornire dati e campioni biologici e quello della solidarietà (lo capiranno questo semplice concetto i nostri superburocrati eurocentrici? Ndr). LIBE teme che le compagnie private, se non c’è controllo, leghino i dati genetici alle persone senza alcun consenso. Sta a noi controllare e evitare che questo accada (come per tutte le azioni umane, ndr).

MALATTIE NEUROLOGICHE/NEURODEGENERATIVE/PSICHIATRICHE

Tau pathology and neurodegeneration. Lancet Neurology 2013;12:609. Il meccanismo patogenetico che causa la formazione di proteina Tau (proteina che stabilizza i microtubuli)  iperfosforilata, filamentosa e insolubile da proteina solubile e  monomerica è comune a molte malattie neurodegenerative chiamate taupatie (26 patologie tra cui anche la s. Down)(Tabella). Mutazioni dominanti di MAPT, il gene che codifica la proteina Tau, causano la demenza fronto-temporale (MIM #600274) e la sindrome Parkinson-Demenza (MIM #260540); quindi anomalie della proteina Tau sono comunque in grado di causare la degenerazione neurologica e la demenza.
Ma non tutte le anomalie Tau sono dominanti e gli aggregati proteici si formano inizialmente in alcune aree cerebrali e si diffondono in altre aree dell’encefalo secondo un meccanismo che ricorda il diffondersi dei prioni (vedi Spigolature Gennaio 2013, Maggio e Giugno 2012: The Spread of Neurodegenerative Disease. NEJM 2012;366:2126; A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases. Science 2012;366:1511).
La prevenzione di queste patologie potrebbe essere focalizzata nell’identificare la modalità di aggregazione e soprattutto di diffusione di questa proteina all’interno del SNC.

Brain homogenates from human tauopathies induce tau inclusions in mouse brain.PNAS 2013;110:9535.  Precedenti esperimenti di iniezione di estratto di cervello murino transgenico con mutazione umana P301S di MAPT (che ricapitola il fenotipo clinico e istopatologico della taupatie) nell’encefalo di topo transgenico con MAPT selvatico hanno mostrato che si producono aggregati filamentosi di Tau e diffusione di inclusioni tau dalla sede di iniezione alle altre parti del cervello.

Nel lavoro si ottengono gli stessi risultati usando omogenati di cervello umano di pz con diverse taupatie iniettati sempre nel topo transgenico wild type e nel topo non transgenico. La conferma quindi di propagazione simile a quella dei prioni.

GENETICA MEDICA/UMANA (sequenziamento esonico-genomico, proteoma e CNV)

PRIMA LA FAMIGLIA (dice il titolo). Personalmente avrei titolato UNA QUESTIONE DI FAMIGLIA
****
Family first. Nature 2013;498:408. Editoriale, che ha come sottotitolo “Better sequencing techniques are enabling some scientists to take personal genomics literally” e che conta una bella storia, anche se riguarda la scoperta da parte del padre di una malattia della propria figlia, quindi veramente Personal genomics story (Father’s genetic quest pays off.  Nature Pg. 418). Padre, Genetista clinico, che nella propria cantina ha organizzato un lab molecolare comprando apparecchiature usate per tentare di identificare, ma senza successo, la malattia. Poi si è accordato con alcuni colleghi di Illumina e forse hanno trovato il gene (TGF-β3) e individuato una nuova malattia (A Mutation in TGFB3 Associated With a Syndrome of  Low Muscle Mass, Growth Retardation, Distal Arthrogryposis and Clinical Features Overlapping With Marfan and Loeys–Dietz Syndrome. AJMG 2013; primo autore il padre). Cosa impossibile in passato perché per trovare geni malattia non si partiva dal singolo caso ma dai casi familiari. Altro aspetto non usuale è che quando si tratta di familiari si preferisce in genere affidare a altri la diagnosi e la cura. Qui no. Della specifica patologia di questa bambina non vi sono altri casi descritti e il padre, che vorrebbe sapere cosa comporti questa condizione nell’età adulta, commenta: “If I saw a single case, I might say, ‘Hallelujah”.
Un altro esempio di vero personal genomics è l’identificazione del gene della sindrome Miller in due figliastri di una genetista di Salt Lake City (Nature 2011; 478:22).
Altro esempio quello di un famoso genetista del Baylor College of Medicine affetto da una rara forma di Charcot-Maire-Tooth familiare (http://www.nature.com/news/2010/100310/full/news.2010.116.html).
Ultimo esempio: una dirigente di una compagnia americana (Life Technologies) si è accordata per far sequenziare i suoi due gemelli adolescenti affetti da una forma di distonia dopa-sensibile a colleghi sempre del Baylor;  è stata trovata una mutazione del gene SPR suscettibile di trattamento (curiosa la sintomatologia presentata con accessi di tosse e difficoltà respiratorie, sintomatologia invalidante inizialmente non collegata alla malattia; sorprendenti i risultati aggiungendo al precursore dopaminico che già assumevano anche un precursore serotoninico) (http://www.nature.com/news/2011/110615/full/news.2011.368.html).
(Leggetevi sia l’editoriale che il lavoro. Così dovremmo essere determinati e fare con i nostri pz,  ndr).

