Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e
Umana e di interesse generale del mese di Ottobre
2014 (Spigolature) che hanno
attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British
Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature
Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature
Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.
DA NON PERDERE
A diagnostic role for dense cells in
sickle cell disease. PNAS 2014;111:14647.
Commento di un articolo sullo stesso fascicolo (Density-based separation in multiphase systems provides a simple method
to identify sickle cell disease. Pg. 14864) su una nuova tecnica rapida,
molto economica ed efficace per la diagnosi di Falcemia, malattia in cui più
della metà dei bambini vive in aree disagiate e muore prima dei 5 anni, spesso
per ritardata diagnosi. La diagnosi viene fatta classicamente con elettroforesi
su gel. Il nuovo test sfrutta le caratteristiche fisiche delle cellule nella
falcemia e usa la tecnica dei sistemi multifase acquosi per separare il sangue
intero basandosi sulla differenza di densità. Poche gocce di sangue in un
capillare e dopo 10 m’ di centrifugazione si osservano i capillari e si
distingue in base alla posizione dei globuli rossi nel capillare chi ha la
falcemia (Hb SS e HbSC) da chi ha emoglobine non falcemiche (Hb AA, AS e CC).
Dalle figura sembra semplice ed applicabile in un semplice ambulatorio.
Australian campaign aims to stop visits from drug Representatives. BMJ 2014;349:6183. In varie nazioni è in corso una
campagna culturale contro le visite ai medici degli “informatori” dei farmaci,
che è il modo con cui sinora i medici di famiglia vengono appunto informati sui
farmaci: USA (http://nofreelunch.org/index.htm), Italia (http://www.nograzie.eu),
Germania (www.mezis.de/en.html), UK (www.healthyskepticismuk.com) e ora anche in Australia.
Il motivo di fondo di questa campagna è che i medici tendono a prescrivere i
farmaci che gli informatori propagandano. Infatti è stato provato che i medici non
sono più informati se ricevono i promotori dei farmaci e che tendono a
prescrivere i farmaci più costosi e di più bassa qualità. In più gli
informatori tendono a non parlare dei rischi connessi e delle reazioni avverse
del farmaco che presentano. “The idea that
you can ignore information from a pharmaceutical company that has conducted
extensive research and development to help treat disease is laughable at best
and negligent at worst”. Queste
campagne in corso non sono una richiesta che viene fatta ai governi o alle
industrie, ma solo un modo dal basso per sensibilizzare i medici (parte dei
pediatri non sarà contenta, poi vi spiego il perché, ndr).
PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri,
Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL,
Medici della riproduzione, Patologi ecc.).
***
UK resources in the care of adults with Down’s Syndrome,
BMJ 2014;349:g6295. Sorveglianza
medica per adulti con s. Down (vedi Spigolature Settembre 2014)(Managing the care of adults
with Down’s syndrome. BMJ 2014;349:g5596. Lettera che sottolinea che
nell’articolo del Settembre non si menzioni quello che in UK viene fatto per
chi ha la s. Down, in particolare cosa si consiglia per i medici di famiglia
che seguono persone Down. In un sito rivolto ai GP per persone con s. Down,
Fragile X, s. Rett e s. Williams
http://www.rcgp.org.uk/clinical-and-research/clinical-resources/learning-disabilities.aspx
l’altro è un libretto sanitario scaricabile per la
persona e per il GP preparato dalla UK DS Association.
http://www.downs-syndrome.org.uk/for-families-and-carers/health-and-well-being/annual-health-checks/
***
High prevalence of ophthalmic disorders in Down’s Syndrome. BMJ 2014;349:g6355. Altra lettera relativa all’articolo su citato che sottolinea l’alta
frequenza di patologia di tutte le strutture oculari nella DS: 77%. Nei giovani
difetti rilevanti di refrazione nel 43% e strabismo nel 45%, cheratocono nel 5-8%.
Negli adulti cataratta nel 42%, grave difetto refrattivo nel 25%, strabismo nel
21%, congiuntivite nel 13% e nistagmo nel 12%. La valutazione oculistica deve
rientrare nei controlli periodici.
A rebirth for
drisapersen in Duchenne muscular dystrophy? Lancet Neurology 2014;13:963. Commento di un articolo (Safety and effi cacy of drisapersen for the
treatment of Duchenne muscular dystrophy (DEMAND II): an
exploratory,randomised, placebo-controlled phase 2 study. Pg. 987) che ripropone
(forse) l’efficacia di un farmaco, Drisapersen (oligonucleotide antisenso per
lo skipping degli esoni 45-55 (Exon-skipping drug pulls ahead in muscular
dystrophy field. Nature Medicine 2012;18:1314)(vedi Articoli Settembre
2012). Risultati di uno studio di 6 mesi randomizzato in fase 2 con questo
farmaco in 53 ragazzi con m. Duchenne. Le precedenti sperimentazioni cliniche
avevano dato risultati contrastanti e l’ultimo, con molti partecipanti nel 2013
in fase 3, addirittura nessun significativo effetto terapeutico del farmaco.
