Scelta di articoli
di Genetica Clinica/Umana pubblicati in Giugno
2014 nelle seguenti riviste: British
Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
ARTICOLI DA NON PERDERE
Diagnostic
Clinical Genome and Exome Sequencing. NEJM 2014;370:2418.
Review di Leslie Biesecker Robert Green. La capacità di identificazione della
variante causativa con il sequenziamento del genoma e dell’esoma clinico, come
sappiamo, è del 25% ed è quindi importante conoscere le basi di questa nuova
tecnica diagnostica (buone immagini del sequenziamento esomico e genomico) ora
a disposizione della clinica e come selezionare i pz da sottoporre ad essa.
Intanto cosa non si vede o si vede male
(DNA ripetitivo come le triplette, CNV, varianti strutturali, anomalie
epigenetiche). Cosa ci si aspetta di trovare dopo avere escluso geni candidati:
mutazione mendeliana. Come procedere: come al solito con l’anamnesi familiare,
l’analisi del fenotipo (non limitato all’organo interessato), la ricerca in
letteratura e nei database (gratuiti es. OMIM, o a pagamento es. LMD Tab. 2:) e
consenso informato. I familiari da sottoporre all’analisi: dipende dalla
trasmissione, comunque il probando e i genitori. Per la risposta va considerata
la validità analitica (accuratezza del test, es. analisi Sanger) e validità
clinica, molto più complicata da verificare, che consiste nel ricercare la
variante in database di varianti note, ma va presentata attenzione a false
attribuzione di patogenicità. Talora la variante spiega la clinica ma altre
volte i clinici devono rivalutare la storia familiare o il fenotipo e
ripercorrere l’iter diagnostico (OMIM, GeneReviews ecc.), che richiede molta
esperienza clinica ed informatica, non possedute da tutti.
In caso di negatività la via da
percorrere è quella di rianalizzare i dati, ma di questo aspetto poco si sa.
Incidental findings: ACMG ha pubblicato le sue raccomandazioni relative a 56
geni di 24 malattie, con una probabilità di identificazione degli IF dell’1-3%.
In tal caso l’impegno del clinico è ancor più gravoso e complesso perché può
richiedere il coinvolgimento di altri clinici (cose note, ma molto utili che
sottolineano ancora una volta che occorre un considerevole aggiornamento
professionale dei genetisti, clinici inclusi, ndr).
NEUROGENETICA – MALATTIE PSICHIATRICHE
Focus on neurogenomics. Nature Neuroscience
2014;17.745. Serie di Perspectives e Review sulle
novità della genetica delle complesse patologie cerebrali. Quello che sta
emergendo in un campo che non aveva visto grandi cambiamenti negli ultimi anni
rispetto a patologie genetiche di altri organi lo si deve all’applicazione
delle nuove tecniche genetiche e ai consorzi internazionali che hanno permesso
di raggiungere numeri sufficienti per trarre le conclusioni.
Genome-scale neurogenetics: methodology and meaning. Pg 756. Perspective sull’approccio multidisciplinare per lo studio di patologie così complesse.
Prioritization of neurodevelopmental disease genes by discovery of new mutations. Pg. 764. Review sull’applicazione dei fattori statistici, clinici e biologici per la prioritizzazione dei geni e l’attribuzione del loro contributo a malattie come l’Autismo, Schizofrenia, Deficit intellettivo ed Encefalopatie epilettiche.
Sta risultando comunque che le mutazioni de novo, in particolare quelle che distruggono il gene, interessano gli stessi geni in tutte queste diverse condizioni nosologicamente distinte.
One gene, many neuropsychiatric disorders: lessons
from Mendelian diseases. Pg.
773. Review che sottolinea le difficoltà di tracciare un rapporto
tra genotipo e fenotipo e sulla necessità di applicare modelli funzionali in
differenti background genetici.
Large-scale
genomics unveils the genetic architecture of psychiatric disorders. Pg 782.
Whole-genome analyses of whole-brain data: working within an expanded search space. Pg. 791. Review sul potenziamento della genomica con il ricorso alle neuroimmagini ad alta definizione per lo studio di queste malattie.
Obsessive–compulsive disorder: an integrative genetic
and neurobiological perspective. Nature
Reviews Neuroscience 2014;15:410. Il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) è una frequente patologia psichiatrica
caratterizzato da pensieri ripetitivi (ossessioni) e comportamenti ripetitivi
(compulsioni) sentiti come non desiderati. La clinica è molto variabile e con
inizio in età pediatrica (< i primi 10 anni nel 30-50%) o successivamente,
con la possibilità che OCD infantile sia una condizione distinta da quella ad
inizio in età adulta. La Review presenta nuovi dati sulla eterogeneità
fenotipica, ereditarietà e le basi neurali proponendo come meccanismo
patogenetico un modello neuroepigenetico.
La base genetica è incontestabile
perché è molto spesso familiare (ereditabilità 40%) con significativi rischi
empirici soprattutto se nel pz l’insorgenza è in età pediatrica (Tab. 1 con rischi
empirici per consanguinei di primo grado di affetti: il rischio se OCD
infantile nel probando raggiunge il 22% vs il 2% della popolazione generale).
Inconclusivi gli studi GWAS, compatibili con una patologia poligenica con
>100 geni ad effetto additivo, soprattutto quelli dei sistemi
glutammatergici, serotoninergici e dopaminergici. Nella Review vengono
considerate le basi neurali e i trattamenti in uso. La parte finale riguarda
l’ipotesi di una meccanismo epigenetico concausale da stress ambientale
perinatale o psico-sociale, traumatico o infiammatorio che modifica
l’espressione dei geni dei pathway su indicati.
MALATTIE
NEUROLOGICHE/NEURODEGENERATIVE
A population perspective on the
IWG-2 research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease. Lancet Neurology 2014;13:532. L’International Working Group (IWG) per i
nuovi criteri di ricerca per la diagnosi di M. Alzheimer ha pubblicato una
revisione dei criteri del 2007, aggiornando l’algoritmo diagnostico con nuovi
metodi di misura (Advancing research diagnostic criteria
for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. Pg. 614).
Vedi anche
la lettera all’editore (Developing biomarkers for cerebral amyloid angiopathy
trials: do potential disease phenotypes hold promise? Pg. 538) con la risposta.
The
Forgetting Gene. Nature 2014;510:26. La storia della scoperta del gene
APOE, con i suoi alleli 2, 3 e 4, dal 1991 ai giorni nostri. Dopo più di 20
anni APOE4 rimane il principale fattore di rischio genetico: ereditandone una
copia il rischio di malattia cresce di 4 volte, con due copie cresce di 12
volte e ad insorgenza più precoce (vedi bel grafico con rischio per età i base
al genotipo APOE). Rimasto praticamente dimenticato ora viene riscoperto e
rivalutato, anche se per ora non si conosce la funzione della proteina a livello cerebrale.
