Spigolature di Genetica Clinica/Umana Novembre 2014. R. Tenconi

Raccolta e brevi commenti di articoli di Genetica Medica e Umana e di interesse generale del mese di Ottobre 2014 (Spigolature) che hanno attirato la mia attenzione o curiosità, pubblicati nelle seguenti riviste: British Medical Journal, Lancet, Lancet Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS, Science & Cell.

DA NON PERDERE

Plymouth mother is first UK woman to have prenatal repair of open spina bifida funded by NHS. BMJ 2014;349:6875. Prima donna inglese che ha scelto per il proprio feto con spina bifida un intervento di riparazione di spina bifida in utero in 24sg. L’intervento è stato fatto a Lovanio (Belgio), uno dei due centri europei che offrono la correzione chirurgica prenatale, l’altro è il centro di Fetal Diagnosis di Zurigo. E’ il nono intervento di questo tipo fatto nel centro belga. In UK si fa diagnosi prenatale di spina bifida in 1:2.000 gravidanze e in più del 60% la gravidanza viene interrotta.

Nello studio pubblicato nel 2011 (NEJM 2011;364:993) si dimostra che l’intervento prenatale riduce a metà (da 82% a 40%) il rischio di idrocefalia entro l’anno di vita e a 30 mesi di vita postnatale i b. operati in utero ha una maggior probabilità di camminare senza assistenza rispetto ai bambini operati dopo la nascita (42% vs 21%). I rischi dell’intervento sono il parto prematuro e la deiscenza uterina (vedi anche Fetal surgery for myelomeningocele is effective: a critical look at the whys. Pediatr Surg Int 2014;30:689).

IMP per il counseling: l’ostetrico di Lovanio suggerisce che l’intervento non debba essere proposto come un’alternativa alla IVG ma offerto solo a quelle coppie che decidono di continuare la gravidanza (sarebbe utile aprire un discussione su questo, ndr).

Treatable inborn errors of metabolism presenting as cerebral palsy mimics: systematic literature review. Orphanet J Rare Diseases 2014;9:197. Review sistematica della letteratura sugli errori congeniti del metabolismo (IEM) che si presentano clinicamente come paralisi cerebrale entro i primi 5 anni di vita (prevalenza della paralisi cerebrale 2-3 per mille nati vivi), quelli trattabili e altri (una trentina) per ora non curabili. Identificate 54 malattie curabili e altre 13 malattie sempre curabili che non sono riportate in letteratura. Per 26 IEM è disponibile una cura che agisce direttamente sul meccanismo patogenetico (es. supplementazione di creatina nei difetti di creatina o di vitamine o cofattori vitaminici nei difetti vitaminici) e per gli altri 41 IEM la cura è preventiva o stabilizzante (es. restrizioni dietetiche in alcune aminoacidopatie). Il 57% (38) degli IEM associati a paralisi cerebrale sono diagnosticabili con gli esami di screening di primo livello su urine o sangue, mentre per gli altri sono necessari altri accertamenti (biochimici o sequenziamento del gene malattia), anche invasivi (liquor). Interessante la classificazione delle singole malattie riguardo al trattamento con i criteri dell’Evidence Based Medicine (www.cebm.net).

Il 48% delle IEM sono diagnosticate mediante lo screening delle malattie metaboliche nelle province canadesi (gli AA sono canadesi. In Italia, come sappiamo e questo vale per tutto, ogni regione fa come vuole, alcuni hanno lo screening “allargato” altri no, ndr). In futuro l’alternativa è il WES (WGS) o NGS targeted per le paralisi cerebrali con successiva conferma poi biochimica (vedi Fast sequencing saves newborns. Nature 2014;514:13 sull’iniziativa in USA di applicare NGS nei neonati gravi da causa non nota, con risposta in 24 ore proprio per poter applicare in tempo una terapia, nel caso fosse possibile, estremamente interessante, ndr)(vedi Spigolature Settembre 2014).