Ora in quest’ultima sperimentazione sembra che la somministrazione continuativa
abbia avuto un certo effetto clinico. Vengono fatte ipotesi del perché di
queste differenze di effetto. Comunque risultati incoraggianti per continuare la
sperimentazione.
A new era in
medical therapy for retinal degenerative disease? Lancet 2014;384:1482. Commento dei risultati di una
sperimentazione clinica nella sindrome Leber da mutazioni di due geni (dei 19
noti) usando un retinil acetato (Oral
9-cis retinoid for childhood blindness due to Leber congenital amaurosis caused
by RPE65 or LRAT mutations: an open-label phase
1b trial)(ClinicalTrials.gov, NCT01014052). L’amaurosi Leber (1:81.000 nati) è
una malattia da degenerazione retinica con nistagmo e perdita visiva progressiva
sin dall’infanzia, che porta a cecità. La sperimentazione open label è
consistita nella somministrazione orale di questo retinoide sintetico in casi
con mutazione di uno di due geni, che contribuiscono per il 10% dei casi con
questa retinopatia, e precisamente RPE65 (MIM #613794) e LRAT (MIM #613341), che
codificano enzimi che operano nel ciclo retinoide. Questa prova di concetto
mediante retinil acetato orale è stata ben tollerata dai 14 pz in
sperimentazione di età 6-38 anni e ha rapidamente migliorato la funzione visiva
(campo visivo) in alcuni di essi. Uno stimolo a procedere con la
sperimentazione ricorrendo a somministrazione cronica (com’era da attendersi
per il difetto enzimatico di base) a basse dosi terapeutiche (per ridurre la
comparsa di alcuni effetti collaterali frequenti come la cefalea).
Gaucher’s
disease oral therapy gets nod from FDA. Nature Biotechnology 2014;32:970. La FDA ha approvato la terapia per via orale della m. Gaucher
tipo 1 (1:20.000- 50.000 bambini nella popolazione generale, 1:450-1.000 negli
ebrei askenaziti). Almeno più pratica di quella attuale che richiede la
periodica infusione enzimatica presso un centro ospedaliero specializzato. E’
da vedere se il mercato raccoglierà questa indicazione. Il costo è molto alto,
ma simile nei due tipi di farmaco (300.000 $/anno).
Un buon articolo di farmacogenetica, potenzialmente molto utile
nella pratica:
HLA-DQA1–HLA-DRB1 variants confer susceptibility to
pancreatitis induced by thiopurine immunosuppressants. Nature
Genetics 2014;46:1131. Il 4% dei pz trattati con
tiopurina (azotioprina o mercaptopurina) sviluppa nei primi mesi di terapia
pancreatite che è imprevedibile e che costringe la sospensione della terapia (vedi anche A common
missense variant in NUDT15 confers
susceptibility to thiopurine-induced leukopenia. Nature Genetics 2014;46:1017)(segnalato
nelle Spigolature del Settembre 2014). Questo studio
di associazione GWAS riguarda pz di varie nazioni con malattia infiammatoria
intestinale (IBD) che hanno avuto entro 3 mesi dalla terapia con uno di questi
farmaci la complicanza pancreatitica (172 casi e 2.035 controlli con IBD).
Trovata una forte associazione con la regione HLA classe II in particolare con
un SNP (OR 2.59, IC 95% 2-07-3.26). L’analisi è stata estesa ad un altro
campione di pz (78 casi e 472 controlli) ed è stato meglio precisato l’aplotipo
HLA. Pz eterozigoti per SNP a rischio hanno il 9% di probabilità di sviluppare
la pancreatite dopo terapia con tiopurina, per gli omozigoti tale rischio è del
17%. Interessanti le conclusioni: lo studio ha riguardato pz con IBD ma è
probabile che il rischio di pancreatite associata alle tiopurine riguardi pz
con altre patologie (artrite psoriasica, policitemia vera, leucemia) e quindi “information
on the risk of pancreatitis development may form part of a future panel of
genetic tests that could aid clinicians and patients when deciding on treatment
options”.
Modern
network science of neurological disorders. Nature Reviews Neuroscience
2014;15:683. Sentiamo molto spesso
citare la parola network, soprattutto dell’organizzazione del network
cerebrale, ma sappiamo cosa sia veramente la Scienza del nerwork? In questa
Review nel Box 1 viene ampiamente definita di cosa sia composta, cioè una
mescolanza di teoria grafica, che è un complesso di relazioni (network) con una
serie di nodi e di connessioni, di teoria dei sistemi dinamici e di meccanismi
statistici.