Nel 2009 il genetista che ha contribuito ad identificare APOE come
un fattore di rischio ha identificato una parte non codificante che varia di
lunghezza di un gene, TOMM40, vicino al locus APOE, con una relazione tra
lunghezza di questo tratto di DNA ed espressione di ambedue i geni.
Interessante perché l’espressione di TOMM40 ha effetto sulla vita dei
mitocondri. Filone di ricerca che potrebbe portare a risultati insperati. C’è una sperimentazione in Fase III della durata
di 5 anni con il reclutamento di 6000 anziani sani per la valutazione del
rischio Alzheimer con algoritmo basato sull’età, APOE e TOMM40 e per una
terapia con un farmaco, pioglitazone (della classe dei tiazolidindioni, già approvato per il Diabete 2), per verificarne
l’effetto sulla comparsa dei segni dei primi segni dell’Alzheimer per coloro
che risultano con l’algoritmo ad alto rischio per questa malattia.
Genome-wide
RNAi screen identifies the Parkinson disease GWAS risk locus SREBF1 as a
regulator
of mitophagy. PNAS 2014;111:8494. Sono note mutazioni di geni causa di forme mendeliane (AD
e AR) di Parkinson familiare favorendo la comprensione dei meccanismi delle
forme familiari. Per le forme sporadiche, che sono la maggior parte, studi di
associazione con GWAS hanno individuato vari loci considerati potenzialmente fattori
di rischio di questa patologia per la quale praticamente non c’è cura.
L’ipotesi di una disfunzione mitocondriale è stata a lungo considerata come un
importante fattore patogenetico, anche per l’individuazione di due geni, PINK1
e Parkin, che agiscono insieme nel turnover mitocondriale. Primi risultati di
uno screening di RNAi per identificare geni regolatori del pathway PINK1/Parkin.
Identificati vari geni, tra cui alcuni (SREBF1, FBXW7) del pathway della
lipogenesi che promuovono la traslocazione di Parkin nei mitocondri e la
successiva mitofagia (clearance autofagica dei mitocondri danneggiati). Da
sottolineare che mediante GWAS proprio il gene SREBF1 è risultato come locus a
rischio di Parkinson sporadico. Vi sono quindi più elementi che sottolineano la
disfunzione della mitofagia nella patogenesi del Parkinson sporadico.
Quality-control pathway
unlocked. Nature 2014;510:44. La m. Parkinson è una
m. neurodegenerativa che si ritiene dovuta a una patologia dei mitocondri, con
un accumulo di mitocondri non funzionanti che causano non solo una crisi
energetica cellulare ma anche un eccesso di prodotti tossici per la cellula.
Due enzimi implicati nella m. Parkinson, PINK1 e Parkina, sono responsabili
dell’eliminazione dei mitocondri alterati, ma non si conosce come
interagiscano. Tre pubblicazioni indicano che la proteina ubiquitina
fosforilata sia il legame tra PINK1 e Parkina chiarendo i meccanismi di
regolazione di Parkina e di eliminazione dei mitocondri tramite mitofagia (Ubiquitin
is phosphorylated by PINK1 to activate parkin. Nature;510:362)(Parkin is activated by PINK1-dependent
phosphorylation of ubiquitin at Ser65. Biochem J. 2014:15:460)(PINK1 phosphorylates ubiquitin to activate Parkin E3 ubiquitin ligase
activity. )( J Cell Biol.
2014;205:143). Importante: farmaci che mimano l’effetto della fosfo-ubiquitina sono candidati
per la terapia del Parkinson ereditario e sporadico.
Sempre a proposito di mitofagia, che è un’autofagia selettiva che costituisce un controllo di qualità
mitocondriale: The Diabetes
Susceptibility Gene Clec16a Regulates Mitophagy. Cell 2014;157:1577. Il
gene di suscettibilità per il diabete tipo 1 Clec16a (C-Type Lectin Domain Family 16, Member A)(associato
anche con la Sclerosi multipla e a patologia surrenalica) interagisce con
l’ubiquitina ligasi E3 Nrdp1 per regolare la mitofagia regolata dalla Parkina
nelle cellule beta pancreatiche contribuendo all’omeostasi glucidica. Nel
Diabete 1 alterazioni funzionali della mitofagia possono essere causa di
un’insufficiente funzione delle cellule beta.
Abrogation of α-synuclein–mediated dopaminergic neurodegeneration in
LRRK2-deficient rats. PNAS 2014;111:9289.
Mutazioni missenso di LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) sono la più
frequente causa di Parkinson ad insorgenza tardiva, ma non si conosce il ruolo
di questo gene nella neurodegenerazione. In questo lavoro utilizzando ratti KO
LRRK2 si rileva una resistenza alla neurodegenerazione dopaminergica provocata
dall’iniezione intracranica di lipolisacaride.
I
risultati ottenuti suggeriscono che l’inibizione di LRRK2 abbia un effetto
neuroprotettivo modulando le risposte neuroinfiammatorie. Un potenziale
efficace approccio terapeutico per rallentare o fermare la progressione di patologie
cerebrali in cui la neuroinfiammazione e l’attivazione di cellule mieloidi conducono
a disfunzione e degenerazione neuronale.
Balancing act. Nature
2014;510:347. News & Views
dell’articolo The
mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy. Nature
2014;510:370. USP30 è una deubiquitinasi (le DUB
sono enzimi in grado di eliminare l’ubiquitina, proteina che comporta una
modificazione post-traduzionale delle proteine che solitamente porta alla sua
degradazione) localizzata
nei mitocondri, che antagonizza la mitofagia da PARK2 e PINK1 codificate da due
geni associati alla m. Parkinson. Si ipotizza, basandosi su studi nel topo, che
l’inibizione di USP30 potrebbe essere benefica per la m. Parkinson in quanto
promuove la clearance mitocondriale e il controllo di qualità.
Skin may hold the key for
Parkinson’s. Science 2014;344:1239. Commento di
un articolo (Plasma exosomal α-synuclein is likely CNS-derived and increased in
Parkinson's disease. Acta Neuropathologica 2014, 6
July) sulla
possibilità di dosare l’α-sinucleina (proteina importante nella
patogenesi del Parkinson e potenziale biomarcatore nel liquor cefalorachidiano)
nei nervi autonomi e sensitivi ottenuti da biopsia cutanea. Se confermato
(l’esame è risultato positivo in 16 su 31 pz con Parkinson) potrebbe essere usato
per diagnosi (mancano marcatori efficaci) e per seguire la progressione della
malattia.