Spaced training rescues memory and ERK1/2 signaling in fragile X syndrome model mice. PNAS 2014;111:16907. Per il deficit cognitivo la s. Fragile X, la più comune condizione ereditaria con disabilità intellettiva, non esiste adeguata terapia. Si dimostra che nel modello murino KO del gene l’applicazione delle nuove tecniche (timing rules) con il potenziamento ippocampale a lungo termine è in grado di superare le anomalie dei segnali sinaptici e della memoria. Il topo normale per formare la memoria stabile richiede meno training quando riceve tre allenamenti separati da un’ora rispetto a una lunga sessione di training. Analogamente nel topo KO che ha ricevuto allenamenti separati da un intervallo adeguato vi è il recupero della memoria e l’attivazione della chinasi ERK1/2 sinaptica importante per il potenziamento ippocampale e per l’apprendimento. Un buon suggerimento per che fa terapia cognitiva per pz con questa patologia (costa poco e sembra funzionare, ndr).

PER I PEDIATRI E PER ALTRI SPECIALISTI (Pediatri, Neuropsichiatri Infantili, Neurologi, Ostetrici, Cardiologi, Psichiatri, ORL, Medici della riproduzione, Patologi ecc.).

Stillbirth in France. Lancet 2014;384:1672. Il paragone dei tassi di natimortalità tra nazioni è reso difficile per le differenti definizione di nato morto, cioè da che età concezionale o da che peso fetale considerarlo tale. In Francia dal 2011 l’età gestazionale è  22a settimana o un peso di 500 gr od oltre.

Neonatal and infant death: the Apgar score reassessed. Lancet 2014;348:1305. Commento dell’articolo sullo stesso fascicolo (Apgar score and the risk of cause-specific infant mortality: a population-based cohort study. Pg 1749) sulla valutazione dell’Indice Apgar adottato da 60 anni in tutto il mondo come un’importante modo di valutare la vitalità del neonato. Era tempo di riverificarne l’efficacia. E’ stato fatto in questo studio scozzese su 1.029.207 nati vivi da parto singolo di età gestazionale 22-24sg, escludendo le morti per malformazione o isoimmunizzazione. IA basso a 5m’ è fortemente associato a rischio di morte neonatale o infantile. Continuiamo ad usarlo.

Effects of perinatal mental disorders on the fetus and child. Lancet 2014;348:1800. Serie di articoli sulla salute mentale della madre al parto (3/3). E’ noto che malattie mentali in epoca perinatale è un fattore di rischio per disturbi psicologici e di sviluppo. E’ quindi importante capire in quali situazioni tale rischio è aumentato e in quali è diminuito. In questo articolo vengono descritte le varie aree di sviluppo che sono interessate da patologie mentali perinatali e vengono descritte le variabili che modulano tali effetti.

I messaggi chiave sono che nei bambini vi è un ampia varietà di disturbi che possono rimanere sino all’adolescenza, ma che se il disturbo parentale non è particolarmente grave, sono di lieve-media entità e che non sono inevitabili; anche la salute mentale paterna contribuisce all’effetto sfavorevole nei figli; i meccanismi patogeni sono vari tra cui quelli genetiche-epigenetiche e ovviamente ambientali; vi è necessità di identificare i fattori modulatori/protettivi; vi è altrettanto ovviamente la necessità di agire sulla famiglia e sui fattori socio-economici che in situazioni di disagio costituiscono un importante fattore di rischio.

Systemic lupus erythematosus. Lancet 2014;348:1878. Ottimo seminario su questa malattia con un’ampia variabilità clinica che riflette la complessità dei fattori causali (genetici, ormonali ed ambientali). L’incidenza in USA (tutti i gruppi etnici) è 5.1 per 100.000 per anno con prevalenza di 52.2 per 100.000 (1:1.915 persone), in UK rispettivamente di 3.8 e 26.2 e in Giappone 2.9 e 28.4. Più frequente nelle donne (9 donne affette per ogni maschio). Nel seminario vengono riportati i recenti criteri classificativi, le più gravi manifestazioni cliniche, le complicazioni, valutati gli aspetti eziopatogenetici, le terapie convenzionali e quelle che le ricerche biologiche di base suggeriscono come nuove.

Nature Outlook. Sickle cell disease. Nature 2014;515:S1 (vedi anche Management of sickle cell disease in the community. Clinical Review. BMJ 2014; 348:g1765)(Spigolature Marzo 2014).