*****

Molecular genetic testing and the future of clinical genomics. Nature Reviews Genetics 2013;14:415. La diagnostica molecolare nei soggetti sintomatici, così inizia questa review, è diventata sempre più sofisticata; dai test di pochi loci  con “candidate gene approach” di ieri (e di oggi) all’analisi dell’intero genoma, prima per grosse lesioni genomiche, ora a livello di singolo nucleotide con il sequenziamento dei soli esoni (WES) o dell’intero genoma (WGS). Ma “deciphering the informa­tion that is locked in a patient’s genome is not trivial”. In questa review si discute dell’organizzazione dei servizi genetici, sono presentate le tecniche attuali di diagnosi molecolare, la loro capacità di individuare le variazioni genomiche, gli aspetti più significativi e più problematici di ogni tecnica e come possano essere implementate nella pratica clinica, soprattutto nei loro aspetti etici e metodologici (non sparla di test neonatali, diagnosi prenatale o di oncologia genetica). C’è un aspetto di enorme interesse, molto attuale che è quello dell’introduzione di WES (WGS) nella pratica clinica. In una bella Tab. Vengono elencati i vari tipi di test (neonatale, screening, diagnostici, portatore, predittivi, presintomatici, farmacogenetici) dal preimpianto, prenatale, neonatale, età pediatrica e in età adulta. Quello diretto (che identifica la variante causa di malattia) e quello indiretto (che identifica un marcatore di DNA legato al carattere di interesse ma che non è causa della malattia).
WES vs WGS: WES è già nella pratica clinica in quanto più economico e più facile da interpretare, ma si prevede che WGS, che analizza anche le varianti non codificanti avrà il sopravvento. Ma non è solo una questione di costi ma anche di interpretazione dei dati. L’analisi targeted di una serie di geni (che è la via intermedia per la diagnosi seguita in alcune sede con fondi limitati) e WES  hanno, rispetto alla WGS, una maggiore sensibilità analitica (proporzione di test con un dato genotipo che ha un risultato positivo, cioè hanno una miglior copertura del target per identificare variazioni in Hz) ma una minore sensibilità clinica (proporzione di persone con una malattia che hanno un risultato positivo). In alcuni centri WES è applicato solo per il probando e le varianti di interesse vengono confermate in altro modo.
Ma per le difficoltà economiche e interpretative WES e WGS non sono ancora i test di prima scelta per la diagnosi differenziale, anche perché richiedono per ora una conferma con altre tecniche. Ma la previsione è che la metodologia dei test orientati dal fenotipo (il risultato del test conferma il sospetto clinico), cambierà (letteralmente “alla fine svanirà”) e la diagnosi molecolare si focalizzerà sull’interpretazione dei risultati. Allora la sfida sarà quella di convertire i dati genetici in un iniziale strumento diagnostico che con i dati clinici e biometrici indirizzerà la decisione clinica e la cura in una modalità proattiva sinora non possibile. La review riporta la classificazione della varianti fatta ACMG USA sottolineando in particolare l’interpretazione di quelle di incerto significato con esempi. A queste incertezze si inserisce il fatto che i pz tendono a assumere l’iniziativa di sapere anche in autonomia e in genere vogliono sapere quello che è stato trovato. La riduzione dei costi di NGS potrà portare a una situazione con sviluppi imprevedibili, come quello di vedere un pz dopo che è stato fatto il NGS del suo genoma prima della valutazione clinica. Miglioreranno i sistemi bioinformatici, ma rimarranno ugualmente quelli interpretativi (ma questo sarà il nostro futuro, prepariamoci. Ndr).

***

Linking clinical findings with genomics. PNAS 2013;110:9615. Le innovazioni tecniche del sequenziamento high-throughput di nuova generazione ha portato una massa di dati genetici ma l’uso di questi dati da tradurre nella pratica clinica è ancora modesto, in parte dovuto alla mancanza di specifici database di interventi per le malattie genetiche. Il commento è relativo a un articolo (Clinical Genomic Database. Pg. 9851) che presenta un database che connette le malattie genetiche ai trattamenti medici disponibili. Come inizio (Aprile 2013) il Clinical Genomic Database (CGD) comprende 2.616 geni-malattia. Per metà di questi sono possibili interventi medici. Ogni voce include il gene, la malattia(e), gli alleli, la classificazione clinica, modalità di trasmissione, gli interventi medici per età, bibliografia PubMed. Gli AA sollecitano la diffusione dell’uso e feedback e collaborazione nell’aggiornamento (http://research.nhgri.nih.gov/CGD)(bello, ndr).

***

De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease. Nature 2013;490:220.
Le malformazioni cardio-vascolari sono i più frequenti difetti congeniti (0.8% dei nati vivi), in genere sporadici e associati a una riduzione della fitness (misura della capacità di sopravvivenza e di riproduzione). Questo fa pensare al contributo di mutazioni de novo. Nel lavoro è stata paragonata l’incidenza delle mutazioni de novo con sequenziamento esonico in 362 casi con grave CHD (154 pz con difetti conotroncali, 132 pz con ostruzione ventricolare sn, 79 pz con eterotassia e 6 pz con altre diagnosi)(esclusi i casi con una sindrome genetica riconosciuta) e in 264 controlli. Come c’era da attendersi, è stato trovato un eccesso statisticamente significativo di mutazioni de novo in tutte le categorie diagnostiche, in particolare (OR 7.5) per mutazioni come le non senso, frameshift e di splicing. Sono state trovate in particolare mutazioni che interessano la metilazione della lisina 4 dell’istone 3 (H3K4) o l’ubiquitinazione di H2BK120 che è richiesta per la metilazione di H3K4. Trovate anche 2 mutazioni di SMAD2 che regola la metilazione di H3K27 nei regolatori embrionali del posizionamento destro/sinistro degli organi toracici e addominali (eterotassia significa proprio “diversa disposizione” ). La combinazione di attivazione (metilazione H3K4) e inattivazione (H3K27) cromatinica regola l’espressione dei geni dello sviluppo.
Il 10% delle malformazioni cardio-vascolari gravi sono dovute a mutazioni puntiformi  o indel de novo di uno delle centinaia di geni (la stima è di 401, da 197 a 813 con IC del 95%). Situazione simile all’Autismo che condivide con CHD mutazioni de novo di alcuni geni.
Quindi solo una piccola proporzione di geni mutati è responsabile delle gravi CHD. Ci sono allora altre cause che ancora non conosciamo. Questi risultati sulla sensibilità al dosaggio di molti geni che modificano la cromatina (a proposito di nature-nurture, vedi Spigolature Giu 2013, ndr) fanno pensare che anche perturbazioni ambientali di questi pathway nella fase critica della organogenesi possano causare fenocopie di mutazioni di questi geni (stesso argomento per il deficit intellettivo in cui in due terzi dei casi non è presente né una CNV né una mutazione esonica, ndr).