NGS/GENETICA UMANA/CLINICA
****
Rare inherited kidney diseases:
challenges, opportunities, and perspectives. Lancet 2014;383:1844. Fascicolo quasi interamente dedicato alle
patologie renali e al trapianto di rene (Seizing the opportunity to rethink
renal research. Lancet 2014;383:1782). Tra le varie note-commenti e
articoli segnalo Rare inherited kidney diseases: challenges, opportunities,
and perspectives. Lancet 2014;383:1844. Review (un A è italiano, Mario
Negri BG) che sottolinea che il 10% degli adulti e la quasi totalità dei
bambini che ricevono un trapianto hanno una malattia ereditaria. Elencate molto
bene in Tab. 1 e classificate le varie condizioni sindromiche e non, che sono
causa di anomalia di crescita e di struttura dei reni, incluso lo sterminato
numero delle ciliopatie e in Tab. 2 le malattie di alterata funzione renale.
Vengono discusse anche le opportunità diagnostiche
prognostiche e terapeutiche ricorrendo alla tecnologia “omica”. E infine le
possibilità terapeutiche dal 1981 (cisteamina per la cistinosi) al 2013 con la prima
sperimentazione clinica con octreotide a lento rilascio per la malattia
policistica renale AD. Ottimo.
Vedi anche website of the Working Group on Inherited Kidney Diseases (http://www.era-edta.org/wgikd/ERA-EDTA_working_group_on_Inherited_kidney_disorders.htm).
Articolo del Maggio omesso nella prima
stesura del blog di Maggio 2015.
***
Painful and
painless channelopathies. Lancet Neurology 2014;13:587. Notevoli progressi nella comprensione delle malattie
con alterata percezione del dolore grazie al migliore accertamento e alla
migliore caratterizzazione fenotipica e alle nuove tecniche di sequenziamento.
Mutazioni con perdita di funzione di un gene danno insensibilità al dolore,
mutazioni con acquisizione dello stesso gene (SCN9A) un’aumentata percezione
del dolore (vedi No pain, more gain. Nature Genetics 2013;45:1271)(Selezione
articoli Nov 2013). Molti geni coinvolti nella percezione del dolore sono
canali ionici che partecipano alla trasmissione dell’informazione da
parte di neuroni (nocicettori) lungo l’assone dalla periferia al midollo
spinale. La ridotta espressione di queste molecole è causa di patologie
caratterizzate da dolore acuto o cronico, e quindi una buona base per trovare
nuovi analgesici. In questa Review vengono considerate ed elencate la varie
malattie genetiche da alterata sensazione del dolore, le varianti genetiche
(SNP) associate al rischio di sindromi dolorose acquisite (osteoartiti,
sciatica, sindrome dell’arto fantasma e altre) e le possibilità attuali e
future ricorrendo a farmaci molecolari che hanno come bersaglio i canali
ionici.
***
Sphingolipid
lysosomal storage disorders. Nature 2014;510:68. Le malattie lisosomiali sono errori congeniti del
metabolismo caratterizzati dall’accumulo di macromolecole nel sistema
endocitico tardivo. Sono malattie mendeliane che tutte insieme hanno una
frequenza di 1:5.000 nati vivi con mutazione di geni che codificano proteine
lisosomiche, in genere enzimi o i cofattori non enzimatici. In questa review
viene considerato un gruppo di queste malattie, quelle con accumulo di
glicosfingolipidi (cerebrosidi es. m. Krabbe; sulfatidi
es. Leucodistrofia metacromatica; globosidi es. m. Fabry; gangliosidi es. m.
Tay.Sachs).
La review prende in considerazione le
varie terapie approvate: enzimatica sostitutiva, riduzione del substrato (per
il Gaucher), chaperonica (stimolazione enzimatica), genica (Tay-Sachs),
trapianto di midollo. E le prospettive future.
**
Spinocerebellar ataxia type 2:
progression before diagnosis. Lancet Neurology 2014;13:445. Commento di una studio longitudinale pubblicato sullo stesso fascicolo (Progression
of early features of spinocerebellar ataxia type 2 in individuals at
risk: a longitudinal study. Pg.
482.) di 40 pz a
rischio di Atassia Spinocerebellare (SCA2)(MIM #183090), malattia da espansione
di una tripletta CAG nella regione codificante di ATXN2, la seconda atassia
come frequenza. Lo studio ha riguardato 21 pz con la mutazione seguiti per 6-27
anni (mx di 7 controlli longitudinali) e 19 controlli (figli senza mutazione di
pz con mutazione del gene) nel periodo 1986-2013 a Cuba dove, per effetto del
fondatore, la malattia ha una frequenza particolarmente alta. Due dei 21
portatori non ha sviluppato segni nel corso entro il termine dello studio.
L’81% dei portatori ha avuto crampi dai 4 ai 12 anni prima dell’atassia e l’81%
ha avuto anomalie sensoriali comparse però successivamente (da 1 a 8 anni
prima dell’atassia), tandem gait anomalo 1-2 anni prima. Come per tutte le
malattie neurodegenerative la sperimentazione clinica va applicata prima del
danno neurologico, che è irreversibile. Il commento termina così: “Future studies will need to define the ideal
time for early intervention and, more importantly, to identify new potential
therapeutic approaches”.
NB: articolo del Maggio omesso nella
prima stesura del blog di Maggio 2015.
***
Cross-talk between imprinted loci in Prader-Willi
syndrome. Nature
Genetics 2014;46:528. La s. PW è dovuta alla mancata
espressione di gene paterni localizzati in una specifica sede sul cromosoma 15
soggetta ad imprinting genomico, tra cui l’RNA non codificante IPW. Gli AA (The noncoding RNA IPW regulates the imprinted DLK1-DIO3
locus in an induced pluripotent stem cell model of Prader-Willi syndrome. Pg. 551) dimostrano
che tale lncRNA, localizzato nella regione critica PWS, modula l’espressione di
geni materni che sono espressi (MEG)(MEG3,
MIR370 e MIR409) e che sono localizzati in un
locus imprinted (DLK1-DIO3) sul cromosoma 14. Nel lavoro è stato osservato che
la mancanza di geni imprinted nel locus PWS aumenta l’espressione dei geni del
locus DLK1-DIO3, suggerendo che un gene nel locus PWS normalmente riduce
l’espressione di questi geni. Questo significa che in un determinato periodo
dello sviluppo non sia sufficiente l’effetto imprinting per ridurre
l’espressione dei geni MEG, ma che occorra l’intervento di un altro regolatore.