Editoriale e Presentazione S1: mentre nei paesi sviluppati l’attesa di vita dei pz con questa malattia è di 40 e più anni per la diagnosi precoce e la precoce terapia, nei paesi in via di sviluppo, Africa soprattutto, oltre il 90% degli affetti muore entro i primi 5 anni di vita. La Falcemia è causa di patologie di vari organi, soprattutto stroke che hanno un effetto permanente sia fisico che intellettivo. C’è un solo farmaco approvato per curarla e poco si può fare per i dolori acuti che la malattia comporta.

Sono in sperimentazione nuove terapie con cellule staminali o con genome editing. Vi sono anche iniziative per rendere disponibili i nuovi mezzi diagnostici e le nuove terapie nei paesi in via di sviluppo (vedi anche Density-based separation in multiphase systems provides a simple method to identify sickle cell disease. PNAS 2014;111:14864)(Spigolature Ottobre 2014).

Epidemiology. A moving target. S 2. The link between sickle-cell disease and geographical location.

Drug development. A complicated path. S 4. Efforts to increase the number of drugs available to treat sickle-cell disease.

Health progress. S 6. The significance of his work in Jamaica.

Neurobiology. Life beyond the pain. S 8. Researchers are looking at ways to ease the agony caused by sickle-cell disease.

Perspective. We need a global solution. S 10. The case to end discrepancies in medical treatment.

Gene therapy. Editorial control S 11. Gene editing is a promising method to fix the disease’s minor genetic error.

Stem cells. Creating a cure-all. S 14. Efforts to increase availability of stem-cell transplantation.

Perspective. Thinking beyond survival. S 16. We need to consider childrens’ quality of life.

A circadian gene expression atlas in mammals: Implications for biology and medicine. PNAS 2014;111:16219. L’orologio circadiano condiziona vari processi biologici come il sonno, la temperatura corporea e i livelli ormonali. I risultati delle ricerche portano a ritenere che tali processi siano regolati dalla trascrizione dei geni circadiani. Il lavoro ha voluto verificare tramite analisi del sequenziamento RNA e microarray del DNA se l’orologio circadiano regola il ritmo della trascrizione genica in vari organi di topo. E’ stata monitorata più volte al giorno l’espressione di 20.000 geni codificanti proteine e 1.000 geni non codificanti con sequenza simile a geni non codificanti dell’uomo. Il 43% dei codificanti e il 43% dei non codificanti segue il ritmo circadiano, con concordanza solo per alcuni geni in tutti i tessuti. Il livello di trascritto dei geni circadiani è maggiore all’imbrunire e all’alba. Interessante per i clinici il fatto che 56 dei 100 farmaci più venduti in USA e 119 farmaci nell’elenco del WHO hanno come bersaglio geni circadiani. Essendo l’emivita della maggior parte dei farmaci inferiore alle 24 ore potrebbe essere il caso, per migliorarne l’efficacia, di regolarne la dose in base alla ciclo circadiano (idea non nuova ma da sviluppare bene, ndr).

Genetically low vitamin D concentrations and increased mortality: mendelian randomisation analysis in three large cohorts. BMJ 2014;349:g6330. Studi osservazionali ci dicono che bassi livelli di Vit D sono associati ad una mortalità prematura per cancro e malattie cardiovascolari, anche se in base a sperimentazioni cliniche randomizzate di supplementazione vitaminica non si osserva con la terapia una minor mortalità prematura. L’ipotesi da confutare allora potrebbe essere semplicemente che i bassi livelli di vitamina siano in realtà dovuti ad una salute cagionevole. Si è quindi ricorsi alla randomizzazione mendeliana, cioè ad una classificazione in base al genotipo riducendo quindi l’effetto dei fattori confondenti. Lo studio: 95.766 danesi di 3 coorti con follow-up di anni (19.1, 5.8 3 7,9) studiati per varianti di DHCR7 and CYP2R1 che modificano la concentrazione plasmatica di Vit D. Si conferma che bassi livelli di 25-idrossivitamina D sono associati a mortalità per tutte le cause, per mortalità da cancro e per altro ma non per mortalità cardiovascolare. Il risultato degli studi osservazionali di associazione con mortalità cardiovascolare sono quindi probabilmente l’effetto di fattori confondenti.