****

Overexpression of Down syndrome cell adhesion molecule impairs precise synaptic targeting. Nature Neuroscience 2013;16:677. La s. Down e la syndrome Fragile X, le due più comuni cause di deficit intellettivo, sono ambedue caratterizzate da una sovraespressione proteica, nella prima dei geni sul cromosoma 21, nella seconda la mutazione determina la mancanza di proteina FMRD, che normalmente legandosi a migliaia di diversi RNA impedisce la traduzione di numerose proteine, determina un eccesso di sintesi di moltissime (migliaia) proteine. Nel lavoro si vuole verificare se vi siano molecole sovraespresse in comune nelle due sindromi e nell’autismo (segno clinico della s. Fragile X). In modelli animali (Drosofila) si dimostra che FMRD lega l’RNA di Down syndrome cell adhesion molecule (Dscam), molecola coinvolta nello sviluppo neurale e che (lo si capisce dal nome, ndr) è considerata tipica della sindrome Down (il gene è localizzato nella zona critica della sindrome e codifica una proteina transmembrana che come struttura e sequenza è molto simile alle molecole di adesione cellulare, ndr). Nel modello di Drosofila “nulla” per FMRP si trovano elevati livelli di Dscam e, sempre nella Drosofila, 3 copie del gene Dscam comportano simili anomalie sinaptiche (errori di targeting) che alterano la percezione sensoriale dell’animale. Nella Drosofila doppio mutante, “nulla” per FMRP e Hz “nullo” per Dscam, che comporta ridotti livelli di proteina, si riducono le anomalie di connessione sinaptiche e si normalizzano le anomalie comportamentali. In conclusione i livelli della proteina Dscam sono il meccanismo molecolare che condiziona il cablaggio neuronale in malattie con disabilità intellettive come la s. Fragile X, la s. Down e la s. Rett.
Altri lavori nel modello murino provano il meccanismo patogenetico di Dscam. Interessante anche, per comprendere la fisiopatologia della s. Down, il fatto che la sovraespressione di Dscam sembra sia alla base della malformazioni cardiache della Trisomia 21 nella Drosofila, nel topo e nell’uomo.

Deficits in human trisomy 21 iPSCs and neurons. PNAS 2013;110:9962. Il modelli animali della trisomia 21 hanno (nonostante il modello murino risalga agli anni ’70 se non ricordo male, ndr) la grossa limitazione di non contenere l’itero set di geni del cr. 21 dell’uomo. Sono state quindi prodotte cellule staminali totitpotenti (iPSC) da fibroblasti umani con trisomia 21, di cui una linea con mosaicismo a basso livello. Il profilo di espressione dei geni del cr. 21 nelle iPSC e nei derivati neuronali hanno come ovvio il 50% in più di materiale genetico ma anche di altri geni non localizzati sul cr. 21, fatto questo che suggerisce un risposta compensatoria allo stress ossidativo. I neuroni hanno una ridotta attività sinaptica eccitatoria e inibitoria. Lo studio delle cellule staminali totipotenti può contribuire a chiarire le cause dei difetti di sviluppo e indicare una specifica terapia.

****

Progress toward treatments for synaptic defects in autism. Nature Medicine 2013;19:685. Nel 20% dei casi di autismo è possibile individuare una causa genetica dell’autismo, patologia comune del comportamento, isolamento sociale e comportamentale. Vi sono evidenze che alla base di questa patologia vi sia un’alterata omeostasi neuronale, con alcuni geni coinvolti nella funzione sinaptica. Nei modelli animali di 14 malattie genetiche dell’uomo si è anche visto che è possibile limitare o annullare questi difetti neuronali anche nell’animale adulto, in gran parte con una terapia farmacologica e in minor misura genica (bellissima la Fig. 1 sul ruolo delle proteine dei geni coinvolti).
Molto bella anche la figura sul decorso clinico (derivata da uno studio su 6975 pz con autismo), sull’espressione dei geni delle sinapsi e sulla morfogenesi cerebrale e la Fig. 3 sulle strategie per le sperimentazioni cliniche sinaptiche nell’autismo.
In conclusione ci sono elementi per pensare a un’efficace terapia personalizzata del fenotipo sinaptico, che riguarda però solo una parte della patogenesi di questa complessa condizione, in cui vanno esplorati altri meccanismi quali quelli metabolici o dei difetti del rimodellamento cromatinico.

Mutual mutation mechanisms. Nature Medicine 2013;6:682. Commento di un articolo (Autism-Associated Neuroligin-3 Mutations Commonly Disrupt Tonic Endocannabinoid Signaling. Neuron 2013;78:498) in cui si dimostra che la neuroligina-3, molecola di adesione cellulare postsinaptica, è necessaria per il segnale endocannabinoide tonico e non fasico alle sinapsi inibitorie. Questa funzione è bloccata dalle mutazioni della Neuroligina-3 associate a autismo. Sembra quindi che l’alterazione del segnale endocannabinoide contribuisca alla fisiopatologia di questa comune patologia. Non solo un suggerimento terapeutico ma anche la possibilità che il fenotipo autistico non sia stabile ma modificabile con una specifica terapia.