I risultati del lavoro, dicono gli AA, suggeriscono che alcuni segni clinici
del fenotipo PWS possano essere dovuti alla sregolazione di un locus imprinted
diverso da quello della regione critica PWS. E, ancor più importante, il
cross-talk nel corso dello sviluppo embrionale tra i loci PWS e DLK1-DIO3
suggerisce che l’effetto parentale imprinting è molto più complesso di
quello che conosciamo.
***
Mosaic
loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival
and higher risk of cancer. Nature Genetics 2014;46:624. Nell’ambito di uno studio mediante analisi SNP
dell’intero genoma di una gran numero di persone con > 40 anni e con
informazioni fenotipiche note (come dovrebbe sempre essere, non siamo topi,
ndr) è stato selezionato un gruppo di età variabile da 77.7 a 83.6 anni alla
ricerca di varianti genetiche di struttura (inclusa UPD). La più frequente
anomalia è stata la perdita del cromosoma Y (LOY), che già si conosceva come
evento relativamente comune ma di cui non si conoscono le conseguenze
fenotipiche: 8.2% con >18% dei leucociti con LOY (2.4% con >35% di
leucociti con LOY). Lo studio di associazione con la clinica mostra che LOY è
associato a rischio per ogni causa di mortalità (hazards ratio (HR) = 1.91, 95% IC = 1.17–3.13) e mortalità per cancro non
ematologico (HR = 3.62, 95% IC = 1.56–8.41), e la sopravvivenza dei maschi con LOY
è risultata più breve di 5.5 anni.
Questi risultati sono stati confermati
ricorrendo ad un’altra coorte di persone di età lievemente inferiore (69.8–70.7 anni) in cui la frequenza di LOY è
stata del 20.5%.
Conclusioni (vedremo da altri studi, ndr): questo sottolinea che
il cromosoma Y non è solo il cromosoma della determinazione del sesso e
potrebbe spiegare la maggiore morbilità per tumori dei maschi. In più potrebbe
essere usato come marcatore della carcinogenesi, sempre maschile (ma allora
ricorrendo a una FISH su linfociti non stimolati, veloce e costa molto meno,
ndr).
Screening an Asymptomatic Person for
Genetic Risk. Clinical Decisions. NEJM 2014;370:2442. Cosa faresti in questa
situazione? Maschio 45enne
sano che dopo una visita ai suoi parenti in Europa realizza che 3 sono morti di
cancro: al seno (zia mat a 52 anni), alle ovaie (non ben ricordata la persona)
e uno zio alla prostata. Chiede che fare “before the cancer gets me”. Gli
proporreste test genetico e se sì, cosa? Screening dei geni del cancro o
dell’esoma? Il primo parere è: “Recommend Sequencing of Cancer
Genes Only, if Certain Conditions Are Met”. Infatti prima va rivalutata bene
l’anamnesi (stessa linea biologica), poi chi testare per primo, idealmente
l’affetto, ma in questo caso sua madre e infine pannello di geni del cancro.
Il secondo parere è: “Recommend Whole-Genome Sequencing”.
Costa come il targeted, ma vede anche riarrangiamenti genomici e gli introni ed
è in grado di rilevare anche varianti secondarie come quelle collegate alla
farmacogenetica utili nel caso di chemioterapia (es. tossicità alla
vincristina). Se non è disponibile un parente affetto l’esame può essere
indicato per il probando (non c’è il rischio della genetizzazione? Ndr). E voi che direste?
RAF1 mutations in
childhood-onset dilated cardiomyopathy. Nature Genetics 2014;46:635.
La miocardiopatia dilatativa (DCM) è una dilatazione ventricolare sn con
disfunzione sistolica frequente (1:250 persone) ed è dovuta a varie cause,
incluse quelle genetiche con almeno 40 geni coinvolti, in gran parte
codificanti proteine sarcomeriche, molte coinvolte nella miocardiopatia
ipertrofica (HCM). Nel 50-60% dei casi DCM non è identificabile alcuna causa. E’
noto che vi sono forme sindromiche con alta frequenza di HCM da alterato
pathway RAS-MAPK, le RASopatie, ma sinora tale pathway non era stato preso in considerazione
per le DCM. Anche se in modelli animali la perdita di SHP-2 o di RAF1 è causa
di DCM.
Il risequenziamento dei geni del
pathway (PTPN11, HRAS, KRAS, RAF1, BRAF, SOS1, MEK1, MEK2 and SHOC2) di varie coorti di pz di diversa provenienza con DCM ha
consentito di individuare in 3 diverse coorti mutazioni rare funzionali di RAF1
nel ~9% casi di patologia cardiaca iniziata
in età pediatrica (età media 12.6 anni), negativi allo screening di 12 geni
correlati alla miocardiopatia (MYH7,
MYH6, MYBPC3, TNNT2, TPM1, MYL3, MYL2, TNNI3, PRKAG2, LMNA, PLN and TTN). Nessuno dei pz con
mutazione ha segni clinici della RASopatia. L’espressione di queste mutazioni
negli embrioni di zebrafish causa insufficienza cardiaca con iperattivazione
AKT, normalizzata con terapia con rapamicina. Da sottolineare che le
miocardiopatie (DCM e HCM) associate a mutazioni RAF1 sono alleliche ma risultano
biologicamente distinte (quelle associate a HCM hanno un’aumentata attività
chinasica con considerevole attivazione di ERK,
quelle associate a DCM hanno una ridotta o modestamente aumentata
attività chinasica, iperattivazione di AKT ma non di ERK con fenotipo cardiaco
parzialmente corretto da un inibitore AKT-mTOR). Una possibile terapia per un
sottogruppo di queste gravi e frequenti patologie.
Null Mutation in Hormone-Sensitive Lipase Gene and
Risk of Type 2 Diabetes. NEJM 2014;370:2303. Mutazioni di geni che
codificano proteine regolatrici dell’omeostasi energetica tramite la lipolisi
sono coinvolti nelle malattie metaboliche. Da qui l’idea di sequenziare 12 di
questi geni in una comunità “Amish del Vecchio Ordine” con trigliceridemia agli
estremi della distribuzione normale che ha portato ad identificare una
delezione frameshift del gene LIPE codificante la lipasi sensibile agli ormoni,
enzima chiave della lipolisi. La ricerca della delezione in un ampio campione
di Amish ha consentito di verificare l’effetto della delezione sul metabolismo.