Vedi anche l’Editoriale che commenta questo lavoro, con incoraggiamento a proseguire con questo studio, ma anche con qualche critica (Vitamin D genes and mortality. BMJ 2014;349:6599).

Meal frequency and timing in health and disease. PNAS 2014;111:16647. Siamo sicuri che la nostra dieta di 3 pasti al giorno con in più qualche merendina sia giusta? Sappiamo che nel corso dell’evoluzione non è stato così (e anche nelle indicazioni di molte religioni sono previsti periodi di digiuno più o meno lunghi, ndr). Studi nei modelli animali e nell’uomo ci dicono che brevi periodi di restrizione alimentare (16 ore) migliorano gli indicatori della salute e aiutano a combattere la progressione di alcune malattie (neurologiche, metaboliche). Il digiuno comporta mobilizzazione di acidi grassi, produzione chetonica e stimolazione di risposte adattive allo stress che prevengono e correggono danni molecolari, cellulari e di organo.

E poi c’è il ritmo circadiano delle 24 ore con oscillazioni comportamentali, fisiologiche e metaboliche (vedi sopra le variazioni nel corso delle 24h di attivazione di moltissimi geni e il periodo di maggior espressione, ndr) che consentono all’organismo di reagire al ritmo luce-buio e ai ritmi della disponibilità del cibo in natura. Efficace la Fig. 1 che sottolinea l’incremento in USA dell’obesità dal 1959 al 2010 negli adulti (dal 13% al 35%) e negli adolescenti (da <10% al 18%) con i dati relativi alla variazione delle calorie giornaliere introdotte e lo stile di vita (computer, spostamenti con l’automobile)(www.earth-olicy.org/data_center/C23).

Dobbiamo, dice la Perspective, limitare il numero di calorie giornaliere e introdurre nell’educazione sanitaria e nel nostro stile di vita periodi di restrizione alimentare. Non sarà facile (vedi capitolo Society-Wide Implications) perché è difficile modificare la tradizione culturale dei 3 pasti, per la pressione sui consumatori da chi produce a chi vende alimenti e li reclamizza alla TV (avete mai visto il programma americano di cucina con porzioni pantagrueliche? Orribile, ndr) e il sistema sanitario e gli operatori sanitari non preparati a stimolare buone abitudini alimentari e stili di vita (sembra ad es. che non sia vero che la colazione sia un mezzo per il controllo del peso). In Fig. 3 ci sono le proposte che ognuno può adottare a seconda del proprio stato: dieta time restricted con 3 pasti giornalieri, dieta 5:2 (5 gg a 3 pasti, 2 gg consecutivi di 3 piccoli pasti- 500 calorie), digiuno a giorni alterni, restrizione calorica a giorni alterni. Con pasti tra le 6am e le 6pm (e poi a letto subito per non cadere in tentazione, ndr).

 

Cystic fibrosis patients now live 20 years longer than in the 1990s, Canadian study shows. BMJ 2014;349:g6884. E’ aumentata notevolmente (di 20 anni) l’attesa di vita delle persone con FC dal 1990. Dal registro canadese della FC (5.787 pz) risulta che la sopravvivenza media era di 31.9 anni (IC 95% 28.3-35.2) nel 1990 e di 49.7 anni (46.1-52.2) nel 2012 e di 50.9 anni nel 2013, indipendentemente dal tipo di mutazione. Con mortalità soprattutto da complicazioni della malnutrizione, da molte ricadute e donne con diabete secondario alla FC (a questo proposito ricordo l’invito del Centro Fibrosi Cistica di VR, diffuso recentemente dalla SIGU, per partecipare ad un’indagine conoscitiva su quanto i medici che fanno consulenza per questa patologia sono al corrente della genetica e della clinica di questa patologia, tra cui la sopravvivenza) (https://it.surveymonkey.com/s/5XJY3Z3).