Semaphorin 3d signaling defects are associated with anomalous pulmonary venous connections. Nature Medicine 2013;19:660. Un ripasso dell’apparato circolatorio: In adults, the right ventricle pumps blood through the pulmonary arteries to the lungs, and oxy­genated blood returns to the left atrium through the pulmonary veins. The left ventricle pumps blood to the systemic circulation, where oxy­gen is used by peripheral tissues, and deoxygenated blood is returned through the systemic veins to the right atrium. Se per un difetto anatomico le vene polmonari sono connesse con l’atrio ds o al sistema venoso sistemico, quello che si chiama anomala connessione polmonare venosa (PAPVC parziale, TAPVC totale), si produce uno shunt sn-ds con cianosi, sovraccarico e insufficienza cardiaca ds. E’ una malformazione frequente (0.7%) e grave. Viene mostrato come la Semaforina 3d (secreted guidance molecule semaphorin) sia cruciale per il normale sviluppo delle vene polmonari. Infatti nel topo l’inattivazione di Sema3d in omozigosi comporta un anomalo ritorno venoso polmonare e il topo adulto Sema3d^−/−  ha l’atrio e il cuore ds dilatati. Questo modello animale ha consentito di chiarire la regolazione molecolare della formazione delle vene polmonari nel topo.

Il sequenziamento di SEMA3D in 19 pz con PAPVC e in 21 con TAPVC ha identificato alcune varianti, una  missenso presente solo nel gruppo di pz e non nei controlli che potrebbe essere causativa della malformazione. Un invito a testare questo gene in altri pz.

Genetic screens to identify pathogenic gene variants in the common cancer predisposition Lynch syndrome. PNAS 2013;110:9403. Di solito non segnalo articoli di oncogenetica, ma questo credo possa essere utile anche per alter patologie in quanto presenta un metodo nuovo in vivo (in “cellulo”) per interpretare la patogenicità delle varianti trovate.

ZNF408 is mutated in familial exudative vitreoretinopathy and is crucial for the development of zebrafish retinal vasculature. PNAS 2013;110:9856. La vitreo-retinopatia essudativa familiare (FEVR) è un’anomalia di sviluppo della vascolatura retinica con vascolarizzazione incompleta e anomala periferica o alterata differenziazione dei vasi retinici, con varie complicazioni come neovascolarizzazione e formazione di essudati, emorragie vitreale, ectopia maculare e distacco retinico. E’ una malattia genetica con varie modalità di trasmissione e geni (MIM #133780 gene FZD4, #601813 lipoprotein receptor-related protein 5 -LRP5 trasmissione AR e AD, #613310 trasmissione AD low-density tetraspanin-12 -TSPAN12,

#305390,  NDP che è mutato anche nella s. Norrie  #310600). Questi geni fanno parte del patway norrina/β-catenina in cui LRP5 e FZD4 funzionano come corecettori, NDP come ligando di FZD4 e TSPAN12 come favorente la multimerizzazione di FZD4. Questi geni coprono il ∼50%  dei casi di FEVR. In una famiglia olandese con 11 pz a trasmissione AD è stata applicato il linkage, il sequenziamento esonico e l’analisi di segregazione delle varianti identificando una missenso del gene ZNF408, trovata anche in un altro pz sempre olandese. L’analisi di sequenza del gene in altri 132 pz con FEVR ha identificato un’altra missenso potenzialmente patogena in un pz di origine giapponese. La prima mutazione missenso agisce con effetto dominante negative. Il KO condizionale (indotto da morfolino) di znf408 dello zebrafish ha difetti di svulippo retinico e della vascolarizzazione del tronco, che sono correggibili con la contemporanea iniezione di RNA umano con ZNF408 selvatico ma non con quello con la mutazione.  

Releasing the Brake on Puberty. Nejm 2013;368:2513. Editoriale sulla pubertà definita come età al menarca, che era più precoce nel neolitico (correlata con la ridotta attesa di vita) poi con la rivoluzione  industriale ritardata e ora si è assestata sugli 11 anni. Mentre conosciamo cause di ritardo della pubertà (come malattie, denutrizione) sappiamo molto poco dei meccanismi che ne provano un’anticipazione (ad es. a 5-6 anni). Viene commentata la segnalazione di pubertà precoce nell’articolo sullo stesso fascicolo (Central Precocious Puberty Caused by Mutations in the Imprinted Gene MKRN3. NEJM 2013;368:2467) in cui sono state analizzati 40 persone di 15 famiglie con un probando con precocità puberale centrale  con riattivazione prematura del generatore di pulsazioni di GnRH, evento che inizia la pubertà. L’analisi dell’intero esoma ha identificato mutazioni patogene del gene imprinted paterno MKRN3 (l’espressione della copia materna del gene è soppressa, mentre la proteina MKRN3 deriva solo dalla copia paterna). La proteina, makorin RING-finger 3, è coinvolta nella ubiquitinazione e nel sistema di segnale cellulare e è espressa principalmente nell’encefalo. Nel topo in entrambi i sessi la sua espressione è molto alta al 10° giorno di vita per poi scende al valore più basso con l’inizio della pubertà quando poi inizia a crescere. La pubertà probabilmente inizia quando si annulla il meccanismo di freno che agisce sul generatore di pulsazioni di GnRH che a sua volta dà il via libera alla pubertà. L’ipotesi del meccanismo di controllo è avvalorata anche da fattori ambientali che possono provocare una pubertà precoce, come un trauma cranico, l’idrocefalia o l’effetto di irradiazioni craniche. Sappiamo poco di come MKRN3, che agisce come un freno neurobiologico, interagisca con gli altri fattori della pubertà, come kisseptina, GnRH, leptina e una serie di neurotrasmettitori sia eccitatori che inibitori.