Inoltre è stato possibile analizzare il tessuto sottocutaneo addominale di
alcuni soggetti omozigoti per la delezione, su alcuni eterozigoti e su altri
non portatori per studiare le caratteristiche istologiche del tessuto adiposo,
la lipolisi, l’attività enzimatica, il rilascio di citochine e i livelli di
mRNA e di proteina.
La delezione in eterozigosi comporta dislipidemia,
steatosi epatica, resistenza insulinica sistemica e diabete. Nel tessuto
adiposo degli omozigoti manca la proteina codificata da LIPE, gli adipociti
sono piccoli, vi è resistenza insulinica ed infiammazione. In loro vi è una
sottoregolazione dei geni dei pathway che interessano l’adipogenesi, la
sensibilità insulinica ed il metabolismo lipidico.
De novo mutations in HCN1
cause early infantile epileptic encephalopathy. Nature Genetics 2014;46:640.
Le encefalopatie epilettiche infantili precoci (EIEE) sono un gruppo di
malattie caratterizzate da crisi convulsive ricorrenti ad insorgenza neonatale
o infantile accompagnate da deficit psicomotorio e cognitivo. Sono note almeno
15 malattie genetiche, in gene AD de novo, ma anche XLR e AR (vedi anche Loss of CDKL5 disrupts kinome profile and
event-related potentials leading to autistic-like phenotypes in mice. PNAS
109:21516)(Articoli Dicembre 2013). E’ stato applicata l’analisi
dell’intero esoma in 39 trios con probandi affetti da EIEE tra cui pz con
quadro clinico simile alla s. Dravet senza mutazioni di SCN1A e PCDH19, identificando due mutazioni missenso del gene
HCN1. Ampliando la casistica (a me risultano screenati 196 casi) in totale sono
state identificate 6 mutazioni missenso del gene, 5 de novo e 1 a trasmissione
non nota, con meccanismo patogenetico non ben precisato (perdita o acquisizione
di funzione?). Il fenotipo è caratterizzato da un quadro Dravet-simile con crisi
epilettiche iniziate tra i 4 e i 13 mesi farmacoresistenti sia febbrili che
afebbrili, sia miocloniche che generalizzate, con progressione verso assenze
atipiche, deficit cognitivo e tratti autistici. Questa è la prima segnalazione che
mutazioni di HCN1 sono causa di epilessia.
Mutations in CCNO result in congenital
mucociliary clearance disorder with reduced generation of multiple motile
cilia. Nature
Genetics 2014;46:646. Le cilia sono organelli lunghi e
sottili che escono dalla superficie di tutte le cellule polarizzate (cellule
con, ad es., una superficie esterna e una interna come le epiteliali) e hanno
funzione di segnale cellulare e di motilità. I movimenti ciliari coordinati ripuliscono
le vie aeree da detriti cellulari, particelle inalate e microbi. Viene
riportata una nuova malattia da deficit di clearance delle vie aeree distinta
dalla fibrosi cistica e dalla Displasia Ciliare Primitiva (MIM #244400).
E’ stata studiata una famiglia di
consanguinei del Kwait con più membri con una malattia cronica ostruttiva
polmonare da deficit di clearance delle vie aeree con bronchiectasie. Le
cellule epiteliali respiratorie hanno una considerevole riduzione del numero di
cilia mobili multiple. In questa famiglia è stato applicato WES che ha
individuato una mutazione in omozigosi con perdita di funzione del gene CCNO (ciclina
O), gene espresso in sede apicale citoplasmatica delle cellule multiciliate e che
agisce a valle della multicilina, che promuove l’assemblaggio del centriolo e
la ciliogenesi nel corso della differenziazione delle cellule multiciliate.
Recurrent
activating mutation in PRKACA in
cortisol-producing adrenal tumors. Nature Genetics 2014;46:613. L’iperplasia
surrenalica ACTH indipendente è caratterizzata da un eccesso di secrezione
cortisolica e bassi livelli di ACTH circolante e causa la sindrome Cushing
(ipercortisolismo endogeno) in età adulta. La patogenesi molecolare degli
adenomi surrenalici non è ancora completamente nota con mutazioni somatiche in una
ridotta percentuale di adenomi, mutazione identificata mediante WES (Constitutive Activation of PKA Catalytic
Subunit in Adrenal Cushing’s Syndrome. NEJM 2014;370:1019)(selezione
articoli Marzo 2014) e anche soggetti
con mutazione germinale (ARMC5 Mutations in
Macronodular Adrenal Hyperplasia with Cushing’s Syndrome. NEJM 2013;369:2105)(Selezione Articoli
Novembre 2013). In questo studio mediante WES
in adenomi surrenalici in pz con s. Cushing (senza CNV somatiche o mutazioni
TP53 o RB1) sono state trovate mutazioni con acquisizione di funzione note in
CTNNB1 (beta-catenina) o in GNAS, mentre in altri adenomi sono state trovate
mutazioni di PRKACA (subunità
catalitica (Cα) della proteina
chinasi cAMP-dipendente- PKA), mutazioni trovate nel 35% degli adenomi in
ulteriore campione. Le mutazioni di PRKACA, GNAS e CTNNB1 sono risultate mutualmente esclusive, quindi ognuna è sufficiente
per produrre l’adenoma. PKA induce quindi la produzione di cortisolo e la
proliferazione cellulare.
Distinct neurological disorders with
ATP1A3 mutations. Lancet Neurology 2014;13:503. Eterogenità allelica con
fenotipi diversi per il gene ATP1A3 che codifica la subunità α3 della pompa sodio-potassio (Na+/K+-ATPasi) e in
cui mutazioni diverse (con una sola eccezione) causano due diverse malattie, la
Distonia Parkinsonismo ad esordio rapido (RDP)(MIM #128235) e l’Emiplegia
alternante 2 (AHC)(MIM #614820). Anche se parzialmente si incominciano a capire
le conseguenze funzionali delle mutazioni di questo gene con il ricorso a
modelli in vitro e negli animali di laboratorio. Poco ancora è conosciuto sul
perché mutazioni diverse causino i due diversi fenotipi. Mentre le mutazioni che
causano RDP sono diffuse, quelle causa di AHC sono concentrate in specifiche
aree della proteina.
Articolo del Maggio omesso nella prima
stesura del blog di Maggio 2015.