Recenti studi in alcune malattie
neurologiche come Alzheimer, Sclerosi Multipla, trauma cerebrale ed epilessia
portano a considerare che in tutte queste patologie il meccanismo patogenetico
comune sia un sovraccarico e un difetto degli Hubs di questi network con
alterazione della normale architettura gerarchica dei network cerebrali.
La speranza, con l’acquisizione attuale
e futura di un gran numero di neuroimmagini sui network, è che si possa
preparare modelli matematici dei network cerebrali utili per un approccio
razionale alla diagnosi ed alla terapia.
Cardio-Facio-Cutaneous
Syndrome: Clinical Features, Diagnosis, and Management Guidelines. Pediatrics
2014;134:e1149 (tra gli AA 1 italiano). Con il
supporto dell’associazione laica non profit CFC International è stata
organizzata una Consensus Conference di esperti di tale patologia per la
preparazione di un documento di diagnosi e cure multidisciplinari anche a lungo
termine, con raccomandazioni pratiche per la sindrome Cardio-facio-cutanea,
informazioni utili per chi ha in cura o segue questi pz.
Beclin-1
deficiency in the murine ovary results in the reduction of progesterone
production to promote
preterm labor. PNAS 2014;111:E4194. L’autofagia, processo cellulare di riciclo delle proteine
e degli organelli per mantenere l’omeostasi, regola lo sviluppo ed è coinvolta
in molte patologie come il cancro, le m. neurodegenerative, cardiache, epatiche
e le malattie infiammatorie.
Nel
lavoro si dimostra che nel topo la soppressione dell’autofagia mediante
knockout condizionale del gene Becn1, il cui prodotto è cruciale per
l’autofagia, nelle cellule ovariche che producono progesterone è causa di parto
prematuro e perdita del prodotto del concepimento. In questi topi si osserva un
ridotto processo autofagico nelle cellule del corpo luteo, cellule che non
accumulano gocce lipidiche che contengono i precursori steroidei. La
somministrazione di progesterone esogeno corregge nel topo tale deficit
riproduttivo.
L’autofagia
ha quindi un ruolo anche nella riproduzione e nella fertilità.
Diagnosis and
management of subclinical hypothyroidism in pregnancy BMJ 2014;349:g4929. Review article su un evento frequente in gravidanza
costituito dall’ipotiroidismo subclinico (aumento del TSH con normali valori di
tiroxina) presente nel 3-15% delle gravide, che può essere causa di patologie
materne e fetali come aborto spontaneo, pre-eclampsia, ipertensione
gestazionale, parto prematuro e ridotto QI nei figli. In gravidanza, com’è noto,
è chiesto alla tiroide di produrre un 50% in più di ormone per mantenere lo
stato di eutiroidismo; le donne in terapia preconcezionale devono quindi aumentare
la dose quando sono gravide. Mentre il franco ipotiroidismo è chiaramente da
trattare, i pochi studi sul trattamento dell’ipotirodismo subclinico hanno dato
sinora risultati in parte contradditori, come contradditorie sono le
raccomandazioni di trattamento: l’American Thyroid Association 2011 e l’Endocrine
Society 2012 lo consigliano, l’American College of Obstetricians and
Gynecologists no. Per cui sono necessari ancora studi
prospettici sulla necessità e sugli effetti del trattamento del subclinico. Il
test tiroideo rimane comunque un test di screening da eseguire a tutte le
gravide.
Project aims to halve stillbirths and brain injuries during labour. BMJ 2014;349:g6425. Il Royal
College of Obstetricians and Gynaecologists ha promosso un’iniziativa di
dimezzare il numero di nati morti e di morti neonatali e di danni cerebrali per
incidenti nel corso del parto. Il progetto partirà nel Gennaio 2015
raccogliendo tutte le informazioni dei reparti nascite del Regno Unito,
verranno riviste le cartelle cliniche e poi verranno preparate e diffuse le raccomandazioni
da applicare nella pratica clinica.
Da sottolineare che buona parte delle morti
sono influenzate dal parto pretermine e dal basso peso neonatale, che sono fattori
legati allo stile di vita delle madri durante la gravidanza, che spesso non
sono al corrente dei rischi che comportano.
Clinics are importing more foreign sperm to meet UK demand for IVF, BMJ
2014;349:g6540. Il rapporto della Human Fertilisation and Embryology
Authority dice che la richiesta di donazione di spermatozoi e di oociti è in
continua crescita da parte di coppie etero- o omosessuali. Nel 2013 per ogni
ciclo IVF è stata usato uno spermatozoo donato nel 5%, un oocita donato nel 4%
e in <1% dei cicli ambedue i gameti erano donati o era stato donato
l’embrione. Il numero di donne donatrici registrate ogni anni è doppio di
quello dei maschi, con numeri inferiori di donatori maschi nel 2013 rispetto al
2012 (586 vs 631).