Mitotane for 21-Hydroxylase Deficiency in an Infertile Man. NEJM 2014;371:2042. In questa lettera viene suggerito il ruolo del Mitotano, che ha attività antisecretorie e antitumorali, per curare l’infertilità di un maschio adulto con azoospermia ed infertilità ed affetto da difetto di 21-idrossilasi dalla nascita, diagnosi confermata con l’analisi molecolare del gene CYP21A2 (IVS2-13A/C→G). L’infertilità in questa patologia è dovuta a inibizione gonatropinica da eccesso di secrezione di progestine della ghiandole surrenali e, nel maschio, da ostruzione della rete testis e da ostruzione per tumori testicolari di origine surrenalica. Il pz aveva all’ecografia testicolare grossi tumori praticamente non operabili. E’ stato trattato, dopo l’insuccesso della terapia steroidea per 6 mesi, con il Mitotano nel tentativo di determinare una “surrenalectomia chimica”, con ottima efficacia tanto che i tumori testicolari si sono ridotti considerevolmente. Dopo 8 mesi sono comparsi nell’eiaculato i primi spermatozoi e dopo due anni, tramite fertilizzazione in vitro, si è ottenuta una gravidanza esitata nella nascita di maschio che, al momento della stesura del lavoro, aveva 16 mesi. In conclusione, per l’infertilità nella femmina adrenalectomia, nel maschio Mitotano come ultima scelta dopo aver provato senza successo i cortisonici e in cui l’azoospermia è associata a tumori testicolari.

Geroscience: Linking Aging to Chronic Disease. Cell 2014;159:709. Leading Edge (alcuni AA italiani che si occupano da anni di invecchiamento). Gerontologia (o Geroscienza) perchè: Mammalian aging can be delayed with genetic, dietary, and pharmacologic approaches. Given that the elderly population is dramatically increasing and that aging is the greatest risk factor for a majority of chronic diseases driving both morbidity and mortality, it is critical to expand geroscience research directed at extending human healthspan.

CASI CLINICI

Case 34-2014: A 7-Year-Old Boy with Focal Seizures and Progressive Weakness. NEJM 2014;371:1737. Maschio di 7 anni in DH per crisi convulsive focali e progressiva debolezza dell’emisoma ds, iniziata 1 ½ a prima con tremori intermittenti alla mano ds estesisi poi all’intero arto. Normale sviluppo intellettivo. L’EEG ha mostrato frequenti scariche a sn con immagini alla RM di anomalia dell’area motoria sn. Dopo 2 mesi dall’inizio i movimenti dell’arto erano diventati quasi continui accompagnati da spasmi facciali che hanno portato alla diagnosi di epilessia parziale continua, risolta dopo somministrazione di immunoglobuline ev, ma che dopo 3 mesi sono ricomparsi di nuovo. Nell’anno precedente il ricovero in DH la sintomatologia era di molte clonie focali giornaliere con progressiva debolezza muscolare dell’emifaccia ds e dell’arto sup e, anche se di minor intensità dell’arto inf sempre a ds, con contratture del polso e delle dita a ds; tutto questo nonostante la terapia antiepilettica e la dieta chetogenica. Sospettando un’anomalia focale cerebrale è stato suggerita una biopsia cerebrale che ha motivato la richiesta di un secondo parere (questa valutazione). Anamnesticamente madre e il fratello maggiore hanno ADHD e una storia di disturbi psichiatrici nel ramo paterno. La Magnetoencefalografia ha posto il sospetto di una disfunzione corticale con un EEG di ripetute crisi generalizzate tonico-cloniche che scariche spike-waves. Le neuroimmagini parlano di una progressiva atrofia dell’emisfero cerebrale sn e di una lesione focale. Come sempre viene fatta un’ottima diagnosi differenziale delle cause di epilessia parziale continua che ha portato a due gruppi di patologie: displasia corticale o infiammazione (mi fermo qui perché prima di pensare a test diagnostici per l’una o l’altra ipotesi è bene fermarsi a pensare per non prendere costose e lunghissime strade sbagliate, ndr).