When lymphocytes run out of steam. Nature 2014;510:222. Commento dell’articolo sullo stesso fascicolo (CTP
synthase 1 deficiency in humans reveals its central role in lymphocyte
proliferation. Pg. 288). Buon inizio
del commento (News & Views) con una semplice spiegazione del ruolo dei
linfociti a protezione dei microorganismi come virus e batteri: esistono due
tipi di linfociti, T e B, che in presenza di molecole antigeniche che derivano
dai microorganismi vanno incontro a una serie di modificazioni molecolari che li
portano ad uno stato di attivazione. Tale risposta dipende da recettori degli
antigeni sulla superficie cellulare e comporta una rapida proliferazione
cellulare e un’aumentata protezione immunitaria. La mancata risposta metabolica
necessaria per la proliferazione cellulare è alla base di una nuova malattia da
carenza immunitaria, che viene ora descritta. Studiati con sequenziamento
esomico alcuni pz provenienti dall’Inghilterra Nord ovest con difetto
immunitario precoce (epoca di inizio: nascita-5 anni) con infezioni vitali (EBV
o VZF) e batteriche ricorrenti con fenotipo dello spettro dell’immunodeficienza
combinata dell’immunità adattiva; 6/8 pz hanno avuto trapianto di cellule
staminali ematopoietiche.
Identificata
mutazione in omozigosi del gene CTPS1, probabilmente per un effetto fondatore, codificante
la CTP sintetasi 1 (catalizza la reazione di amminazione in posizione 4
dell’anello pirimidinico dell’UTP, per formare CTP) che comporta nei portatori
l’assenza dell’enzima nei linfociti. In questi linfociti la stimolazione
antigenica non aumenta i livelli di CTP (citosina trifosfato) riducendo la
sintesi di DNA e quindi la proliferazione linfocitaria con conseguente alterata
risposta immunitaria.
Cardiomyopathy,
mitochondria and Barth syndrome: iPSCs reveal a connection. Nature Medicine 2014;20:585. La s. Barth è una
mitocondriopatia XL (MIM #302060) con interessamento del muscolo scheletrico e
cardiac da mutazione del gene Tafazzina, una aciltransferasi responsabile della
acilazione della cardiolipina che è il principale fosfolipide della membrana
interna dei mitocondri. Ricorrendo a cardiomiciti ottenuti da cellule staminali
pluripotenti indotte di pz con questa sindrome si osserva (Modeling
the mitochondrial cardiomyopathy of Barth syndrome with induced pluripotent
stem cell and heart-on-chip technologies. Pg 616) un
incremento di produzione nei mitocondri di radicali liberi dell’ossigeno (ROS)
come meccanismo causale della disfunzione contrattile cardiaca. Gli AA
sottolineano che la conoscenza della patogenesi di questa e di altre malattie
simili può costituire una base per possibile terapia per ora non disponibile.
Smokers with gene defect have higher
risk of developing lung cancer. BMJ 2014;348:g3621. Commento
dell’articolo Rare
variants of large effect in BRCA2 and CHEK2 affect risk of lung cancer. Nat Genet 2014; published online 1 June; doi:10.1038/ng.3002 in cui si dimostra che i
fumatori che hanno una variante di BRCA2 (c.9976T) hanno il 25% di rischio di
sviluppare un tumore al polmone contro il 13% di chi non ha tale variante, con
OR di 2.47 per il tumore a cellule squamose. Da sottolineare che il 2% della
popolazione ha questa specifica variante incriminata. Analoga associazione tra
tumore a cellule squamose del polmone con un secondo gene, CHEK2, la cui funzione è di impedire
ad una cellula di dividersi in presenza di danno del DNA. Questo offre
l’opportunità per una terapia specifica.
Short RNAs and shortness of breath.
Nature 2014;510:40. News & Views di un articolo sullo stesso fascicolo (miR-34/449 miRNAs are required for motile
ciliogenesis by repressing cp110. Nature 2014;510:115).
Nel topo la delezione di 6 molecole RNA causa difficoltà respiratorie e difetti
di fertilità per un alterato assemblaggio delle cilia sulla superficie cellulare.
E’ possibile che la comprensione di questi meccanismi possa aiutare a comprendere
la fisiopatologia nelle sindromi con discinesia primaria nell’uomo.
Specific disruption of thalamic
inputs to the auditory cortex in schizophrenia
models. Science 2014;344:1178.
Nella SCZ le allucinazione uditive sono ridotte da farmaci antipsicotici che
inibiscono i recettori dopaminici D2 (Drd2), ma non si sa né come né perché.
Nella corteccia uditiva del modello di topi con microdelezione 22q11 è stata
identificata una specifica soppressione della trasmissione sinaptica a livello
delle proiezioni talamo-corticali glutammatergiche. Il difetto è dovuto ad un
aumento di Drd2 nel talamo che rende le proiezioni talamo-corticali dei topi
con delezione sensibili agli antipsicotici causando una riduzione della
risposta di startle acustica simile a quella dei pz con SZ. L’aploinsufficienza
di Dgcr8 (vedi
Articoli di interesse dell’Ottobre e Gennaio 2013: Deficits in microRNA-mediated
Cxcr4/Cxcl12 signaling in neurodevelopmental deficits in a 22q11 deletion
syndrome mouse model. PNAS 2013;110:17552) (Derepression of a Neuronal Inhibitor due to miRNA Dysregulation in a Schizophrenia-Related
Microdeletion. Cell 2013;152:262),
gene presente nel segmento deleto e che è un componente essenziale del
complesso microprocessore essenziale per la formazione di miRNA, comporta un aumento
di Drd2 e l’eccesso di sensibilità ai farmaci. Questo suggerisce che
l’alterazione talamo-corticale dipendente da Dgcr8-microRNA-Drd2 sia un evento
patogenetico della psicosi associata alla SCZ.
Mutations
disrupting the Kennedy phosphatidylcholine pathway in humans with congenital
lipodystrophy and fatty liver disease. PNAS 2014;111:8901. La fosfatidilcolina (PC) è il principale
glicerofosfolipide delle cellule eucariotiche ed è un componente essenziale
delle membrane cellulari. E’ nota la sua biosintesi ma non la sua esatta
funzione. E l’osservazione di due pz con alterata sua sintesi ci aiuta a capirla.
Osservati due pz non correlati con mutazione biallelica con perdita di funzione
del gene fosfato citidil transeferasi 1 (PCYT1A), l’enzima limitante di questo
pathway, che comporta una riduzione di espressione di PCYT1A e una ridotta
sintesi di PC. Clinicamente i pz hanno una grave steatosi epatica, bassi
livelli di colesterolo HDL (“buono”, ndr), lipodistrofia, grave resistenza
insulinica con diabete. Questo ci dice il ruolo di PC da sintesi PCYT1A nella
funzione normale del tessuto adiposo bianco e nell’azione insulinica.