E
sta crescendo l’importazione di gameti maschili da altri paesi (soprattutto USA
e Danimarca), che rappresentano ora circa un terzo dei nuovi donatori
registrati un UK. L’ipotesi è che sia una questione di costi e di
organizzazione.
Cresce
invece il numero delle nuove donatrici (1103 donne registrate nel 2013 rispetto
alle 815 del 2011). Si sta riducendo comunque lo “egg sharing” (donazione di
oociti da parte di chi si sottopone a IVF che così ha uno sconto sulle spese da
sostenere) con 708 nuove registrazioni nel 2011 vs le 533 nel 2013. Ma date le
richieste ci sarà sempre più bisogno di donazioni di gameti, e anche la
raccolta degli spermatozoi non è così facile come sembra perché il donatore
deve tornare dopo 6 mesi per controlli medici e se non torna alla sede dove ha
fatto la donazione si è costretti a buttar via tutto quanto di lui conservato.
Most people would be willing to take part in clinical Research. BMJ 2014;349:g6272. Incoraggiante per la ricerca sapere che di 3.000 persone in Inghilterra
intervistate l’89% parteciperebbe a una ricerca clinica se avesse una malattia
e che solo il 3% negherebbe il consenso.
Delays in cleft palate detection are “unacceptable”, says royal college. BMJ 2014;349:g6263. Tra le valutazioni cliniche del neonato deve essere inclusa l’ispezione
del palato duro e molle. Secondo il Royal College of Paediatrics and Child
Health il 16% delle schisi palatine (prevalenza di 1:700 nati) non viene
diagnosticata alla prima ispezione mettendo a rischio la salute del bambino. E
tale incredibile proporzione è rimasta invariata negli ultimi 10 anni.
Why are we failing young patients with ADHD? BMJ 2014;349:g6082 (appassionata Personal View, ndr). Di fronte a un b. o un adulto con
diagnosi di deficit di attenzione ed iperattività (ADHD) il medico sempre si
chiede se “were
just attention seeking, naughty, or badly parented. Some may have been all
three”. Ma è chiaro che una diagnosi sicura significa un intervento precoce e
un aiuto che comportano una migliore qualità di vita, migliori performance
accademiche e prospettive economiche. Contro la stima NICE (National Institute
for Health and Care Excellence) della frequenza del 3-9% degli scolari e
giovani adulti applicando i criteri diagnostici DSM-IV, nel 2012 è stata fatta
questa diagnosi in meno del 3% della popolazione. E nonostante NICE prescriva
una presa in carico olistica di questi bambini che includa psicoterapia,
terapia comportamentale ed educazionale solo pochi di questi riescono ad averla
e prolungata. E con gli insegnanti a scuola non va meglio, alcuni addirittura
non credono nella diagnosi e il medico, con la scusa di problemi di privacy
(mai parola è stata tanto mal usata come questa, ndr), non comunica il suo
sospetto. Il sistema sanitario se ne guarda bene di fare programmi per bambini
con questa patologia. C’è la necessità di un condiviso percorso diagnostico e
terapeutico il cui outcome non sia misurato solo in termini di salute, ma anche
in termini di educazione, welfare, giustizia criminale ed economici.
FIFA’s 3 min pause. Lancet 4-10 Oct 2014. La Federazione Internazionale gioco
calcio ha approvato un nuovo regolamento che prevede 3m’ di sospensione nel
caso di incidente a un giocatore in modo che il medico di campo possa decidere
se il può proseguire o meno a giocare. La decisione finale è comunque del
medico.
PICTURE QITZ facile facile.
White pupillary reflex in a 3 year old boy. BMJ 2014;349:G6081. A 3 year old boy was referred to our department by his
general practitioner because of a “white reflex of his right eye” that had been
noted in recent family photos (la curiosità è parte fondamentale dell’”arte”
della medicina, ndr).
FERTILITA’
Nel caso di cancro di persone giovani (maschio o
femmina) per la conservazione della fertilità per il maschio, prima della
terapia, oltre alla crioconservazione spermatica ci sarà in futuro la
conservazione e poi il trapianto di tessuto testicolare che contiene cellule
staminali (Fertility preservation in men
with cancer. Lancet 2014;384;1295).
Per le femmine, sempre prima della terapia del
cancro (Fertility preservation in women
with cancer. Lancet 2014;384:1302), la vitrificazione oocitaria (il
congelamento degli ovociti con la formazione di cristalli di ghiaccio li
danneggia), ma siamo ancora in fase preliminare, la maturazione degli ovociti in vitro, la criosconservazione di
tessuto ovarico (quella degli ovociti non è ben documentata: vedi Woman
challenges NHS refusal to fund egg freezing before treatment that may make her
infertile. BMJ 2014;348:g2715)(vedi selezione articoli Aprile 2014),
trapianto di follicoli.