Nature Outlook. Aemophilia. Nature 2014;516:S157. Più di 170.000 persone in tutto il mondo hanno questa malattia coagulativa conosciuta sin dall’antichità (Bibbia: i maschi di famiglie con emorragie non venivano sottoposti a circoncisione, ndr) dovute a mutazione genetica, in genere ereditata, la cui terapia è l’infusione di fattori coagulativi ma che determina a lungo andare la produzione di anticorpi, complicazione prevenibile/curabile con un recente farmaco anti inibitorio. E’ anche in sperimentazione una terapia genica.

Aetiology. Born in the blood. S158. The coagulation cascade.

Gene therapy. Genie in a vector. S160. Ingenious ways to repair faulty genes.

Clotting factors. Stretching time. S162. Lengthening the gap between treatments could improve quality of life.

Perspective. The fix is in. S165. Ethical considerations of haemophilia therapy.

Immunology. Oral solutions. S166. Lettuce could solve a serious problem.

Thrombosis. Balancing act. S168. A novel method clotting.

Orthopaedics. Joint effort. S170. Internal bleeding causes agonizing pain, bit treatment is limited.

Animal models. Doged pursuit. S172. A colony of haemophilic canine is helping to advance treatment.

Intron 22 homologous regions are implicated in exon 1-22 duplications of the F8 gene. S174.

Integration-deficient lentiviral vectors expressing codon-optimized R338L human FIX restore normal hemostasis in hemophilia B mice. S181.

In vivo genome editing restores haemostasis in a mouse model of haemophilia. S189.

A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. S194

A complex substitute: antibody therapy for hemophilia. S199.

Nature Outlook. Melanoma. Nature 2014;515:S109. Primo dei tumori cutanei causa di morte, con frequenza crescente nonostante da tempo sia ben noto (e quindi non è una falso aumento da mancata diagnosi nel passato) , con il contributo importante dell’esposizione solare, ma con un indiretto rapporto con l’esposizione solare (suscettibilità personale), ma ciò nonostante con scarsa applicazione delle misure preventive vedi esperienza australiana dove ha la maggior frequenza (slogan australiano: No tan is worth dying for!) e con dubbi sull’utilità di ricorrere a pillola protettiva dei raggi solari (sunscreen pill); non colpisce solo i “visi pallidi” ma anche coloro dalla pelle scura in cui si ritiene che la base biologica sia diversa, ma il tumore è ugualmente temibile. In compenso ci sono promettenti i nuovi approcci terapeutici immunologici.

Aetiology. The cancer that rises with the sun. S 110. The growth and spread of melanoma.

Risk factors. Riddle of the rays. S112. Spending time in the sun is a major risk factor for melanoma, but the relationship is not as straightforward as it seems.

Prevention. Lesson from a sunburnt country. S114. Stay safe the Australian way.

Prespective. Catch melanoma early. S117.  A call for routine skin checks.

Drug development. A chance of survival. S118. The search for targeted treatments pays off.

Skin colour. No hiding in the dark. S121. Why do black people get melanoma?

Protection. The sunscreen pill. S124. Tablets will not keep you safe in the sun.

Perspective. Protect the USA from UVA. S126. It is time the FDA started approving stronger sunscreens.

Collection:

Smart therapeutic strategies in immuno-oncology. S127.

Melanoma metastasis: new concepts and evolving paradigms. S129.

Stat3-targeted therapies overcome the acquired resistance to vemurafenib in melanomas. S139.

Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. S148.

Vedi anche: The melanoma revolution: From UV carcinogenesis to a new era in therapeutics. Science 2014;346:945.

IMMAGINES IN CLINICAL MEDICINE

Rendu-Osler-Weber syndrome. BMJ 2014;349:g6570. Uomo di 55 anni con epistassi ricorrenti con storia familiare negativa. La diagnosi di questa sindrome è meglio farla al più presto per la prevenzione delle complicazioni, anche gravi.

Tracheoesophageal Fistula in a Newborn. NEJM 2014;371:e23.

Congenital Sutural Cataract. NEJM 2014;371:e27.

Ectopia Lentis in Marfan’s Syndrome. NEJM 2014;371:e28. L’ectopia lentis nella s. Marfan è bilaterale, simmetrica, in genere in direzione supero-temporale ed è associata ad alterate fibre zonulari. Si sviluppa dalla nascita sino all’età di 30 anni.