FERTILITA’/FECONDAZIONE
ARTIFICIALE/DIAGNOSI PRENATALE
Mitochondrial donation is “not unsafe,” review confirms. BMJ
2014;349:g3723. I
ricercatori inglesi spingono perché il congresso approvi la tecnica di donazione
mitocondriale (three-parent baby)(embryo), Vogliono essere i primi.
Polar Body
Genome Transfer for Preventing the Transmission of Inherited Mitochondrial
Diseases. Cell 2014;157:1591.
Sempre per la prevenzione delle malattie mitocondriali con la tecnica del “three-parent baby(embryo)”. Si è voluto
paragonare nel topo le varie tecniche di trasferimento genomico materno (fuso
meiotico, pronucleo, primo e secondo corpo polare). La tecnica di trasferimento
del corpo polare 1, che contiene pochissimi organelli citoplasmatici, inclusi i
mitocondri, e che sono costituiti quasi esclusivamente da cromatidi, sembra
essere quella più semplice ed efficace, con un minimo contributo di mtDNA della
donatrice in F1 e con mtDNA stabile in F2.
Size-based
molecular diagnostics using plasma DNA for noninvasive prenatal testing. PNAS
2014;111:8583. L’attuale tecnica di diagnosi
prenatale non invasive con sequenziamento massivo in parallelo si basa sulla conta
delle sequenze di DNA nel plasma provenienti da diverse regioni genomiche. La
tecnica che qui viene proposta si basa sulle differenze di dimensioni dei frammenti
di DNA sfruttando il fatto che il DNA fetale circolante è in genere più corto
delle molecole di DNA materno. Un fattore critico per l’accuratezza della
diagnosi non invasiva è la frazione di DNA fetale circolante nel plasma mat e
questa tecnica consente facilmente di determinarla. Applicando questa tecnica
si è osservato che si riesce ad identificare l’aneuploidia cromosomica fetale
verificando l’alterata proporzione di frammenti di piccole dimensioni del
cromosoma interessato nel sequenziamento paired-end.
Risultati: per trisomia
fetale 21 e 18 la sensibilità e la specificità sono state del 100%; per la
trisomia 13 la sensibilità è stata del 95.2% e la specificità del 99%; per la
monosomia X del 100% per ambedue.
Ora bisognerà vedere la
sua applicabilità clinica (ndr) ma intanto una considerazione importante è di verificare
se la tecnica consente di verificare e monitorare differenti condizione
patologiche, come la pre-eclampsia. In conclusione “size profiling of plasma DNA provides
valuable biological information and has exciting diagnostic applications”.
SPERIMENTAZIONE
CLINICA
New European legislation on clinical
trials is published. BMJ
2014;2014:4102. Alcune
novità: intanto la centralizzazione europea in modo che si si fa in più nazioni
è necessaria una domanda unica, all’EMA.
Si richiede (opportunamente, ndr) di pubblicare i
risultati, sempre, anche quando negativi (punto dolentissimo per le
sperimentazioni, ndr). Commenti di vari ricercatori favorevoli.
Vedi anche European Medicines Agency changes
policy on clinical trial data publication. BMJ 2014;348:4073.
Expanding rare
disease drug trials based on shared molecular etiology. Nature Biotechnology
2014;32:515. “Current clinical trial approaches in rare disease test one drug on
one indication defined by a clinical phenotype. For targeted drugs, grouping
patients by molecular etiology would make much more sense” (di assoluto buon
senso, ma se sono rarissime è difficile il reclutamento, ndr).
MODELLI ANIMALI E PROPOSTE TERAPEUTICHE
Intestinal cell kinase, a protein associated
with endocrine-cerebro-osteodysplasia syndrome, is a key
regulator of cilia length and Hedgehog signaling. PNAS 2014;111;8541.
La sindrome Endocrina-cerebero-osteodisplasia (ECO)(MIM #612651) è una
rarissima (descritta negli Amish del Vecchio Ordine) condizione AR con varie
anomalie endocrine (ipoplasia surrenalica ed ipofisaria), cerebrali (anomalie
corticali, del corpo calloso, oloprosencefalia), facciali (ipoplasia malare,
micrognazia, CL/P, ponte nasale ampio e piatto, anomalie palpebrale e dei
padiglioni auricolari) e delle estremità (micromelia, sindattilia,
brachidattilia, deviazione ulnare delle mani) causa di mortalità neonatale. Il
gene causale è ICK che codifica una chinasi cellulare intestinale.
L’omologo nelle alghe e negli
invertebrati è coinvolto nella formazione delle cilia, non si sa se anomalie
ciliari sono la causa della sindrome nell’uomo. Per questo è stato preparato un
topo KO che ricapitola con fenotipo simile a quello dell’uomo. Studi in vitro e in vivo rilevano che la proteina mutata umana invece di
posizionarsi alla base delle cilia primarie si accumula nella loro parte
terminale e l’alterata funzione delle cilia primarie (che regolano diversi
pathway di trasduzione di segnale) altera il pathway di segnale Hedgehog. La sindrome
ECO è quindi una ciliopatia.
TERAPIA GENICA/CELLULE STAMINALI
****
Translating the Genomic Revolution —
Targeted Genome Editing in Primates. Clinical Implications of Basic Research. NEJM
2014;370:2342. Bellissimo commento di due articoli (Generation of gene-modified cynomolgus monkey via
Cas9/RNA-mediated gene targeting in one-cell embryos. Cell 2014;156:836 e
TALEN-mediated gene mutagenesis in rhesus and cynomolgus monkeys. Cell Stem Cell
2014;14:323) in cui nei primati mediante la tecnica di genome
editing CRISP-Cas9 con RNA disegnato
che guida la nucleasi Cas9 al bersaglio voluto di DNA (vedi varie articoli
recensiti, gli ultimi negli Articoli Maggio 2014) è stato possibile inserire nel
prodotto del concepimento costituito da 1 cellula una mutazione specifica di
tre diversi geni: Ppar-γ and Rag1 or Mecp2. Trapianto in madre surrogata e nascita dei
cuccioli portatori della mutazione. Certo distruggere un gene è più facile che
ricostruirne uno con mutazione, ma è un buon inizio. E poi ci sono alcune
condizioni in cui l’inattivazione di un allele è benefica come per le mutazioni
con acquisizione di funzione o quelle dominanti negative.
Con bellissime illustrazioni (molto adatte a lezione quando si parla di
terapia genica, ndr).