Fertility
preservation for age-related fertility decline. Lancet 2014;384:1311. Per le donne con ridotta
fertilità dovuta all’età per la posticipazione del concepimento per motivi
medici (cancro o altre malattie) o sociali la vitrificazione degli ovociti e
crioconservazione di tessuto ovarico (vedi anche Spigolature Ottobre 2013)(Hippo
signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment.
PNAS 2013;110:17474).
STATISTICA PER MEDICI
Understanding
confidence intervals. BMJ 2014;349:g6051. Tirare il cordone ombelicale per l’espulsione
della placenta riduce il rischio di emorragia rispetto all’attendere
l’espulsione spontanea (controlli)? Sperimentazione random di 2.005 donne
sottoposte alla procedura attiva (favorire l’espulsione) con 9.8% di emorragia
postpartum e 2.008 controlli con 10.3% di complicazione emorragica. La
riduzione del rischio associato all’intervento non è significativa (RR 0.95 con
IC 95% di 0.79-1.15).
Which
of the following statements, if any, are true?
a)
The 95% confidence interval represents the inaccuracy of the sample in
estimating the population parameter of the relative risk of postpartum
haemorrhage.
b) If
the sample size of the trial was increased, the width of the 95% confidence
would decrease.
c) A
99% confidence interval for the population relative risk would be narrower than
the 95% confidence interval presented.
d) It
can be inferred that 95% of the intervention group lost between 0.79 and 1.15
times as much blood as the control group.
(Mia nipotina di 2a
elementare saprebbe precisare se vero o falso per almeno due, ndr).
Sample size: how many participants are needed in a cohort study? BMJ 2014;349:g65557. Studio di coorte prospettico per stimare la prevalenza della pertosse in
bambini delle elementari dopo una campagna pro-vaccinazione. Reclutamento di
bambini tra 5-15 anni visti dal medico di famiglia per tosse persistente.
Obiettivo principale: frequenza della pertosse determinata dalla misurazione
nella saliva di IgG specifiche. Le dimensioni del campione stimate sulla base
di una prevalenza del 20% dell’infezione della pertosse. Per una precisione della
stima richiesta al 95% IC entro 5 punti percentuali (tra 15 e il 25%) il
campione richiesto deve essere di 246. Stimando un 20% di insuccessi per
l’analisi immunitaria il campione deve essere di 300 bambini. Reclutati 294 di
cui il 94.4% (279) aveva IgG sufficiente per l’analisi: 56 (20.1%, IC 95%
15.4-24.8%) avevano avuto recentemente la pertosse tra cui 39 bambini (18.1%,
13.0-23.3%) di 215 che erano stati vaccinati. In conclusione circa un quinto
dei bambini visti dal GP per tosse persistente avevano la pertosse. Conclusione:
vi è quindi necessità in UK di potenziare il ricorso alla vaccinazione per la
pertosse.
Which
of the following statements, if any, are true?
a) An
improvement in the precision of the sample estimate for the population
prevalence would result in a 95% confidence interval of reduced width,
b) An
improvement in the precision of the sample estimate for the population
prevalence would require a larger sample size,
c)
The failure rate in obtaining oral fluid samples with sufficient total IgG for
analysis was overestimated
Anche qui mi pare che il buon senso
faccia rispondere correttamente.
BIOLOGIA/EVOLUZIONE
Questioning the
prevalence and reliability of human mitochondrial DNA heteroplasmy from massively
parallel sequencing data. PNAS 2014;111:E4546 e
Reply to Just et al.: Mitochondrial DNA
heteroplasmy
could be reliably detected with massively parallel sequencing technologies. E4548. Lettera e risposta relative ad un articolo (Extensive pathogenicity of mitochondrial
heteroplasmy in healthy human individuals. PNAS 2014;111:10654) vedi
Spigolature 2014) in cui si sosteneva che il 90%
delle persone ha una eteroplasmia (presenza di
due o più popolazioni mitocondriali geneticamente diverse in una cellula
somatica che può essere de novo o ereditata
dalla madre) a bassa proporzione, ma il 19% è portatore di almeno una
eteroplasmia associata a malattia.
Nella lettera viene prospettata la possibilità che nello studio
l’eteroplasmia in alcuni soggetti sia in realtà dovuta ad una contaminazione del
campione analizzato mettendo in discussione i risultati ottenuti e l’uso del
sequenziamento massivo in parallelo per identificare eteroplasmia di bassa
frequenza.