G Proteins - The Disease Spectrum Expands. NEJM 2013;368:2515. Riassume la storia delle proteine G

(guanine nucleotide-binding proteins), eterodimeri ocn subunità alfa, beta e gamma che hanno un vasto numero di recettori (colinergici muscarinici, adrenergici, dopaminergici, serotoninergici, cannabinoidi, degli oppiacei e delle purine)(chi li ha scoperti ha avuto il Nobel per la Chimica lo scorso anno). Dei 15 geni della subunità alfa alcuni, come GNAS sono espressi ubiquitariamente, mentre altri solo in alcune cellule. La proteina G codificata da GNAS è accoppiata con molti ormoni e recettori di neurotrasmettitori per stimolare AMP ciclico. Tale proteina è la prima a essere stata associata a un malattia (Pseudoipoparatiroidismo), e mutazioni attivanti somatiche alla s. McCune-Albright. Nel lavoro nello stesso fascicolo (Mutations Affecting G-Protein Subunit α11 in Hypercalcemia and Hypocalcemia. NEJM Pg. 2476) si dimostra che mutazioni costituzionali inattivanti di Gα11 causano ipercalcemia una malattia e mutazioni attivanti causano ipocalcemia.  L’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH) , patologia con frequenza non nota, è una condizione geneticamente eterogenea con una forma 1 (#145980, gene CASR in 3q21.1), una forma 3 in cui è stato individuato recentemente il gene tramite NGS (AP2S1, MIM #600740)(Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3. Nature Genetics 2013;45:93)(vedi Articoli interesse Gen 2013) e una forma 2 (% 145981 in 19p13.3). La FHH clinicamente è in genere asintomatica (ma può avere qualche complicazione neonatale) caratterizzata da normale PTH circolante e ipermagnesemia, mentre il tipo 3 ha alti valori di PTH serica, ipofosfatemia e osteomalacia. La trasmissione è AD con penetranza completa.
Ora del tipo 2 è stato identificato il gene, GNA11, dello stesso pathway degli altri due tipi, con mutazioni con perdita di funzione, mentre mutazioni con acquisizione di funzione dello stesso gene causano ipocalcemia tipo 2 autosomica dominante. Quindi il diverso tipo di mutazione di GNA11 riduce o aumenta la sensibilità della paratorioide al calcio.
Vedi anche Germline Mutations Affecting Gα11 in Hypoparathyroidism. NEJM 2013;368:2532.

Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly. Nature Genetics 2013;45:639.  La formazione della complessa architettura cerebrale richiede il coordinamento temporale della proliferazione migrazione e stratificazione di varie popolazioni di neuroni. Alterazioni dello sviluppo corticale determinano la lissencefalia, la pachigiria, la polimicrogiria e la microcefalia, che sono associate a deficit cognitivo e epilessia e sono classificate su base clinica in base al processo coinvolto (proliferazione, migrazione, organizzazione corticale). I principali geni-malattia noti sono  ARX (MIM #300215, #308350, #300419) e WDR62 (MIM #604317), quelli codificanti le protein del citoscheletro come DCX  (MIM #300067) e PAFAH1B1 (LIS1)(MIM #607432), quelli delle tubuline  TUBA1A (MIM #611603),  TUBB2B (MIM #610031), TUBB3 (MIM #614039) e TUBB5. Ma il coinvolgimento di altri geni come WDR62 (MIM #604317) con malformazioni differenti che includono le cerebellari e la schizencefalia suggerisce una riclassificazione nosologica delle malformazioni di sviluppo corticale (MCD) che sono in genere eventi sporadici. L’applicazione del sequenziamento del whole-exome sequencing (WES) in 16 soggetti con lissencefalia o pachigiria (6 casi) o polimicrogiria (10 casi) associati con uno dei seguenti segni: cc < 2-3 DS, disgenesia cerebellare o dei gangli basali o del tronco o agenesia o disgenesia del corpo calloso. Dopo filtraggio dei dati (database e varianti di frequenza >1%) presenti 390 varianti/pz. Trovate mutazioni missenso considerate causa di malattia dei geni TUBG1, DYNC1H1(ricorrenti) e una mutazione in mosaico di KIF5C. Prove funzionali e in modelli animali dimostrano che sono mutazioni patogene.

I risultati quindi sottolineano l’importanza delle proteine centrosomiche e dei microtubuli nello sviluppo corticale.

MALATTIE COMPLESSE/STUDI ASSOCIAZIONE

Meta-analysis methods for genome-wide association studies and beyond. Nature Reviews Genetics 2013;14:379.  La meta-analisi degli studi di associazione genome-wide (GWAS) è diventato un come approccio metodologico per scoprire varianti genetiche che comportano un rischio delle più comuni malattie. In questa review viene proposta una nuova metodologia statistica e di trattamento dei dati per l’interpretazione dei dati e l’individuazione di possibili sorgenti di eterogeneità. Vengono poi fornite linee guida ai ricercatori che vogliono applicare queste tecniche di studio per programma la ricerca e interpretare i dati ottenuti. Un’interessante tabella di consorzi di alto profilo per varie patologie (con sito web, disponibilità in web dei dati): cancro mammario, cardiopatie e età, osteoporosi, caratteri antropometrici, trigliceridi e HDL, malattia infiammatoria intestinale, sclerosi multipla, schizofrenia, metabolismo glicemico, artrite reumatoide).

Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis. Nature Genetics 2013;45:664. Utilizzo di un array immunomicrochip (Illumina) per analizzare 2.816 persone (e 13.056 controlli) con Artrite Idiopatica Giovanile (JIA), inclusi i più comuni sottotipi (oligoarticolari e negativi per il fattore reumatoide). La JIA è una malattia cronica a inizio <16anni, caratterizzata da infiammazione persistente delle articolazioni, con sono dolore, tumefazione e limitazione del movimento articolare. Sono stati confermati come associati 3 loci noti (regione HLA, PTPN22 e  PTPN2) e ne sono stati identificati altri 14 nuovi a alta associazione e altri 11 con associazione meno significativa. Nel lavoro si dimostra il coinvolgimento del pathway delle citochine, in particolare dell’Interleuchina-2 nella patogenesi di JIA. E’ stato stimato che l’intero contenuto dell’Immunochip, la regione HLA e i primi 27 loci con associazione più significativa sono responsabili rispettivamente del 18%, 13% e del 6% del rischio di malattia. E per quello che resta? Altri loci non ancora identificati.

Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for pulmonary fibrosis. Nature Genetics 2013;45:613. L’interstiziopatia polmonare idiopatica (IIP) è un gruppo di patologie con fibrosi polmonare progressiva e cicatrizzazione dell’interstizio polmonare causa di morbilità e mortalità per insufficienza respiratoria. Alcune forme di fibrosi polmonari sono dovute a fattori ambientali (es. asbestosi- amianto, malattia dei minatori; tossicità da farmaci; collegenopatia vascolare-scleroderma, radiazioni) ma in genere la sua causa è appunto idiopatica. La forma più comune e grave (morte entro i 3 anni dalla diagnosi) è la Fibrosi polmonare idiopatica (IPF). In qualche caso è familiare e in pochissimi casi parte di una sindrome genetica con mutazione di TERT, TERC, SFTPC and SFTPA2. E’ stata anche identificata una variante del promotore di MUC5B, presente nel 50-60% dei pz, che in Hz dà un rischio di IPF di 6 volte e in omozigosi di 20 volte di sviluppare la malattia. Ma questa variante è presente nel 19% delle persone non affette e un terzo dei pz con IIP non ha i fattori di rischio genetico che conosciamo. L’analisi con GWAS in 1.616 pz con IIP e 4.683 controlli conferma l’associazione con TERT, MUC5B e in una regione vicino a TERC e 7 nuovi loci  (FAM13A,  DSP, OBFC1, ATP11A,  DPP9) e in due regioni (19p13 e 15q14-15). I risultati depongono per un coinvolgimento di geni della difesa dell’ospite, dell’adesione cellula-cellula e della riparazione del DNA.

Galecto Biotech. Editors’ pick. Nature Biotechnology 2013;31:481. Una nuova piccola compagnia (Galecto Tech), a differenza delle grosse compagnie concentrate sulle citochine, sta verificando una nuova terapia che ha come bersaglio una lectina, la galectina-3. Ha un ruolo nella fibrosi cardiaca (è aumentata nel 30% dei pz con insufficienza cardiaca. Il topo KO per la galectina-3 è protetto per la fibrosi epatica e renale. L’uso di inibitori di galectina-3, come TD139 e altri, riduce la fibrosi polmonare in un modello animale di tale patologia.  La galectina-3 sembra interferire con i recettori della citochina TGFβ, che è una potente induttore della fibrosi polmonare. Ma la sua soppressione potrebbe comportare effetti indesiderati anche perché è possibile che svolga anche un ruolo oncosoppressorio.  Nonostante dubbi sulla tossicità è probabile e auspicabile che TD139 entri presto nella sperimentazione clinica.

Identification of heart rate–associated loci and their effects on cardiac conduction and rhythm disorders. Nature Genetics 2013;45:621. L’alta frequenza cardiaca a riposo è associata a morbilità e mortalità cardiovascolare e per altre cause indipendentemente dai noti fattori di rischio. La presenza di fattori genetici nella variazione interindividuale della frequenza cardiaca è documentata dall’ereditabilità che varia in base alle varie stime dal 55 al 77%. Studi con GWAS hanno individuato 7 loci associati alla frequenza cardiaca, che sono piuttosto comuni nella popolazione generale ma che insieme spiegano lo 0.7% della varianza della frequenza cardiaca. Lo studio di associazione genome wide in 181.171 soggetti con la meta-analisi dei risultati di altri studi (Metabochip e Cardiochip) ha confermato l’associazione con loci della letteratura e ne ha  individuato altri 14 nuovi loci, che non sono associate a altre patologie come la pressione arteriosa, malattia coronarica, infarto m. Analizzando i geni coinvolti risulta che il controllo della frequenza cardiaca e la conduzione atrio-ventricolare abbiano simili processi cellulari. Cinque dei 21 loci sono associati alla fibrillazione ventricolare, patologia frequente nella popolazione generale. Usando modelli animali (D. melanogaster e Zebrafish) sono stati individuati altri 20 geni di 11 loci che regolano la frequenza cardiaca e che sono coinvolti nella trasmissione di segnale, nello sviluppo embrionale del cuore, nella fisiopatologia della miocardiopatia dilatativa, nell’insufficienza cardiaca congenita e nella morte improvvisa cardiaca.

Quindi nuovi pathway e nuove prospettive terapeutiche (la cosa mi interessa per la AF che mi perseguita da anni, ndr).

Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis. Nature Genetics 2013;45:570. La colangite sclerosante primitiva (PSC)(frequenza 1:10.000,  causa non nota, diagnosticata sui 30-40 anni, spesso associata alle malattie infiammatorie intestinali (IBD) e a malattie autoimmunitarie) che porta a insufficienza epatica che richiede il trapianto comporta un rischio empirico di 9-39 volte per i fratelli, indicandone una base genetica. Oltre all’associazione con il sistema HLA vi sono altri loci-geni. Nel lavoro (GWAS-Immunochip di 3,789 pz di origine europea e 25.079 controlli) si identificano 12 loci associati, oltre a quelli del sistema HLA, di cui 9 non descritti. Nonostante la comorbilità con IBD (72% dei casi), 6 dei 12 loci mostrano una significatività maggiore per PSC che per IBD, suggerendo basi genetiche non sovrapponibili tra le due condizioni. Utilizzando i dati di associazione di altre 7 malattie che sono spesso presenti nella PSC sono stati trovati altri 33 loci di rischio per PSC suggerendo quindi un comune meccanismo fisiopatologico autoimmunitario.

Genetic variants in GPR126 are associated with adolescent idiopathic scoliosis. Nature Genetics 2013;45:676. La scoliosi idiopatiche dell’adolescente è una complessa deformazione rotazionale della colonna vertebrale che si forma nel momento della crescita puberale, da causa ignota ma con un certo contributo genetico. Precedentemente mediante GWAS (più di 1000 casi e quasi 1500 controlli, popolazione giapponese) è stato individuato un locus associato in 10q24.31. Nuovo studio che include anche il cromosoma X in popolazione di discendenza europea e cinese. Individuato uno SNP in associazione significativa del gene GPR126 (encoding G protein–coupled receptor 126) che è altamente espresso nella cartilagine e il cui KO nello zebrafish determina un deficit di ossificazione della colonna vertebrale durante il suo sviluppo.

Genome-wide association analyses in Han Chinese identify two new susceptibility loci for amyotrophic lateral sclerosis. Nature Genetics 2013;45:697. GWAS in 706 pz con Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALS) e 1.777 controlli in persone di discendenza cinese (Han)(in Cina sono riconosciuti 56 gruppi etnici, Han è il principale con 92% della popolazione, wiki). I risultati dello studio suggeriscono eterogeneità di fattori di suscettibilità nella stessa popolazione e individuano due nuovi loci di suscettibilità per la ALS, che spiegano il 12.5% del totale della varianza di rischio di ALS.

TERAPIA-SPERIMENTAZIONE

****
Therapy for Duchenne muscular dystrophy: renewed optimism from genetic approaches. Nature Reviews Genetics 2013;14:373. Articolo di Translational Genetics sulla terapia della m. Duchenne il cui gene codifica una grossa proteina di struttura del citoscheletro, distrofina, assente o presente a bassissimi livelli nei pz, che è essenziale per la stabilità della membrana muscolare in quanto lega il citoscheletro interno alla matrice extracellulare. Il 65% delle mutazioni è costituito da delezioni dell’intero gene o di due hotspot.  Delezioni out-of-frame aboliscono la proteina, mentre le in-frame, responsabili della forma lieve (m. Becker), consentono la sintesi di una proteina parzialmente funzionante.  Le terapie farmacologiche sono poco efficaci e con importanti effetti collaterali. Questa review presenta gli sviluppi più recenti della terapia genica, con la terapia sostitutiva della proteina, le manipolazioni del meccanismo cellulare a livello di trascrizione genica, processamento mRNA o della traduzione.
Quindi il primo approccio terapeutico con la terapia virale di diretta somministrazione della proteina che comporta però il problema non tanto del rischio di una risposta immunitaria quanto della necessità di somministrazione locale in più muscoli. L’altra terapia, quella del read throught con l’uso di piccolo molecole che rendono i ribosomi meno sensibili o addirittura a ignorare i codoni di stop prenaturi (15% dei pz). Sono in corso sperimentazioni con questa metodica che funzione per altre condizioni come la fibrosi cistica e l’atrofia muscolare spinale (altro che la Staminina, ndr). Skipping esonico (83% delle mutazioni) con oligonucleotidi antisenso (vedi selezione di articoli precedenti, in particolare Nature Biotechnol 2012;30:904) con risultati della sperimentazione promessi per il 2014. L’aumento di livello di utrofina, proteina strutturalmente simile e correlata alla distrofina, che funziona nel topo, proteina che può essere facilmente somministrata o artificialmente stabilizzata o sopraregolata. Il vantaggio di questa terapia è che prescinde dal tipo di mutazione della distrofina, prevenendo quindi i possibili problemi immunitari legati alla somministrazione di distrofina. Tutte queste terapia sono già in sperimentazione clinica più o meno avanzata. Il take away message: 5 anni fa non c’erano terapie efficaci per la m. Duchenne. Ora ci sono ottime speranze, per le numerose sperimentazione in corso, che si disporrà di una terapia personalizzata di questa malattia. Ottima notizia anche per altre malattie genetiche considerate sinora incurabili.