Parkes Weber Syndrome. NEJM 2014;371:2114. Sindrome con malformazioni venose e capillari con alto shunt artero-venoso e con sovracrescita dell’arto interessato, in genere sporadica ma anche ereditata. In qualche caso è dovuta a mutazione del gene RASA1 (MIM #608355).

DEPRESSIONE

The burden of depression. Nature 2014;515:163. Come si sente il depresso: “There is the agony of the symptoms themselves: the paralysis of depression, the frustration of psychosis, the panic of anxiety; and then there is the way in which those symptoms interfere with how the person would otherwise like to live his or her life”.  E questa battaglia è combattuta ogni giorno da ben 350 milioni di persone. Ed è solo negli ultimi dieci anni che sono stati fatti significativi progressi nella comprensione degli aspetti clinici e molecolari di questa patologia grazie alla genomica ed alle neuroimmagini, che daranno certamente i loro frutti. Come li darà la collaborazione delle persone con depressione che ora parlano della loro malattia e che contribuiranno a chiarire gli importanti aspetti comportamentali.

Seguono vari articoli: Mental health: The great depression (Pg. 179), Mental health: A world of depression (pg. 180), Medical research: If depression were cancer (Pg. 182), Depression: A change of mind (Pg. 185) e

Depression needs large human-genetics studies (Pg. 189) in cui si sostiene che “To understand the molecular mechanisms of depression, collect genetic data from more than 100,000 people”,  Put therapies first (Pg. 200).

Landmark approvals in idiopathic pulmonary fibrosis. Nature Biotechnology 2014;32:1069. Approvati dalla FDA due farmaci Esbriet (pirfenidone) e Ofev (nintedanib) per la terapia della fibrosi polmonare idiopatica (dal nome già si capisce che non se ne conosce la causa). L’effetto dei due farmaci è quello di rallentare la riduzione della funzione polmonare, non migliorano la malattia e hanno qualche spiacevole effetto collaterale.

EPIGENETICA

H3K27 methylation in transgenerational epigenetic memory. Nature Reviews Genetics November 2014. Commento della lettera Epigenetic reprogramming that prevents transgenerational inheritance of the vernalized state. Nature 2014;515:587 sulla riprogrammazione epigenetica nei gameti e negli embrioni essenziale per il normale sviluppo nelle piante e negli animali che impedisce la trasmissione transgenerazionale di marcature epigenetiche indotte dall’ambiente.

In questi due studi sui principali attori del controlli epigenetico (su C. elegans e Arabidopsis thaliana) viene sottolineato un ruolo preminente di H3K27me3 nell’eredità epigenetica transgenerazionale (vedi ruolo di H3K27 nel lavoro segnalato negli Articoli di interesse PRC2 is recurrently inactivated through EED or SUZ12 loss in malignant peripheral nerve sheath tumors. Nature Genetics 2014;46:1227).

TERATOLOGIA

Antibiotics in fetal and early life and subsequent childhood asthma: nationwide population based study

with sibling analysis. BMJ 2014;349:6979. Da studi osservazionali risulta che all’aumento negli anni dell’uso a livello di popolazione di antibiotici è associato ad un aumento di asma in età pediatrica, ponendo la questione se gli antibiotici assunti in epoca renatale o infantile possano esserne una (con)causa.

Presentati i risultati di uno studio prospettico di coorte della popolazione infantile svedese riguardante 493.785 bambini nati nel periodo 2006-2010, di cui 180.894 anche con dati dei fratelli. Non viene confermato il dato osservazionale di aumento di asma infantile per assunzione in epoca precoce di antibiotici, che quindi probabilmente è dovuto a fattori confondenti condivisi dai fratelli come la predisposizione familiare e le infezioni respiratorie. Saggiamente gli AA concludono che se gli antibiotici non causano l’asma sono però da usare con cautela nel caso di infezioni respiratorie per evitare l’insorgenza a livello di popolazione di resistenza agli antibiotici.