Maternal age
effect and severe germ-line bottleneck in the inheritance of human mitochondrial
DNA. PNAS
2014;111:15474. La frequenza di eteroplasmie
mitocondriali può
cambiare considerevolmente da madre a figlio/a per la restrizione del numero
di genomi mitocondriali durante l'oogenesi precoce (“collo di bottiglia
genetico”). Per mutazioni deleterie tale cambio da bassa frequenza nella madre
ad alta frequenza nel figlio può causare malattie. Ma nell’uomo tale effetto,
come risulta da questo studio, è piuttosto limitato (30-35) rispetto a quello
stimato per il topo (185).
La
stima di mutazioni germinali mtDNA è di 1.3 × 10−8 per sito per anno, tasso di mutazione più alto
rispetto al DNA nucleare. In media ogni individuo è portatore di una variante
eteroplasmica con frequeza allelica ≥1%.
Dallo studio risulta infine che vi è un’associazione positiva tra eteroplasmie
nei figli ed età materna al concepimento, come effetto dell’invecchiamento
dell’oocita.
Structure and
selectivity in bestrophin ion channels. Science 2014;346:355. Mutazioni del gene BEST1, che è altamente espresso
nell’epitelio retinico, sono causa di diverse patologie degenerative retiniche
come la m. Best (MIM #153700). La proteina codificata è un canale del cloro e
buona parte delle mutazioni sono puntiformi che alterano la funzione del canale.
Nel
lavoro viene analizzata la struttura di un omologo batterico (KpCest1) che è un
canale del sodio che può essere utile per capire come funziona la proteina
umana e l’alterazione funzionale conseguente alla presenza di mutazione.
SnapShot: Histone Modifications. Cell
2014;15):458. Le proteine istoniche sono caratterizzate
da una serie di modificazioni post traduzionali che sono importanti per la
modulazione dinamica della funzione e della strutture cromatiniche,
contribuendo al programma di espressione genica cellulare.
Time in Motion:
The Molecular Clock Meets the Microbiome. Cell 2014;159:469. Commento di un articolo (Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes
Metabolic Homeostasis. Pg. 514) sull’effetto delle alterazioni del ciclo
circadiano sul microbiota intestinale e di conseguenza sul metabolismo. Nel
topo e nell’uomo il microbiota intestinale va incontro ad oscillazioni ritmiche
della sua composizione e della sua funzione in risposta ai ritmi nutrizionali
dell’organismo ospitante. Quando questo ritmo circadiano dell’ospitante viene
alterato per jet-lag o per “shift work” (chi cambia frequentemente l’orario di
lavoro, ad es. i turnisti, ndr) si produce una
disbiosi che causa sbilanciamenti metabolici e obesità.
ZIBALDONE
***
Short- and
long-term effects of unemployment on fertility. PNAS 2013;111:14734. Bella questione: sappiamo che chi non ha lavoro ha una
ridotta fertilità, ma non sappiamo se questa persista a lungo termine o se le donne
semplicemente rimandino la gravidanza in attesa di migliori condizioni
economiche.
Gli
AA cercano di rispondere a questa domanda ricorrendo ai registri nascite USA di
circa 140 milioni nati vivi nel periodo 1975-2010. Si dimostra che le donne a
20 anni e poco più sono quelle con maggior disoccupazione nel breve periodo e
che gli effetti negativi sulla fecondità aumentano nel tempo. Nel breve termine
a età di 20-24 anni per ogni aumento di un punto di percentuale di
disoccupazione vi è una riduzione di 6 concepimenti per 1.000 donne. Queste
donne sono state seguite sino ai 40 anni e si è visto che un aumento di un
punto di percentuale di disoccupazione all’età di 20-24 anni comporta una
perdita di 14.2 concepimenti, con un contributo principale di donne che non
hanno avuto figli.
L’articolo
termina con una considerazione che fa pensare (e che sarebbe bene che chi è “al
servizio della società”, o almeno così dice di essere sappia, ndr): “We find it
remarkable that changes in macroeconomic conditions in young adulthood have
such a profound effect on an individual woman’s future life”.
***
Artificial
sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature
2014;514:181. I dolcificatori artificiali non
calorici (NAS)(saccarina, sucralosio, aspartame) determinano nel topo
intolleranza glucidica tramite alterazione del microbiota intestinale. Questi
effetti sono annullati con la terapia antibiotica e possono essere prodotti in
topi senza germi dopo trapianto fecale del microbiota di topi che avevano
assunto NAS o di microbiota dopo incubazione anaerobica in presenza di
NAS.