Genome editing
with Cas9 in adult mice corrects a disease mutation and phenotype. Nature
Biotechnology 2014;32:551. Tramite
CRISPR-Cas9 corretta una mutazione Fah negli epatociti di un modello murino
adulto della tirosinemia ereditaria tipo 1. Possibile terapia per la stessa
malattia nell’uomo, anche se andrà cercata un’altra modalità di
somministrazione rispetto all’iniezione idrodinamica nella vena caudale
applicata nel topo.
Development and
Applications of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering. Cell 2014;157:1262. The
development, applications, and future directions of the CRISPR-Cas9 system for
genome engineering are discussed here.
Targeted
inversion and reversion of the blood coagulation factor 8 gene in human iPS
cells using TALENs. PNAS 2014;111:9253.
L’Emofilia A è dovuta spesso ad un’inversione cromosomica che coinvolge il
Fattore VIII che codifica una proteina fondamentale per il processo
coagulativo. In questo studio è stato creato un modello cellulare della
Emofilia con la mutazione da inversione (50% dei casi) ricorrendo alla tecnica
TALENT in cellule staminali totipotenti indotte (iPSC). Inoltre è stato
possibile anche utilizzando lo stesso sistema correggere il segmento invertito
riportandolo nel suo normale orientamento. Una possibile nuova e promettente
strategia terapeutica basata su cellule staminali.
Regulation: Sell help not hope. Nature 2014;510: 336. Molto critico con coloro che ritengono che la terapia con cellule staminali non richieda controlli così serrate come quella farmacologica.
“For stem-cell research to achieve its therapeutic potential, science, medicine, economy and policy all must work together. If, as has been widely asserted, stem cells represent the future of medicine, then we need to ensure that that future is one in which patients can reasonably expect treatments to be both safe and effective”.
Non poteva mancare Stamina:
Stem cells:
Taking a stand against pseudoscience. Nature 16 June2014. Comment. “Elena
Cattaneo and Gilberto Corbellini are among the academics working to protect
patients from questionable stem-cell therapies. Here, they share their
experiences and opinions of the long, hard fight for evidence to prevail”.
Human-rights court rules that
evidence must support compassionate therapy. Nature News Blog 30 May 2014. Decreto del 28 Maggio di European Court of Human Rights di
Strasburgo a proposito della richiesta di un genitore (Nivio Durisotto) la cui
figlia ha una malattia cerebrale degenerative di trattarla con la terapia con
cellule staminali sec. il metodo Stamina, BS (Italy): patients do not have an
automatic right to a compassionate therapy for which there is no scientific
evidence of efficacy”.
E’ stato rifiutato quindi il ricorso
dicendo che “Italian court’s ruling had “pursued the legitimate aim of
protecting health and was proportionate to that aim”. “It further said that the
Italian court’s decision had been “properly reasoned and was not arbitrary”,
and that “the therapeutic value of the Stamina method had, to date, not yet
been proven scientifically”. “Because the case had been appropriately reasoned,
it said, Durisotto’s daughter had not been discriminated against — even if some
other national courts had allowed the therapy for similar medical conditions” (ma
la storia continua, e ora aspettiamo il parere di un giudice di un TAR che, da
esperto di cellule staminali, vorrà dire la sua, ndr).
Per
saperne di più:
http://hudoc.echr.coe.int/sites/eng/pages/search.aspx?i=001-144670#{%22itemid%22:[%22001-144670%22]}
Repair and replace. Nature 2014;510:226. News & Views di
commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Targeted genome editing in human
repopulating haematopoietic stem cells. Pg. 235)(AA del San Raffele di MI) in cui è stato messo a punto un
protocollo che consente la riparazione genica nei precursori delle cellule
ematiche. Due metodologie usabili per la terapia
genica delle malattie geniche, la classica di “gene addition” e quella di “gene
repair” (vedi Figura del commento). Nel lavoro è stata ottimizzata la
pre-stimolazione durante il processo di “gene repair” delle cellule staminali
ematopoietiche riducendone la sensibilità all’effetto tossico della nucleasi
che crea rotture intorno alla sede mutata.
Questo apre
la via alla cura non solo della SCID-X1 (MIM #300400) ma anche di altre
malattie.
MALATTIE COMPLESSE/STUDI ASSOCIAZIONE
Rare and low-frequency coding variants in CXCR2 and
other genes are associated with hematological traits. Nature Genetics 2014;46:629.
La variazione interindividuale di caratteri quantitative delle cellule ematiche
è ereditabile e vari studi di associazione genome-wide hanno identificato
centinai di loci coinvolti. L’applicazione di array esomici unitamente all’analisi
del fenotipo ematologico (concentrazione Hb, Htc, conta leucociti e delle
piastrine) ha consentito di identificare in un considerevole numero di persone
(>31.000) alcune varianti missenso del gene CXCR2 (chemokine (C-X-C motif) receptor 2) associate a una ridotta conta leucocitaria. Sempre a proposito di questo
gene è stata identificata in una famiglia con neutropenia congenita una
delezione in omozigosi in un tratto codificante dello stesso gene che ne
abolisce la trasduzione di segnale indotta dal ligando e la chemotassi
(movimenti cellulari condizionati dalla presenza di alcune sostanze chimiche). Sono anche state trovate mutazioni (missenso o di splicing)
in geni chiave dell’ematopoiesi come EPO,
TFR2, HBB, TUBB1 and SH2B3, associate con la conta dei
leucociti. Trovata un’altra associazione tra una mutazione somatica di JAK2 e
conta piastrinica, concentrazione Hb, livelli di Htc e conta dei bianchi.
Behçet
disease-associated MHC class I residues implicate antigen binding and
regulation of cell-mediated cytotoxicity. PNAS 2014;111:8867. La m. Behçet è una malattia infiammatoria multisistemica con
eredità complessa con episodi ricorrenti di ulcerazione orale e genitale, grave
infiammazione oculare che spesso porta a deficit visivo, addirittura a cecità, e
lesioni infiammatorie della cute, gastrointestinali, neurologiche e del sistema
circolatorio. Il principale locus di suscettibilità è costituito dal complesso
maggiore di istocompatibilità (MHC) che contiene il maggior fattore di rischio,
l’allele HLA-B*51. Le recenti ricerche hanno consentito di individuare altri
geni-loci oltre a HLA-B, come IL10, IL23R, HLA-A, CCR1, STAT4, l’aminiopeptidasi
1 del reticolo endoplasmatico ERAP1, il cluster recettore killer lectin like,
TLR4 4 MEF4. Ricorrendo a uno studio di genotipizzazione di pz turchi affetti e
controlli si è voluto caratterizzare i fattori di rischio genetico contenuti
nel locus MHC.
Nessun commento:
Posta un commento