ZIBALDONE

Drowning: a largely preventable cause of death. Lancet 2014;348:1822. Muoiono annegate ogni anno in tutto il mondo 372.000 persone. Il 90% vivono in paesi sottosviluppati dove c’è più trasporto via acqua, metà hanno meno di 25 anni e i più vulnerabili sono i bambini con meno di 5 anni. Il 18 Novembre us OMS ha pubblicato il Global report on drowning. L’annegamento è in gran parte prevenibile. Misure raccomandate: insegnare ai bambini a nuotare, pronto intervento nel caso di una persona che sta annegando e insegnare a tutti le prime manovre rianimatorie. Sono state preparate 10 raccomandazioni alle comunità, legislative (trasporto) e sicurezza in prossimità dell’acqua.

Long-term effects of marijuana use on the brain. PNAS 2014;111:16913. Non sono ben chiari gli effetti dell’uso della marijuana sul cervello. In questo lavoro sono state studiate con diverse tecniche di neuroimmagini le strutture cerebrali e la connettività tenendo conto del genere, età, etnicità, età di inizio e durata del suo uso in 48 utilizzatori e 62 controlli. Vengono riportate differenze di volume della sostanza grigia, di sincronia tra le regioni con anomalia della sostanza grigia a riposo e di connettività della materia bianca tra le regioni con anomalia della materia grigia a carico della corteccia fronto-orbitaria. Chi ha iniziato a fare uso di marijuana precocemente tende ad avere un’aumentata connettività nella materia bianca mentre l’uso prolungato sembra associato ad una ridotta connettività strutturale. Sembra quindi che la marijuana abbia un maggior effetto sulla materia grigia rispetto alla bianca e che il suo uso prolungato moduli processi adattivi. Va verificato se queste alterazioni sono permanenti o invece sono reversibili sospendendo l’uso di questa sostanza.

The evolution of infanticide by males in mammalian societies. Science 2014;346:841. Già, perchè i leoni ed altri mammiferi talora uccidono i cuccioli?(abbiamo tutti visto inorriditi filmati di questo comportamento che ci sembra orrendo, ndr). Sembra, da quanto risulta da altri studi e da questo, che tale comportamento dei maschi è il risultato di un conflitto sessuale in specie sociali con riproduzione monopolizzata da una minoranza di maschi. Un nuovo partner maschio che uccide i piccoli di una cucciolata vuol avere la femmina di nuovo fertile per sé e pronta per avere da lui i cuccioli. Dal punto di vista dell’evoluzione la femmina come si difende? Con la poliandria per cui il maschio non sa quali siano i suoi discendenti (ovvio no? Mi sa che presto avremo laboratori privati che offriranno ai leoni il test di paternità direct-to-consumer, ndr).

Court to decide whether mother committed crime against child with fetal alcohol disorder. BMJ 2014;349g6705. Può una madre essere incriminata per avere assunto un’enorme quantità di alcool in gravidanza e aver avuto un bambino con sindrome feto-alcoolica, pur essendo stata avvisata dall’assistente sociale dei rischi che il consumo di alcool potevano comportare per sua figlia? Portata in tribunale UK su richiesta della procura dei minori. Primo grado di giudizio: non condannabile in quanto la bambina non è stata vittima di un crimine. Vinto l’appello. Nel successivo grado di giudizio di nuovo non condannabile perché il feto non è una persona diversa dalla madre. Al terzo grado di giudizio (5 Novembre) i giudici hanno preso tempo.

E-cigarette vapour could damage health of non-smokers. BMJ 2014;349:g6882. Secondo quanto comunicato da “scienziati ambientali” il vapore di seconda mano (passivo) delle sigarette elettroniche può essere dannoso per la salute. La concentrazione di particelle sospese in aria in una stanza di 10 m³ dopo 10m’ raggiunge le 250.000 particelle per cm² mentre la tipica concentrazione urbana è di 10.000, quindi si raggiunge una concentrazione di particelle che supera di gran lunga quella lungo una strada trafficata.

Sempre comunque meno del fumo di tabacco.

Da una recente indagine epidemiologica risulta che A fifth of US high school students use tobacco, finds survey. BMJ 2014;349:g6885.