Sono
stati individuati nel topo i pathway metabolici alterati da NAS associati
all’obesità e al Diabete 2 dei topi e dell’uomo. Nell’uomo è stata trovata una
relazione tra consumo di NAS e indici dismetabolici (tra cui l’Hg glicata) e
una disbiosi simile a quella del topo. Infine volontari, che non assumevano
NAS, hanno iniziato ad assumere NAS (saccarina): 4 (responder) su 7 hanno avuto
un significativo peggioramento della loro risposta glucidica nel giro di una
sola settimana e quelli che hanno avuto tale risposta hanno avuto una
configurazione microbiomica diversa da quella dei 3 non responder. Il
trasferimento di feci dei responder in topi senza germi intestinali non ha
modificato la tolleranza glucidica del topi per feci sono raccolte nel primo
giorno della sperimentazione, ma hanno causato invece intolleranza glucidica
quando sono state usate feci in 7a giornata. Le feci del non responder non
hanno provocato nel topo alcuna modificazione del metabolismo glucidico. In
conclusione il consumo di NAS, nel topo e nell’uomo, aumenta il rischio di
intolleranza glucidica mediante una modificazione della composizione e della
funzione del microbiota (meglio rischiare di ingrassare mangiando zucchero, che
è buono, piuttosto che prendere i dolcificanti che hanno il sapore spiacevole
delle medicine? Ndr).
***
Vitamin D
prevents cognitive decline and enhances hippocampal synaptic function in aging
rats. PNAS
2014;111:E4359. Il deficit di vit. D è piuttosto comune
con l’avanzare dell’età e si sa anche che i livelli ematici di vitamina sono
correlati positivamente con un migliore stato di salute, incluse le capacità
cognitive. Ma non si sa come questo avvenga. Sono stati trattati per 6 mesi con
vit. D a varie dosi topi di mezza età quando i segni dell’età iniziano a farsi
sentire. I topi trattati con maggiori quantità di vitamina e con livelli
ematici più alti hanno dimostrato capacità di apprendimento e mnemoniche
complesse significativamente migliori rispetto a quelli con valori più bassi.
In più si è documentata un’analoga correlazione tra valori di vitamina ed
espressione a livello dell’ippocampo di geni dei pathway di trasmissione
sinaptica, comunicazione cellulare e funzione della proteina G associata ad
un’aumentata trasmissione sinaptica basale. In sintesi: “these results suggest
that the effects of vitamin on calcium regulation and synaptic function may
interact to counter cognitive decline with aging” (buono a sapersi, ndr).
Un
suggerimento per raccogliere più fondi da parte delle associazioni laiche (Avoiding overhead aversion in charity.
Science 2014;346:632). Chi fa donazioni tende ad evitare quelle
associazioni senza scopo di lucro che spendono molti soldi per costi amministrativi
e per la raccolta fondi. Primo perché si pensa che alti costi organizzativi
significano inefficienza o corruzione e poi perché chi dona vorrebbe ovviamente
che la sua donazione fosse efficace per la causa per cui sono chiesti soldi. Questionario
spedito a 40.000 potenziali donatori in USA con diverse opzioni sulla
destinazione della donazione. Risultati: le donazioni si riducono al crescere
dei costi di gestione, ma solo quando le donazioni servono per coprire le
spese. Dichiarare che i costi di esercizio sono già coperti da una precedente
donazione fa crescere le donazioni del 75-89% rispetto all’approccio di
dichiarare che servono per coprire parzialmente o totalmente lo spese.
How medicine became modern. Science
2014;346;174. Recensione del libro di T. Goetz (Robert Koch, Arthur
Conan Doyle, and the Quest to Cure Tuberculosis. Gotham Books, 2014. 320 pp) sulla scoperta della causa della tubercolosi e su
come la medicina si sia evoluta con il contributo di un lavoro meticoloso di
analisi dei piccoli dettagli da parte di Koch che ha affascinato Arthur Conan
Doyle, anche lui medico, e che ha caratterizzato i suoi racconti con la cura
dei particolari che ai più sfuggono da parte del personaggio di Sherlock Holmes
(cura dei dettagli che è praticata con successo in Genetica clinica per
valutare le persone con dismorfismi, ndr).
Stem-cell
saga ends. Nature 2014;514:145. Notizia nella selezione delle novità della settimana: decisione
finale del Ministro B. Lorenzin dello scorso 2 Ottobre che ha comunicato la fine
della storia durata 2 anni della controversa (eufemismo, ndr) terapia “cellule
staminali” Stamina, decisione che si è basata sul parere della commissione di
scienziati che ha dichiarato che è inefficace e possibilmente dannosa (go.nature.com/zlryhz).
Take the plunge (for charity). Nature Medicine 2014;20:1079.
La campagna di sensibilizzazione per la ALS (doccia gelata) per raccogliere
fondi per la ricerca ha avuto successo (100 milioni di D USA) e potrebbe essere
presa a modello per ricercare fondi per altre malattie.