***

Preventing Alzheimer’s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. PNAS 2013;110:9523. E’ possibile prevenire l’atrofia di importanti aree cerebrali legate al declino cognitivo e all’Alzheimer? Il modo più semplice sarebbe quello di modificare i fattori non genetici, come diminuire i valori elevati di omocisteina plasmatica usando le vitamine B. In una prima sperimentazione clinica randomizzata in anziani con aumentato rischio di demenza (deficit cognitivo lieve) si dimostra che alte dosi di vitamina B giornaliere (ac. Folico 0.8 mg, vit. B6 20 mg, vit. 12 0.5 mg) hanno rallentato l’atrofia cerebrale in un periodo di oltre 2 anni.
Ora si dimostra che le alte dosi di vitamine B riduce di 7 volte l’atrofia cerebrale della materia grigia di quelle regioni specificamente vulnerabili al processo degenerativo dell’Alzheimer, lobo mediale temporale incluso.  I pz in placebo gli alti livelli di omocisteinemia di partenza sono associate a un’atrofizzazione più veloce della materia grigia, prevenibile con il trattamento vitaminico. In più l’effetto benefico delle vitamine riguarda solo coloro che hanno alti livelli di omocisteina (oltre la mediana, 11 μmol/L), e che in questi l’analisi bayesiana indica la seguente catena di eventi: le vit. B abbassano l’omocisteinemia, questo determina un rallentamento dell’atrofia della materia grigia che rallenta il declino cognitivo.
Il passo ulteriore sarà di confermare questi risultati per verificare se nei soggetti con alti livelli di omocisteinemia sia addirittura prevenibile la progressione verso la demenza (nota personale: Marie-Odille Réthoré e Jérôme Lejeune nei primi anni ’70 seguivano bambini con s. Down a cui prescrivevano alte dosi di vitamina B6 giornaliere in base a una teoria metabolica che J. Lejeune aveva costruito in un complesso pathway fatto a mano libera, di cui ho una copia su diapo gentilmente datami tempo fa da Bruno Dallapiccola –posso spedirla a chi me la chiede- geniale Lejeune, ndr).

Rapid Aging Rescue? Science 2013;340:1299. Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Targeting Isoprenylcysteine Methylation Ameliorates Disease in a Mouse Model of Progeria. Pg. 1330). Le laminopatie sono un gruppo di malattie (con ampia eterogeneità allelica e variabilità fenotipica, ndr) da mutazione del gene LAMNA che codifica le proteine di membrana nucleare Lamina A e C che includono la distrofia muscolare Emery–Dreifuss 2 (EDMD2)(MIM #182350), la miocardiopatia dilatativa tipo 1A (DCM)(MIM #115200), la distrofia muscolare dei cingoli tipo 1B (MIM #159001) e la Progeria (s. Hutchison–Gilford)(MIM #176670) e altre (vedi MIM *150330. Nel lavoro segnalato negli articoli di interesse (Maggio 20313)( Lamin A/C and emerin regulate MKL1–SRF activity by modulating actin dynamics. Nature 2013;497:507) viene provato che nel modello murino di laminopatia (Lmna ^-/-)  il trattamento con inibitori di MAPK riduce nel topo il fenotipo cardiaco e muscolare del deficit di queste due proteine, fenotipo almeno in parte dovuto all’effetto sul sistema di segnale MKL.

Il meccanismo patogenetico è l’accumulo nella membrana nucleare di prelamina A mutata farnesilata e metilata, causa dell’invecchiamento precoce e della deformazione della membrana stessa con alterazione di espressione di alcuni geni (vedi Selezione articoli Marzo 2013)(A Protease for the Ages. Science 2013;339:1529). Nel lavoro di Science di Giugno 2013 si prova che la riduzione di espressione di dell’enzima ICMT (isopropenilcisteina carbossil metiltrasferasi), che partecipa alla maturazione della prelamina A, migliora nettamente il fenotipo nel modello murino di progeria indotta da KO del gene ZMPSTE24 (la cui proteina è la tappa finale della maturazione della lamina). Il topo KO ZMPSTE24 e con ridotta espressione di ICMT produce infatti meno prelamina A metilata e ha un incremento del segnale AKT-mTOR. Una possibile terapia per una malattia così devastante come la Progeria.

Mutations and the age pattern of death. PNAS 2013;110:10057. Commento dell’articolo nello stesso fascicolo (The age-specific force of natural selection and biodemographic walls of death. Pg. 10141) di genetica di popolazione. Nel commento viene riportato il grafico, che riguarda la popolazione USA, in scala logaritmica con un aumento esponenziale di morte dopo i 40 anni, per ambedue i sessi, e il rallentamento, come di plateau, a età molto avanzata, aumento che si ritiene sia dovuto all’accumulo con l’età di mutazioni deleterie.

A therapy for Pretzel syndrome. Nature Medicine 2013;6:682.  Commento del lavoro (Rapamycin prevents seizures after depletion of STRADA in a rare neurodevelopmental disorder. Sci Transl  Med. 2013 Apr 24;5:182ra53)(non ho il pdf, ma solo l’abstract). La s. Polidramnios-Megalencefalia-Epilessia (PMSE)(o anche S. Pretzel)(MIM #611087) è una grave e rara malattia del neurosviluppo caratterizzata da epilessia infantile, dismorfismo cranio-facciale, deficit cognitivo, megalencefalia, vacuolizzazione e astrocitosi della sostanza bianca con eterotopie neuronali della sostanza bianca e delle regioni subependimali. E’ una malattia AR da delezione in omozigosi di 7 kb del gene LYK5/STRADA (dall’esone 9 al 13) che codifica la pseudochinasi STRADA (STE20-related adaptor protein) necessaria per la localizzazione e la funzione della serina/treonina chinasi 11, un inibitore a monte di mTORC1. La delezione è presente in eterozigosi nel 4% della popolazione del Vecchio ordine dei Mennoniti.

Nel topo la perdita di Lyk5 induce a alterazioni della migrazione neuronale e la formazione nella corteccia cerebrale di aggregati di neuroni in sede impropria come nella s. PMSE, correggibili con la terapia con Sirolimus (rapamicina). Questo farmaco agisce anche nel controllo di mTORC1 nei fibroblasti di pz con questa sindrome. Infine la terapia con Sirolimus in 5 pz con s. PMSE ha consentito di ridurre le crisi epilettiche e di migliorare il linguaggio. Quindi l’ennesima malattia del neurosviluppo che sembra controllabile con inibitori di mTOR.