Ice bucket challenge cash may help derisk ALS drug
research. Nature
Medicine 2014;20:1080. I fondi raccolti con
questa “moda” consentiranno di capire meglio l’architettura genetica e i
meccanismi patogenetici di questa patologia letale e trovare un’efficace terapia
farmacologica.
Human
preferences for sexually dimorphic faces may be evolutionarily novel. PNAS
2014;111:14388. Sulla base di quanto osservato negli
animali risulta che alcune caratteristiche sessuali esagerate, come le grandi corna
o code a ventaglio come quelle del pavone, sono considerate attraenti per gli
incroci o per intimidire gli avversari. Si è sempre ritenuto che nell’uomo la
preferenza per alcune caratteristiche facciali del maschio (tipo aggressività
che vuol dire livelli di testosterone) e della donna (attrattività, che vuol dire
fertilità) sia stata selezionata nel corso dell’evoluzione. Lo studio ha
riguardato 12 diversi campioni di partecipanti provenienti da paesi a diversi
livelli di sviluppo (dal Canada alla Repubblica Centrale dell’Africa) sulle
preferenze del dimorfismo sessuale. I risultati, del tutto inattesi, dicono che
le preferenze per le esagerate caratteristiche legate al sesso interessano solo
i partecipanti dei paesi sviluppati e quindi queste “Western perceptions” dal
punto di vista dell’evoluzione sono una recente acquisizione. Si fanno ipotesi
sul perché.
From fear recognition to kidney
donation. PNAS 2014;111:14966.
Commento di un articolo (Neural and
cognitive characteristics of extraordinary altruists. 15036) in cui si
dimostra, paragonando le immagini alla fRMI tra altruisti (n. 19), coloro che
hanno donato un rene a sconosciuti, e i controlli, cioè coloro che non hanno
donato organi e che sono stati messi difronte a facce con espressioni diverse
(paura, rabbia, neutra). Gli altruisti hanno un’amigdala di dimensioni maggiori
rispetto ai non altruisti, il che fa ritenere che le differenze individuali
altruismo-non altruismo abbiano una base neurale e dipendano dalle
caratteristiche strutturali e funzionali dell’amigdala.
The genes that turned wildcats
into kitty cats. Science 2014;646:799.
Commento dell’articolo su PNAS Early Ed (Comparative
analysis of the domestic cat genome reveals genetic signatures underlying
feline biology and domestication). Cosa succede quando
il gatto diventa un animale domestico? La fotografia presentata (il gatto a
tavola con piatto, posate e bicchiere che si lecca i baffi) spiega più di tutto
cosa significa l’addomesticamento (vedi anche quello che succede ai conigli
nella selezione Spigolature Agosto 2014: On
the origin of Peter Rabbit. Science 2014;345:1000 dove la
“domestication
of rabbits led to changes across the genome, particularly in regions related to
brain development”). Come tutti gli animali
domestici i gatti hanno un fenotipo diverso da quello selvatico. Si è quindi
andati a vedere cosa succede a livello genomico: modificati 13 geni che hanno
un ruolo nei processi cognitivi, tra cui i responsabili della risposta alla
paura e la capacità di apprendere nuovi comportamenti nel cercare il cibo.
Interessante il fatto che la segnatura genetica
dell’addomesticamento del gatto sia minore di quella del cane, facilmente spiegabile
dal fatto che è stato addomesticato più recentemente, dall’assenza della
considerevole selezione per caratteristiche fenotipiche applicate al cane (ad
es. quei poveri cani tascabili, ndr) e da una minor segregazione dalla specie
selvatica. Nel gatto la selezione fatta dall’uomo ha agito prevalentemente
sulla docilità come risultato della necessità di chiedere il cibo al padrone.
Neural
correlates of strategic reasoning during competitive games. Science
2014;346:340. Cosa succede nel nostro cervello
quando stiamo imparando a competere contro un avversario? Nel lavoro sono stati
studiate scimmie che competono in un gioco con un computer che è in grado di
adattarsi al comportamento della scimmia. L’animale cambia strategia quando si
accorge della reazione. Si è visto che le risposte delle cellule della
corteccia prefrontale dorso-mediale fanno prevedere le loro scelte e i
cambiamenti di strategia. Da qui il titolo del commento “Smart monkeys can
outwit (mettere nel sacco)” un computer.
Smoking rates continue to fall in the UK. BMJ;349:g6113. In IK prevalenza del fumo calata
dal 19.8% nel 2002 al 18.7% nel 2013, significativamente più bassa nelle donne
rispetto agli uomini.
Ricoveri ospedalieri di persone oltre 35 anni
causati prevalentemente dal fumo: riduzione del 18% dal 2004-05 con diagnosi primaria
di malattia respiratoria 131.000 su 460.900 ricoveri, malattia circolatoria
134.300 e cancro 156.600.
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